Effektivnost' i perenosimost' nesteroidnykh protivovospalitel'nykh preparatov naruzhnogo primeneniya

Full Text

Н естероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относят к группе неопиатных анальгетиков, которые применяются для лечения боли слабой и умеренной интенсивности. В случаях болевых синдромов, вызванных воспалением, этот класс препаратов не уступает по эффективности опиатным анальгетикам. Показаниями для назначения НПВП являются послеоперационная боль, спондилогенная суставная и корешковая боль, артриты (включая подагру), онкологическая боль, головная боль, дисменорея, почечная и печеночная колики и др. Болеутоляющий эффект НПВП обусловлен подавлением синтеза простагландинов как в очаге повреждения, так и в ЦНС. НПВП уменьшают сенсибилизацию периферических ноцицепторов к алгогенному действию гистамина, серотонина и кининов и повышают порог активации натриевых каналов сенсорных нейронов, предупреждая сенситизацию последних при повторяющихся ноцицептивных стимулах. В ЦНС неопиатные анальгетики усиливают нисходящие тормозные адренергические и серотонинергические влияния на нейроны задних рогов спинного мозга, которые участвуют в передаче болевого (ноцицептивного) стимула. НПВП применяются в виде различных лекарственных форм, имеющих свои преимущества и ограничения (табл. 1). Формы для наружного применения Многие НПВП выпускаются в формах для наружного применения (индометацин, диклофенак, кетопрофен и др.). Они популярны как среди врачей, так и среди пациентов как безрецептурные препараты. При таком способе применения значительно снижается системная биодоступность препаратов (до 5%) и замедляется абсорбция, но создается достаточно высокая концентрация в месте нанесения (в области воспаления) и одновременно снижается риск системных побочных эффектов из-за низкой концентрации в крови. Существует представление, что источниками боли при остеоартрите являются периартикулярные, а не интраартикулярные структуры и при местном применении анальгетическое и противовоспалительное действие НПВП связано с первостепенным влиянием на периартикулярные ткани. Экспериментальные и клинические исследования показали, что нанесенные на кожу в области суставов НПВП достигают и синовиальной жидкости вследствие местного проникновения препарата или его попадания в регионарный системный кровоток [1]. Эффективность местно применяемых НПВП зависит от используемой лекарственной формы (раствор, мазь, эмульсия, гель, пластырь), конкретного лекарственного препарата, его концентрации, состояния кожи, анатомической области нанесения и возраста пациента [1]. В дерматологии лекарственные формы для наружной терапии по степени возрастания глубины воздействия располагаются следующим образом: присыпки, растворы (примочки, влажно-высыхающие повязки), водные и масляные взбалтываемые взвеси, гели, пасты, эмульсии (крем), мази, пластыри и лаки. НПВП на традиционных мазевых основах глубоко проникают в здоровую кожу в основном за счет окклюзионного эффекта, но плохо проникают за ее пределы. Мазь вызывает дискомфорт от ощущения жирности кожи, ее раздражения, оставляет следы на одежде. Мазь не следует наносить в области складок, на участки кожи с выраженным волосяным покровом. В последнее время для наружного применения широко используются НПВП в виде геля. Данная лекарственная форма не раздражает кожу, легко наносится и равномерно распределяется, не ожиривает кожу и не оставляет следов на одежде, т.е. является более приемлемой в косметическом отношении. Эмульсия не пересушивает кожу и не нарушает ее барьерные свойства, а микроэмульсия (размер масла в воде не более 100 нм) повышает диспергируемость НПВП. Инновационной является лекарственная форма жировой эмульсии диклофенака диэтиламина в водном геле – Вольтарен® Эмульгель®. Препарат сочетает липофильную и гидрофильную основу, что способствует его быстрому (в течение нескольких минут) и глубокому проникновению непосредственно к мышцам, синовиальной оболочке и синовиальной ткани, при этом абсорбция диклофенака составляет всего 6%, а его концентрация в плазме крови в 100 раз ниже, чем после перорального применения [2]. Выраженность чрескожной абсорбции зависит не только от площади нанесения и времени контакта, но и от анатомической локализации патологического очага. Проницаемость кожи спины и конечностей хуже, чем на животе, а кожа ладоней и подошвенной части стопы практически непроницаема. У детей и пожилых людей проницаемость кожи повышена. На лицо и волосистую часть головы НПВП наружного применения наносить нельзя [3]. Пластыри, содержащие НПВП, в нашей стране не зарегистрированы. Эффективность Следует признать, что в настоящее время нет единства мнений об эффективности НПВП при их наружном применении. Одни специалисты указывают, что мази, гели и пластыри, содержащие НПВП, доказали свою эффективность при краткосрочной терапии острых и хронических заболеваний с легкой или умеренной интенсивностью боли и воспаления, а также травм мягких тканей, перии экстрартикулярных ревматологических заболеваний [1, 4–10]. Другие считают, что несмотря на широкое применение локальных НПВП, исследований, посвященных их эффективности, попрежнему недостаточно и их результаты противоречивы для разных НПВП и разной патологии [11–16]. К настоящему времени проведено всего лишь 2 метаанализа, которые включали только рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) по изучению эффективности наружного применения НПВП при лечении околосуставных поражений и остеоартрита. Первый систематический анализ в 1998 г. подтвердил, что использование в течение 2 нед НПВП наружного применения превосходит плацебо по эффективности при лечении хронической боли, в том числе вызванной остеоартритом и тендинитом [7]. На основе этого исследования была сформирована концепция о наиболее эффективных НПВП в лекарственных формах для наружного применения. К таким НПВП были отнесены Таблица 1. Лекарственные формы и пути введения НПВП Лекарственная форма Наиболее частое применение Преимущества Ограничения/осторожности Растворы для инъекций Острая выраженная боль Быстрое достижение эффекта Плацебо-эффект Возможность использования у больных, не способных глотать Не снижают риск развития системных побочных эффектов Плацебо-эффект Могут вызывать локальные осложнения в месте инъекции Таблетки Наиболее частая форма при любых заболеваниях Удобство Наличие таблеток пролонгированного действия Более медленное развитие эффекта по сравнению с инъекциями/суппозиториями Суппозитории ректальные Лечение острой и хронической боли, купирование лихорадки Возможность использования у больных, не способных глотать Эффективны при сопутствующих тошноте и рвоте Быстрое достижение эффекта Не снижают риск развития системных побочных эффектов При длительном использовании могут вызывать локальные нежелательные эффекты со стороны прямой кишки (изъязвление, кровотечение) Противопоказаны при проктите, геморрое Лекарственные формы наружного применения (мазь, крем, гель, пластырь) Боль, связанная с повреждением мягких тканей (мышцы, связки), мелких и средних суставов Минимальный риск системных побочных эффектов Плацебо-эффект Менее эффективны, чем системные формы НПВП Заболевания кожи При выраженных болях рекомендация использовать совместно с НПВП для системного применения 78 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 9 | www.consilium-medicum.com | препараты диклофенака и кетопрофена. У препаратов, содержащих индометацин, не было обнаружено отличий от эффективности плацебо. В 2004 г. был проведен второй метаанализ баз данных MEDLINE, EMBASE, Scientific Citation Index, CINAHL, Кокрановской библиотеки и рефератов конференций об эффективности НПВП наружного применения при лечении остеоартрита [11]. Из 133 ссылок авторы обнаружили лишь 13 исследований, отвечавших требованиям РКИ, в которых в общей сложности приняли участие 1983 пациента. Метаанализ этих исследований показал, что НПВП для наружного применения были эффективнее плацебо только в течение первых 2 нед лечения, они уступали эффективности НПВП, принятых внутрь, на протяжении всего 4-недельного курса лечения (табл. 2). Комментируя результаты второго метаанализа, следует отметить, что продолжительность большинства включенных РКИ составляла всего 2 нед и ни одно из них не длилось более 4 нед. Показано, что лечение остеоартрита с помощью НПВП наружного применения приносит пользу только в течение первых 2 нед, а через 1 мес сопоставимо с плацебо. Эти результаты ставят под сомнение действующие европейские и американские руководства в той части, где эти лекарственные формы НПВП рекомендуются как средства с доказанной эффективностью при ряде заболеваний. Выявляемые разногласия первого и второго метаанализов свидетельствуют о необходимости проведения дальнейших более продолжительных РКИ с оценкой эффективности конкретного препарата, выпускаемого в определенной лекарственной форме для местного применения, а не всего класса НПВП, к которому он относится. Доказанным как в первом, так и втором обзоре следует признать положение о том, что по-прежнему нет свидетельств о пользе долговременного (более 1 мес) использования НПВП для местного применения при остеоартрите. Безопасность: побочные эффекты Использование НПВП наружного применения для врачей и пациентов является предпочтительным, поскольку при этом минимален риск развития системных нежелательных явлений и побочных реакций (со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочноТаблица 2. Объединенные величины эффекта, полученные для уменьшения боли и улучшения функциональных изменений и тугоподвижности в рандомизированных контролируемых исследованиях, сравнивающих НПВП для наружного применения с плацебо или НПВП для приема внутрь [11] Переменная Номер исследования Количество пациентов Объединенная величина эффекта (95% доверительный интервал) χ2 для неоднородности Неделя 1 7 1000 0,41 (от 0,16 до 0,66)* 35,49 Неделя 2 6 893 0,40 (от 0,15 до 0,65)* 27,48 Неделя 3 2 442 0,05 (от -0,11 до 0,22) 1,02 Неделя 4 3 558 0,04 (от -0,11 до 0,19) 1,68 НПВП для наружного применения – сравнение с плацебо Боль Функциональные изменения Неделя 1 4 566 0,37 (от 0,20 до 0,53)* 4,60 Неделя 2 4 540 0,35 (от 0,19 до 0,53)* 6,87 Неделя 3 1 208 0,10 (от -0,18 до 0,38) – Неделя 4 1 208 0,26 (от -0,02 до 0,54) – Тугоподвижность Неделя 1 1 74 0,64 (от 0,19 до 1,09)* – Неделя 2 1 81 0,33 (от -0,13 до 0,79) – Неделя 3 НД НД НД НД** Неделя 4 НД НД НД НД Неделя 1 1 208 -0,38 (от -0,66 до -0,10) – Неделя 2 1 208 -0,19 (от -0,47 до 0,09) – Неделя 3 2 529 -0,26 (от -0,68 до 0,16) 5,83 Неделя 4 1 208 -0,10 (от -0,37 до 0,18) – НПВП для наружного применения – сравнение с НПВП для перорального приема*** Боль Функциональные изменения Неделя 1 1 208 -0,32 (от -0,60 до -0,04) – Неделя 2 1 208 -0,24 (от -0,52 до 0,04) – Неделя 3 2 529 -0,11 (от -0,28 до 0,06) 0,71 Неделя 4 1 208 -0,10 (от -0,38 до 0,17) – Примечание. *p≤0,05. **НД – нет данных. ***Данных по тугоподвижности нет. кишечного тракта и печени), которые могут возникать при применении этого класса препаратов внутрь, особенно в высоких дозах и в течение длительного времени [17–20]. Несмотря на значительно более низкие уровни концентрации вещества в организме [1, 2] и незначительное число системных побочных эффектов, у пациентов при наружном применении НПВП могут возникать местные кожные побочные реакции на участке нанесения препарата. Как правило, это сыпь, зуд, ощущение жжения, покраснение или сухость кожи, которые в большинстве случаев проявляются в легкой форме и самостоятельно исчезают после прекращения лечения [17, 20]. Наиболее значимым осложнением наружного применения НПВП являются фотоаллергические реакции, которые развиваются при использовании некоторых препаратов. Так, в нескольких исследованиях, проведенных во Франции, Испании, Швеции и Бельгии, было показано, что при применении геля кетопрофена по сравнению с другими НПВП для наружного применения достоверно чаще развиваются фотоаллергические реакции [21–25]. Поиск причин фотоаллергии при использовании кетопрофена выявил, что производные пропионовой кислоты (напроксен, ибупрофен, кетопрофен и супрофен) наиболее фотоактивны [26] и под действием ультрафиолета образуют 3-этил-бензофенон и другие молекулы, которые ответственны за фотоаллергию [27–30]. Среди прочих НПВП наружного применения у диклофенака фотоаллергические, как, впрочем, и иные местные аллергические реакции, наблюдались крайне редко, несмотря на то, что он является наиболее покупаемым препаратом среди этих средств. Это связано с тем, что при взаимодействии диклофенака с ультрафиолетом образуется карбазол-1-уксусная кислота, являющаяся слабым фототоксическим агентом, поскольку образует свободные радикалы короткой длительности, которые не могут служить биологическим субстратом для образования реакции фотосенсибилизации [26]. Повышенный интерес к переносимости диклофенака для наружного применения связан с тем, что он по-прежнему является наиболее часто используемым безрецептурным НПВП для лечения боли и воспаления, связанных с острыми и хроническими заболеваниями опорно-двигательного аппарата. Ранее проведенные метаанализы показали незначительный риск развития местных и системных нежелательных явлений и досрочного прекращения терапии у пациентов, применяющих диклофенак наружно, а частота нежелательных явлений не отличается от действия плацебо [4–6]. Недавно был проведен анализ общего риска возникновения системных и местных побочных эффектов при использовании НПВП для наружного применения [31]. В рамках этого исследования проводился систематизированный обзор и метаанализ слепых РКИ использования НПВП для наружного применения, содержащих диклофенак. В качестве контроля в данных РКИ применяли неактивные (плацебо/растворитель) и активные средства сравнения для оценки риска нежелательных явлений. В общей сложности в анализ было включено 37 РКИ с использованием диклофенака для наружного применения, в которых суммарно участвовал 7661 пациент. Было установлено, что риск развития неблагоприятных событий любого типа (в том числе системных и местных реакций на коже) при наружном применении диклофенака был несколько выше по сравнению с плацебо или растворителем (относительный риск – ОР=1,11), но более чем на 50% ниже по сравнению с другими активными НПВП наружного применения (ОР=0,53). Следует отметить меньшее число местных кожных реакций при использовании пластыря и геля по сравнению с раствором, содержащим диметилсульфоксид. Индекс NNH (необходимое количество пролеченных больных для появления одной местной реакции) при использовании пластырей диклофенака составил 2500, геля – 125; раствора – 10. У людей молодого и среднего возраста, а также при непродолжительном периоде наблюдений риск развития местных нежелательных явлений по сравнению с неактивными препаратами был достоверно меньшим. Большинство (90%) врачей и пациентов субъективно оценили переносимость диклофенака для наружного применения как «хорошую» и «отличную». Результаты этого метаанализа позволили авторам сделать вывод о хорошей переносимости диклофенака наружного применения, а наиболее предпочтительными они считают лекарственные формы геля и пластыря [31]. Таким образом, в настоящее время нельзя сделать вывод о пользе любых НПВП наружного применения при ревматологической патологии. Среди практикующих врачей, опирающихся на личный опыт, и ученых, руководствующихся результатами РКИ, наверняка найдутся как сторонники, так и противники долговременного применения этих лекарственных форм. В перспективе хорошо спланированные РКИ должны дать более определенные результаты, на основе которых возможно будут сформулированы новые положения. Однако в настоящее время, останавливая свой выбор на НПВП наружного применения, следует руководствоваться национальными и международными рекомендациями, называющими эти лекарственные формы эффективными средствами лечения легкой или умеренной боли и воспаления, вызванных травмами мягких тканей и ревматологическими заболеваниями [7–10]. Низкая частота развития местных и системных нежелательных явлений при использовании пластыря и геля диклофенака [31], а также высокая эффективность и безопасность лекарственной формы жировой эмульсии в водном геле (Вольтарен® Эмульгель®) [20] позволяют рекомендовать в первую очередь эти лекарственные формы. По мнению ряда авторов, при некоторых болевых синдромах краткосрочное совместное использование НПВП внутрь и наружно повышает эффективность лечения без существенного увеличения риска системных побочных эффектов [1, 7].

About the authors

A. V Amelin

P. O Amelina

References

Supplementary files