Dosrochnoe prekrashchenie priema dvukhkomponentnoy antiagregantnoy terapii posle perenesennogo ostrogo koronarnogo sindroma: klinicheskie posledstviyai sovremennye podkhody k resheniyu problemy

Full Text

Д остигнутое улучшение прогноза больных, перенесших острый коронарный синдром (ОКС), обусловлено более частым достижением реперфузии миокарда, в первую очередь за счет механической реваскуляризации, а также длительного применения оптимальной лекарственной терапии. Так, результаты относительно недавно выполненных исследований свидетельствовали о том, что смертность в течение 1 мес после развития ОКС составляет 4,6% [1, 2], а в ходе выполнения крупного исследования TRITON-TIMI 38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimizing platelet inhibitioN with prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38) [3] смертность в течение 15 мес наблюдения при использовании современной тактики лечения составляла лишь 3,1%. Результаты рандомизированных клинических испытаний свидетельствовали о том, что применение ацетилсалициловой кислоты (АСК), b-блокаторов, блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и тиенопиридиновых антиагрегантов приводит к статистически значимому улучшению прогноза больных, перенесших ОКС. Однако частота использования таких препаратов в реальной клинической практике отличается от оптимальной. Результаты анализа данных регистра SAMI (Secondary prevention after Acute Myocardial Infarction) свидетельствуют о том, что при выписке из стационара больных, перенесших ОКС, частота назначения АСК, b-блокаторов, статинов, блокаторов РААС и тиенопиридиновых антиагрегантов составляет 89, 90, 84, 81 и 70% соответственно [4]. Через 1 год после выписки частота применения препаратов, относящихся к указанным классам, снижалась. В реальной клинической практике (в отличие от результатов клинических исследований) в течение года частота развития повторного инфаркта миокарда (ИМ) достигает 11%, а смертность превышает таковую в общей популяции в 2 раза в течение первых 30 дней (относительный риск – ОР 2,1 доверительный интервал – ДИ 95% 1,9–2,5) и более чем в 5 раз в последующем (ОР 5,6, 95% ДИ 5,1–6,2) [5]. Таким образом, в реальной клинической практике соблюдение предписанного режима терапии имеет даже большее значение, поскольку риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний в таких условиях выше, чем в ходе выполнения специально организованных клинических испытаний [6]. Роль блокаторов рецепторов P2Y12 в лечении больных, перенесших ОКС Тромбоциты играют важную роль в патогенезе ОКС [7]. Наиболее тяжелые последствия недостаточно высокой эффективности приема антиагрегантов могут быть именно у больных с ОКС и особенно в ранние сроки после выполнения первичных чрескожных вмешательств на коронарных артериях (ЧВКА), поскольку подавление повышенной активации тромбоцитов в таких случаях особенно важно [8]. Аденозиндифосфат (АДФ), основной вторичный агонист, который выделяется из плотных гранул тромбоцитов после активации первичными агонистами, взаимодействует с рецепторами P2Y12 и играет центральную роль в устойчивой активации тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, которая приводит к образованию стабильных тромбов, содержащих большое количество тромбоцитов в месте повреждения сосудистой стенки [9]. Следовательно, прием ингибиторов P2Y12 остается основным компонентом антиагрегантной терапии при лечении больных с ОКС и при выполнении ЧВКА [10]. Результаты нескольких крупных рандомизированных клинических испытаний свидетельствовали о статистически значимом снижении частоты развития осложнений у широкого круга больных с ишемической болезнью сердца при добавлении клопидогрела к АСК [11, 12]. В соответствии с современными клиническими рекомендациями считается обоснованным длительное (в течение не менее 12 мес) применение двухкомпонентной антиагрегантной терапии АСК и клопидогрелом [13–15]. В связи с этим особый интерес представляет изучение последствий преждевременного прекращения приема двухкомпонентной антиагрегантной терапии после перенесенного ОКС. Были получены данные о статистически значимом увеличении риска развития ИМ и смерти после прекращения сочетанного приема АСК и клопидогрела в ранние сроки после выписки из стационара больных, перенесших ОКС [16]. Однако до недавнего времени отсутствовали данные о риске несоблюдения предписанного режима приема клопидогрела в более отдаленные сроки после перенесенного ИМ. Тем не менее имеющиеся данные о применении статинов свидетельствовали о достаточно частом несоблюдении предписанного режима терапии, что сопровождалось неблагоприятным влиянием на клинические исходы [17]. В ходе выполнения обсервационного исследования, основанного на анализе двух крупных национальных баз данных – MINAP (Myocardial Ischaemia National Audit Project) и GPRD (General Practice Research Database) [18], оценивали степень соблюдения предписанного режима приема клопидогрела при выписке из стационара после ИМ в период с 2003 по 2009 г., а также выявляли прогностические факторы досрочного прекращения приема клопидогрела и риск развития ИМ или смерти. Из 7543 больных, выписанных из стационара, 4650 больным в течение трех месяцев после выписки применяли клопидогрел. Однако стандартизованный шанс назначения клопидогрела через 12 мес был низким, составляя 53 и 54% у больных, перенесших ИМ без подъема сегмента ST и с подъемом сегмента ST соответ| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 | 71 Д и с л и п и д е м и и и и ш е м и ч е с к а я б о л е з н ь с е р д ц а ственно. Такие данные о частоте назначения клопидогрела существенно отличаются от частоты применения статинов, стандартизованный шанс назначения которых достигал 84 и 89% соответственно. Частота стойкого прекращения приема клопидогрела в течение 12 мес была статистически значимо выше у больных старше 80 лет по сравнению с больными возрастной группы 40–49 лет (стандартизованное отношение риска 1,50 при 95% ДИ 1,15–1,94) и при наличии геморрагических осложнений (отношение риска 1,34 при 95% ДИ 1,03–1,73). В целом частота развития таких неблагоприятных исходов, как смерть или развитие несмертельного ИМ в течение первого года после выписки, достигала 18,15 на 100 человеко-лет. В подгруппе больных, которые досрочно прекратили прием клопидогрела в течение 12 мес после выписки из стационара, риск развития таких исходов увеличивался на 45% (отношение риска 1,45 при 95% ДИ 1,22–1,73) по сравнению с больными, у которых вообще не применялся клопидогрел, и более чем в 2,5 раза (отношение риска 2,62 при 95% ДИ 2,17–3,17) по сравнению с больными, которые продолжали прием клопидогрела. Таким образом, впервые на основании анализа крупных баз данных была установлена низкая частота применения клопидогрела после ОКС в условиях реальной клинической практики и увеличение частоты развития неблагоприятных клинических исходов при досрочном прекращении приема клопидогрела. Причины преждевременного прекращения приема клопидогрела Преждевременное прекращение приема клопидогрела может быть обусловлено несколькими причинами. В ходе анализа данных о больных, включенных в регистр PREMIER(Prospective Registry Evaluating Myocardial Infarction: Events and Recovery) [19], были выявлены такие факторы преждевременного прекращения приема тиенопиридиновых антиагрегантов, как пожилой возраст, отсутствие оконченного среднего образования, несостояние в браке, неполучение соответствующих инструкций при выписке из стационара, неучастие в программе реабилитации для кардиологических больных, ранее диагностированные сердечно-сосудистые заболевания или анемия, отказ от медицинской помощи из-за невозможности оплачивать ее. Следует напомнить, что двухкомпонентная антиагрегантная терапия сопровождается увеличением риска развития кровотечений. Прием клопидогрела может сопровождаться менее высоким риском развития кровотечения из желудочно-кишечного тракта по сравнению с приемом АСК [20]. Однако при достаточно длительном (до 28 дней) сочетанном применении клопидогрела и АСК в ходе выполнения рандомизированных исследований отмечалось абсолютное увеличение на 0,4–1,0% риска развития тяжелых кровотечений по сравнению с изолированным приемом АСК [20]. Следует помнить о том, что антиагрегантная терапия может быть прекращена по рекомендации лечащего врача, стоматолога или других специалистов на основании ошибочного мнения о чрезмерно высоком риске развития кровотечения при выполнении у больного инвазивных или хирургических вмешательств. К сожалению, многие больные получают инструкции по прекращению «разжижающих кровь препаратов» до выполнения подобных вмешательств в отсутствие тщательной оценки необходимости такой терапии и без разграничения риска развития кровотечения при использовании варфарина и антиагрегантов. Многие такие вмешательства (например, хирургические операции с малым объемом вмешательства, профессиональная гигиеническая чистка зубов или экстракция зуба) может выполняться на фоне терапии антиагрегантами в отсутствие увеличения риска кровотечения или лишь с небольшим увеличением такого риска. Кроме того, в некоторых случаях выполнение вмешательств может быть отложено до завершения определенного срока применения двухкомпонентной антиагрегантной терапии. Несмотря на устойчивое мнение части стоматологов о возможности увеличения продолжительности кровотечения в период выполнения инвазивных стоматологических вмешательств у больных, применяющих антиагреганты, результаты проспективного исследования свидетельствуют об отсутствии различий по выраженности послеоперационного кровотечения после экстирпации одного зуба у больных, рандомизированных в группу АСК или плацебо [21]. И хотя нет результатов специально организованных исследований по оценке безопасности стоматологических вмешательств у больных, принимающих тиенопиридиновые антиагреганты (как изолированно, так и в сочетании с АСК), не описаны и подтвержденные случаи развития клинически значимого кровотечения после стоматологических вмешательств, включая экстирпацию нескольких зубов, которые обусловлены применением антиагрегантов. Считается, что выраженность и частота развития кровотечений из ротовой полости может быть существенно уменьшена с помощью местных средств, применяемых в ходе стоматологического вмешательства (например, использование абсорбирующейся желатиновой губки или наложение швов), вероятность возобновления кровотечения после формирования начального сгустка невелика. Следовательно, показания к временному прекращению приема антиагрегантов при выполнении стоматологических вмешательств либо ограничены, либо вовсе отсутствуют [22]. Предположение об увеличении риска развития кровотечений и/или потребности в переливании крови при выполнении хирургических операций с большим объемом вмешательства, но не связанных с вмешательством на сердце, на фоне применения тиенопиридинов основано на сообщениях об увеличении риска кровотечений при выполнении кардиохирургических операций (включая коронарное шунтирование на работающем сердце) у больных, принимающих препараты этого класса. Однако отсутствуют подтвержденные данные, позволяющие судить о степени увеличения риска развития кровотечений в случае выполнения операций, не связанных с вмешательством на сердце. Тем не менее, если перед операцией с большим объемом вмешательства у больного с имплантированным коронарным стентом приходится отменять тиенопиридиновые производные с целью уменьшения риска развития кровотечения, следует учитывать целесообразность продолжения приема АСК с целью снижения риска развития позднего тромбоза стента, а прием тиенопиридиновых производных должен возобновляться как можно раньше. Несмотря на то, что некоторые врачи пытаются временно переводить больных с имплантированными стентами на прием антитромбиновых препаратов, отсутствуют доказательные данные о преимуществе варфарина или других антитромбиновых препаратов, а также следует учитывать повышенный риск развития кровотечений при использовании таких средств [23] . Относительно высокая стоимость препарата (примерно 4 долл. США в день) также указывалась как одна из причин прекращения приема клопидогрела [24]. Доступность эффективных и менее дорогих генерических препаратов клопидогрела должна способствовать преодолению такого ограничения в соблюдении предписанного режима терапии. Однако для того чтобы такая терапия была эффективной и безопасной, необходимо выполнение определенных условий. Д и с л и п и д е м и и и и ш е м и ч е с к а я б о л е з н ь с е р д ц а Условия эффективного безопасного использования генерических препаратов клопидогрела Более широкое использование генерических аналогов оригинальных препаратов, так называемых генериков, считается одним из эффективных подходов к снижению затрат на лечение [25]. Исходная цена генериков обычно меньше, чем оригинальных препаратов, и цены на такие препараты увеличиваются медленнее по сравнению с оригинальными [26]. Генерики химически эквивалентны оригинальным препаратам по активному компоненту препарата, но могут различаться по таким характеристикам, как цвет или размер таблеток, инертному связывающему веществу и наполнителям, а также по особенностям технологического процесса изготовления [27]. В соответствии с существующими правилами, для подтверждения безопасности и эффективности применения генериков достаточно подтверждение их биоэквивалентности [28]. Впервые такой порядок одобрения применения генериков был закреплен в 1984 г. в США законом Hatch-Waxman Act [29]. Биоэквивалентность может быть установлена на основании оценки максимальной концентрации препарата в крови, времени достижения максимальной концентрации, а также по площади кривой, отражающей изменение концентрации в крови в зависимости от времени. Тем не менее врачи нередко высказывают сомнения в том, что биоэквивалентность генериков и оригинальных препаратов обеспечивает эквивалентность терапевтического эффекта, т.е. влияния их применения на определенные физиологические показатели, например, частоту сердечных сокращений, уровень артериального давления, клинически значимые лабораторные показатели и частоту развития некоторых неблагоприятных исходов [30–32]. Высказывается также мнение о том, что применение генериков может быть менее эффективно и безопасно по сравнению с оригинальными препаратами [33]. В то же время результаты метаанализа небольших рандомизированных клинических испытаний, в ходе которых сравнивали влияние оригинальных препаратов и их генерических аналогов на косвенные показатели, в целом не подтвердили гипотезу о различиях в эффективности оригинальных препаратов и генериков [34]. В частности, в ходе выполнения двух исследований не было отмечено статистически значимых различий в эффективности приема оригинального клопидогрела Плавикса и его генерического аналога [35, 36]. В настоящее время длительное применение двойной антиагрегантной показано довольно широкому кругу больных (ОКС как с подъемом сегмента ST, так и в его отсутствие; коронарное стентирование с имплантацией стентов с лекарственным покрытием) [37, 38]. Применение менее дорогостоящих генериков клопидогрела представляется одним из возможных подходов к увеличению степени соблюдения предписанного режима терапии. В связи с этим представляется обоснованным проведение небольших клинических исследований по сравнительной оценке терапевтической эквивалентности оригинального клопидогрела и его генерических аналогов. Проведено несколько исследований по сравнительной оценке эффективности применения генерических препаратов клопидогрела. В том числе нами было выполнено открытое проспективное рандомизированное клиническое исследование по сравнительной оценке влияния приема оригинального клопидогрела (Плавикс, Sanofi-Winthrop) и генерического аналога клопидогрела Лопирела (Актавис ЛТД MT) на степень подавД и с л и п и д е м и и и и ш е м и ч е с к а я б о л е з н ь с е р д ц а Рис. 1. Степень подавления агрегации тромбоцитов при использовании Лопирела (Актавис ЛТД MT) и оригинального клопидогрела [39]. 100 Степень подавления агрегации, % 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 поддерживающая доза 100 мг 1 раз в сутки), гепарин (внутривенно болюсно по 4000 Ед на догоспитальном этапе и в ходе выполнения ЧВКА до 10 000 Ед). Кроме того, больные по показаниям принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, b-блокаторы, антагонисты кальция и статины. Агрегация тромбоцитов определялась методом светопропускания на аппарате «Биола-220LA» до приема исследуемого препарата, через 6 и 24 ч после приема, а затем через 7 сут после рандомизации. В качестве индуктора агрегации использовался раствор АДФ в концентрации 20 мкмоль/л. В группу Лопирела и группу оригинального клопидогрела было включено 16 и 14 больных соответственно. В целом группы были сопоставимы по основным исходным клиническим и демографическим характери0 6 ч 24 ч 7-е сут Лопирел Оригинальный Клопидогрел Рис. 2. АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов при использовании Плавикса и Лопирела [40]. AU 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Исходный уровень Лопирел Оригинальный агрегации тромбоцитов клопидогрел Примечание. Верхняя и нижняя граница прямоугольника соответствует 75и 25-% процентилю, а отрезки прямой выше и ниже прямоугольника – 90и 10% процентилю агрегации тромбоцитов. ления агрегации тромбоцитов [39]. Продолжительность наблюдения составляла 7 дней. В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 18 до 75 лет, госпитализировавшиеся в отделение в палату интенсивной терапии отделения неотложной кардиологии для больных ИМ НИИ скорой помощи им. Н.В.Склифосовского с диагнозом ОКС (с подъемом или без подъема сегмента ST), у которых были показания для выполнения ЧВКА. Эффективность терапии оценивали по основному показателю различия между группами по степени подавления агрегации тромбоцитов через 6 и 24 ч после приема нагрузочной дозы клопидогрела 600 мг, а также через 7 дней приема клопидогрела по 75 мг/сут. Кроме того, оценивали частоту развития таких неблагоприятных исходов, как развитие ИМ, тромбоза стентов и любого кровотечения. После первичного обследования больных рандомизированно распределяли в группу приема Лопирела и группу приема оригинального клопидогрела. До выполнения ЧВКА в обеих группах больные принимали исследуемый препарат в дозе 600 мг (нагрузочная доза), а затем продолжали прием в поддерживающей дозе 75 мг 1 раз в сутки. Другие лекарственные препараты применялись в соответствии с современными рекомендациями. Все больные принимали АСК (нагрузочная доза 125–250 мг на догоспитальном этапе, затем стикам. В группе оригинального клопидогрела и группе Лопирела агрегация тромбоцитов после приема нагрузочной дозы исследуемого препарата (600 мг) через 6 ч в среднем снизилась на 54,1±37,3 и 53,1±28,7% соответственно, через 24 ч – на 66,7±32,2 и 54,7±25,7% соответственно, а через 7 сут – на 50,1±33,3 и 52,0±29,3 соответственно (рис. 1). Все различия агрегации тромбоцитов между группами через 6 и 24 ч, а также 7 сут после приема исследуемого препарата не достигали статистической значимости; p>0,05 для всех показателей. Устойчивость к действию клопидогрела в каждой группе отмечалась у одного больного. В ходе наблюдения не было случаев развития повторного ИМ и любого кровотечения. В группе оригинального клопидогрела замечен один случай развития тромбоза стента на 6-е сутки после выполнения ЧВКА. Тромбоз стента сопровождался подъемом сегмента ST на электрокардиограмме и повышением концентрации биомаркеров повреждения миокарда. Больному потребовалось проведение экстренного повторного ЧВКА, в ходе которого был восстановлен кровоток в просвете ранее стентированной коронарной артерии. Подавление агрегации тромбоцитов у этого больного через 6 ч, 24 ч и 7 сут после приема исследуемого препарата достигало 24,4; 64,3 и 27,8% соответственно. Такие показатели у этого больного через 6 ч и 7 сут были меньше средней степени подавления агрегации тромбоцитов в соответствующие временные точки по сравнению с таковой у всех участников исследования (в целом степень подавления агрегации тромбоцитов через 6 ч и 7 сут в среднем у всех участников исследования достигала 53,6±32,5 и 51±30,7% соответственно). И хотя формально степень подавления агрегации тромбоцитов у этого больного не соответствовала резистентности к действию клопидогрела, нельзя исключить, что недостаточное подавление агрегации могло повлиять на развитие тромбоза стента. В группе Лопирела клинически значимых исходов не зарегистрировано. Таким образом, в ходе выполненного нами исследования не было выявлено статистически значимых различий по степени подавления агрегации тромбоцитов при приеме оригинального клопидогрела и Лопирела у больных с ОКС, которым выполняли ЧВКА. Сходные данные были получены и болгарскими исследователями из Национальной кардиологической клиники в ходе выполнения исследования, включавшего 50 больных c ишемической болезнью сердца, у которых предполагалось выполнение вмешательства на коронарных артериях [40]. Для оценки агрегации тромбоцитов использовали метод импедансной агрегометрии (агрегометр Multiplate, Dynabyte GmbH, Мюнхен, Германия). В качестве индуктора агрегации также использовался раствор АДФ. До вмешательства на коронарных артериях больные принимали нагрузочную дозу клопидогрела (Плавикс или Лопирел) 300 мг, а в последующем поддерживающую дозу 75 мг/сут. Применение Лопирела сопровождалось подавлением АДФ-индуцированной агрегаД и с л и п и д е м и и и и ш е м и ч е с к а я б о л е з н ь с е р д ц а ции тромбоцитов на 43% через 14 ч после приема первой дозы, а через 5 и 30 сут степень подавления агрегации достигала 72 и 70% соответственно. Авторы не отметили статистически значимых различий между группой Лопирела и оригинального клопидогрела по степени подавления агрегации тромбоцитов (рис. 2). Таким образом, результаты обоих исследований свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий в антиагрегантном действии оригинального клопидогрела и Лопирела. Различия в результатах исследований по степени подавления агрегации тромбоцитов могли быть обусловлены особенностями включенных в исследование больных, а также особенностями применяемого метода оценки агрегации. Заключение В настоящее время подтверждение терапевтической эквивалентности оригинального и генерического клопидогрела в течение первых суток после развития ОКС становится менее актуальной, поскольку в клинических рекомендациях применение более современных блокаторов рецепторов P2Y12 тикагрелора или прасугрела в ранние сроки после развития ОКС считается предпочтительным из-за возможности более быстрого и стабильного подавления активации тромбоцитов. Что касается длительной терапии, в ближайшие годы использование клопидогрела в составе двухкомпонентной антиагрегантной терапии, по-видимому, останется «золотым стандартом» антиагрегантной терапии. В связи с этим сохранится потребность в широком использовании генерических препаратов клопидогрела с доказанной эффективностью у широкого круга больных, что, в свою очередь, позволит увеличить степень соблюдения предписанного режима терапии.

About the authors

S. R Gilyarevskiy

A. G Larin

P. Yu Lopotovskiy

I. M Kuz'mina

O. V Baturina

Kh. R Kelekhsaev

References

Supplementary files