Antibakterial'naya terapiya pri obostrenii khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh: novye perspektivy, otkryvaemye dannymi issledovaniya MAESTRAL

Abstract

Исследование МAESTRAL – проспективное международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с двойным плацебо-контролем. Главной целью исследования являлось сравнение эффективности 5-дневного курса моксифлоксацина и 7-дневного курса АМК при амбулаторном лечении обострения ХОБЛ у пациентов с высоким риском неэффективности антибактериальной терапии. Исследование было запланировано с целью выявления более эффективного антибиотика, в связи с чем были использованы новые клинические показатели эффективности и неэффективности терапии. После окончания антибактериальной терапии состояние пациентов регулярно оценивалось в течение 8 нед.

Full Text

Значение обострений хронической обструктивной болезни легких и подходы к выбору антибактериальной терапии Обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) является одной из лидирующих причин обращения больных за медицинской помощью [1, 2]. Частое развитие обострений у больных ХОБЛ приводит к длительному ухудшению (до нескольких недель) показателей функции дыхания и газообмена [3], более быстрому прогрессированию заболевания [4], значимому снижению качества жизни больных [5] и сопряжено с существенными экономическими расходами на лечение [6, 7]. Более того, респираторные инфекции у больных ХОБЛ приводят к декомпенсации сопутствующих хронических заболеваний [8], повышают риск развития острого инфаркта миокарда и инсульта [9]. Тяжелое обострение заболевания является основной причиной смерти больных ХОБЛ [10, 11]. Традиционная терапия обострений ХОБЛ включает бронхорасширяющие препараты, глюкокортикостероиды (ГКС), кислород и антибиотики [1]. Основанием для назначения антибактериальных препаратов у больных с обострением ХОБЛ является ведущая роль бактериального фактора в генезе развития обострения [12]. Несмотря на достаточно большое число сравнительных исследований, посвященных разным антибактериальным препаратам при обострении ХОБЛ или хронического бронхита (ХБ), лишь в нескольких из них было показано, что один антибиотик по своей эффективности превосходит другой. Возможно, это объясняется методологическими характеристиками данных исследований, таких как объем выборки, селекция пациентов и определение первичных конечных точек исследования [13]. Так, во многие клинические исследования были включены пациенты, которые очень сильно отличались друг от друга по возрасту, числу сопутствующих заболеваний и, что особенно важно, по тяжести ХОБЛ [14]. Современные руководства рекомендуют назначать антибиотики пациентам с наиболее тяжелыми обострениями ХБ/ХОБЛ [1, 15, 16], например, с 1-м типом обострения по классификации Anthonisen (т.е. при наличии усиления одышки, увеличения объема и степени гнойности мокроты) или со 2-м типом (при наличии двух из трех перечисленных признаков). У больных с подобными сценариями обострений ХОБЛ антибиотики обладают наибольшей эффективностью, так как причиной таких обострений является бактериальная инфекция [17]. Включение в клинические исследования пациентов с 3-м типом обострения (наличие одного из трех признаков Anthonisen) и пациентов с ХОБЛ легкого течения не дает возможности оценить истинный эффект антибактериальной терапии, так как у них происходит разрешение обострения и без назначения антибиотиков. В большинстве известных исследований изучалась эффективность антибиотиков в течение очень короткого времени − от нескольких дней до недель после завершения курса антибактериальной терапии. Однако время восстановления после обострения может быть достаточно длительным [18], и у многих больных сохраняется риск развития рецидивов обострений в течение ближайших недель после первого обострения [1]. Поэтому мониторинг больных после обострения в течение более длительного времени может дать более аккуратную картину истинной эффективности антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ. Очень вероятно, что развитие рецидивов обострений связано с неполным разрешением предыдущего обострения, нежели с развитием нового обострения. В настоящее время в большинстве руководств приводятся рекомендации по выбору в качестве препаратов первой линии для больных с осложненными обострениями ХОБЛ либо амоксициллина/клавуланта (АМК), либо респираторных фторхинолонов (левофлоксацина или моксифлоксацина) (рис. 1) [1, 16], однако строгих сравнительных исследований данных препаратов при обострении ХОБЛ ранее не проводилось. Кроме того, сегодня представляется абсолютно необходимым проведение клинического исследования с использованием новых клинических показателей эффективности и неэффективности антибактериальной терапии, а в качестве срока оценки эффективности антибиотиков предлагается временной отрезок 8 нед после завершения курса терапии, так как это время включает в себя возможные рецидивы после первого обострения, но не связано с другими нереспираторными событиями, что могло бы затруднить интерпретацию результатов исследования [20]. Исследование МAESTRAL: дизайн и основные результаты Дизайн исследования МAESTRAL Исследование МAESTRAL – проспективное международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с двойным плацебо-контролем [20, 21]. Главной целью исследования являлось сравнение эффективности 5-дневного курса моксифлоксацина и 7-дневного курса АМК при амбулаторном лечении обострения ХОБЛ у пациентов с высоким риском неэффективности антибактериальной терапии. Исследование было запланировано с целью выявления более эффективного антибиотика, в связи с чем были использованы новые клинические показатели эффективности и неэффективности терапии. После окончания антибактериальной терапии состояние пациентов регулярно оценивалось в течение 8 нед [20, 21]. В исследование включались амбулаторные больные с обострением ХОБЛ 1-го типа по классификации Anthonisen. Условием включения больных в исследование был возраст старше 60 лет, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) менее 60% и наличие в анамнезе не менее двух обострений за предыдущий год. Пациенты были рандомизированы в 2 группы терапии: прием моксифлоксацина (Авелокса) 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней и прием АМК 875/125 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней (рис. 2). Пациенты также были стратифицированы на подгруппы в зависимости от назначения во время обострения системных ГКС (обычно 5-дневный курс преднизолоном 30–40 мг в сутки или другого ГКС в эквивалентной дозе, с постепенным снижением в течение 5 дней) [20]. Основной конечной точкой в исследовании MAESTRAL являлась клиническая неудача терапии через 8 нед после окончания курса антибактериальной терапии. Под клинической неудачей понималась необходимость назначения дополнительного антибиотика или смены препарата, и/или назначение системных ГКС (либо повышение дозы или увеличение продолжительности курса), и/или госпитализация по поводу данного обострения в течение 8 нед после окончания курса изучаемых антибиотиков. Предполагалось, что оценка клинических неудач терапии в качестве первичной конечной точки позволит значительно улучшить аккуратность и постоянство (воспроизводимость) полученных результатов [22]. К дополнительным конечным точкам исследования были отнесены частота клинического ответа на лечение в промежуточные сроки, микробиологический результат лечения в течение всего исследования, функция внешнего дыхания (ФВД), прием других лекарственных препаратов, качество жизни по респираторному вопроснику клиники Святого Георгия (SGRQ). В течение всего исследования, включая 8 нед после окончания антибактериальной терапии, регистрировали все побочные эффекты лечения, оценивали их выраженность и взаимосвязь с назначенным препаратом. Анализ оценки эффективности терапии проводился двумя способами: 1. Оценка клинических исходов обострений проводилась у больных в популяции по протоколу (per protocol − PP), т.е. у больных, получавших изучаемые антибиотики как минимум в течение 48 ч (при клинической неэффективности) или не менее 80% курсовой дозы антибиотика (при клинической эффективности) и не нарушавших протокол исследования. 2. Оценка клинических исходов обострений проводилась у больных в популяции, предназначенной для лечения (intention-to-treat − ITT), куда были включены все рандомизированные больные, получившие хотя бы 1 дозу изучаемых антибиотиков и посетившие исследователя хотя бы 1 раз после начала терапии. Основные результаты исследования МAESTRAL В исследование были включены 1492 пациента с ХОБЛ из 30 стран мира, из которых затем 1372 были рандомизированы, и результаты терапии 1056 пациентов были включены в анализ первичной эффективности терапии. Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 69 лет, средний ОФВ1 − 36%, у подавляющего большинства больных имелись сопутствующие заболевания (у 78% − в группе моксифлоксацина и у 81% − в группе АМК), 35,1% всех пациентов ХОБЛ во время обострения получали системные ГКС [21]. Число клинических неудач в обеих группах терапии было практически одинаковым, в группе моксифлоксацина оно составило 20,6%, а в группе АМК − 22,0%. Однако среди пациентов с положительными бактериальными культурами различие по числу клинических неудач терапии было достоверным, у больных, принимавших моксифлоксацин, их было меньше на 6% (при анализе ITT: 19,0% vs 25,4%; р=0,016) (рис. 3). Время до развития клинической неудачи терапии у больных с доказанным бактериальным обострением ХОБЛ, принимавших моксифлоксацин, было достоверно длиннее по сравнению с пациентами, принимавшими АМК (р=0,015) (рис. 4). Клинические неудачи терапии чаще наблюдались у больных, получавших терапию системными ГКС (26,4% vs 32,8% в группах моксифлоксацина и АМК; р=0,168) по сравнению с пациентами, их не получавшими (17,7% vs 15,8% в группах моксифлоксацина и АМК; р=0,505). В то же время у пациентов, принимавших моксифлоксацин и системные ГКС, было отмечено недостоверное уменьшение числа клинических неудач по сравнению с больными, принимавшими АМК и системные ГКС. В исследовании MAESTRAL скрининг пациентов был направлен на включение в исследование только больных, которые имеют наибольшую вероятность бактериального обострения ХОБЛ, и частота выделения бактериальной культуры (49%) в этом исследовании была сравнима с другими исследованиями, включавшими сходные популяции пациентов [23, 24]. Профиль бактериальных патогенов в исследовании MAESTRAL оказался типичным для популяции пожилых больных ХОБЛ со средневыраженной и тяжелой бронхиальной обструкцией [25, 26]: Haemophilus influenzae (21,1%), Pseudomonas aeruginosa (16,8%), Klebsiella pneumoniae (12,7%), Streptococcus pneumoniae (10%), Moraxella catarrhalis (10%). В целом бактериальная эрадикация в конце курса антибактериальной терапии чаще была достигнута у пациентов, принимавших моксифлоксацин (ITT-анализ: 66,0% vs 58,8% в группе АМК; р=0,026), что было также справедливо для H. influenzae (рис. 5). Частота бактериальной эрадикации оказалась одинаковой у больных ХОБЛ, принимавших и не принимавших системные ГКС во время обострения (61,2% vs 63,1%; р=0,655). По своему эрадикационному эффекту моксифлоксацин и АМК были сравнимы у пациентов, принимавших системные ГКС (61,1% vs 61,3% соответственно), однако у больных без приема стероидов терапия моксифлоксацином достоверно чаще приводила к бактериальной эрадикации (69,2% vs 57,4%; р=0,001). В целом среди пациентов с подтвержденной бактериальной инфекцией клиническое излечение на 8-й неделе после терапии чаще наблюдалось у пациентов с бактериальной эрадикацией к концу курса антибактериальной терапии (79,7% vs 54,7%; р<0,0001). Такие результаты были закономерны как при терапии моксифлоксацином (84,3% vs 53,4%; р<0,0001), так и при терапии АМК (74,6% vs 55,7%; р=0,0007). В обеих группах антибактериальной терапии наблюдалось улучшение функциональных легочных показателей, но при терапии мосифлоксацином прирост ОФВ1 оказался бóльшим, чем при терапии АМК (0,207 л vs 0,177 л соответственно). Также в течение 8 нед исследования отмечено значительное улучшение качества жизни пациентов, при сравнении динамики результатов шкалы SGRQ не было обнаружено отличий между группами моксифлоксацина и АМК (снижение на 20,5 и 20,4 баллов соответственно). Оба режима терапии хорошо переносились больными, не было отмечено «неожиданных» нежелательных явлений, в том числе таких, как тендиниты или лекарственные гепатиты. Досрочное прекращение приема препарата вследствие развития нежелательных явлений составило 1,8% в группе моксифлоксацина и 1,3% − в группе АМК. Наиболее частые нежелательные явления были связаны с желудочно-кишечным трактом, но ни в одной из групп терапии их число не превышало 2%. Число госпитализаций также оказалось сходным в обеих группах терапии (6,1 и 7,0% в группах моксифлоксацина и АМК соответственно; р=0,48). Обсуждение результатов исследования МAESTRAL: значение для клинической практики Общая доля клинических неудач терапии на 8-й неделе в обеих группах больных составила около 20%, что приблизительно соответствовало данным, полученным в других исследованиях, где пациенты были стратифицированы по тяжести заболевания [27] или изучались долгосрочные исходы терапии [28]. Исследование MAESTRAL показало, что число клинических неудач было относительно небольшим к концу периода терапии, затем в течение относительно короткого времени был отмечен всплеск рецидивов обострений, число которых вышло на плато между 2 и 4-й неделями, а затем вплоть до 8-й недели наблюдалось медленное снижение числа рецидивов. Такая динамика событий указывает на то, что оценка исходов лечения на 4-й неделе и далее после курса антибактериальной терапии является более адекватной конечной точкой исследований, изучающих различия антибактериальных препаратов при терапии обострения ХОБЛ. По показателю бактериальной эрадикации в конце периода терапии моксифлоксацин оказался более эффективным – по сравнению с АМК в целом (р<0,03) и в отношении H. influenzae, как можно было предположить из предыдущих исследований [29]. Более высокую эффективность моксифлоксацина при подтвержденном бактериальном обострении ХОБЛ нельзя объяснить более высокой его активностью по отношению к P. aeruginosa, так как эрадикация данного патогена была сходной в обеих группах терапии. Одним из основных выводов исследования MAESTRAL является положение, что пациенты, у которых к концу периода антибактериальной терапии была достигнута эрадикация патогена, имеют значительно лучшие результаты по клиническому излечению на 8-й неделе по сравнению с пациентами с бактериальной персистенцией или суперинфекцией. Несмотря на то что сходные результаты уже были показаны в краткосрочных исследованиях [30], важность бактериальной эрадикации для длительного поддержания статуса клинического излечения ранее не изучалась. Данные результаты подчеркивают важность бактериальной эрадикации для предотвращения рецидивов [31, 32] и являются подтверждением гипотезы о том, что продолжающееся воспаление дыхательных путей, вызванное персистирующей инфекцией, является основной причиной рецидивов и частых обострений [33]. Несмотря на то что важность стратификации пациентов по приему системных ГКС для правильной интерпретации результатов исследований уже ранее подчеркивалась [20], подобная стратификация пока практически не использовалась в работах по изучению эффективности антибактериальных препаратов у больных с обострениями ХОБЛ. В исследовании MAESTRAL 35% пациентов получали системные ГКС, что оказалось несколько больше по сравнению с ранее выполненными исследованиями (16–21%) [34, 35]. В MAESTRAL проведен раздельный анализ пациентов, которым назначали и не назначали системные стероиды, что позволило выявить различия по исходам терапии у данных больных. Как и предполагалось [36], число клинических неудач оказалось выше у пациентов, принимавших системные ГКС. У больных, принимавших оральные стероиды, по сравнению с пациентами, их не принимавшими, оказались более низкие показатели ОФВ1, и среди них было больше пациентов с очень тяжелой ХОБЛ. Ретроспективный анализ имеющихся данных показал, что у больных ХОБЛ, принимавших ГКС, был более длительный анамнез заболевания, более выраженная одышка и тахикардия. Таким образом, пациенты, которым были назначены системные стероиды, имели более тяжелое течение ХОБЛ, и исходы их терапии в конечном итоге оказались хуже, несмотря на назначение антибиотиков и ГКС. Среди пациентов группы ГКС терапия моксифлоксацином проявила тенденцию к меньшему числу неудач терапии по сравнению с терапией АМК. В то время как добавление ГКС к терапии антибиотиками при тяжелых обострениях ХОБЛ, требующих госпитализации в стационар, поддерживается доказательной медициной, использование стероидов при обострении ХОБЛ в амбулаторных условиях изучено недостаточно [34, 37, 38]. Ретроспективный анализ, описанный выше, показал, что стероиды назначались при более тяжелых обострениях ХОБЛ. Среди факторов, ассоциированных с наличием положительной бактериальной культуры перед началом антибактериальной терапии, были выявлены следующие: возраст старше 65 лет, ОФВ1<30% и отсутствие предшествующей терапии антибиотиками. Так как приблизительно у 50% пациентов с продукцией мокроты в данном исследовании не было выделено бактериальной культуры, то представляется вероятным, что у значительной доли больных обострения ХОБЛ имеют небактериальную природу. В то время как современные молекулярные методы диагностики [39] или использование биомаркеров позволяют улучшить диагностику бактериальных причин обострения, большое значение по-прежнему имеет поиск клинических предикторов бактериального обострения ХОБЛ. Выбор наиболее подходящих антибиотиков для терапии обострения ХОБЛ зависит от многих факторов, таких как тяжесть ХОБЛ, факторы риска неблагоприятного исхода терапии (например, пожилой возраст, низкие значения ОФВ1, предшествующие частые обострения и сопутствующие заболевания [40]) и предшествующая антибактериальная терапия [1, 15, 41]. Современные руководства по ведению больных ХОБЛ приводят различные рекомендации по выбору антибактериальной терапии для больных с обострением ХОБЛ в амбулаторных условиях. В то время как руководства GOLD [1] и Канадского торакального общества [16] используют факторы риска для выявления больных с осложненными обострениями ХОБЛ и рекомендуют в качестве терапии выбора для них АМК или новые фторхинолоны, такие как моксифлоксацин, другие руководства для данных больных рекомендуют в качестве начальной терапии назначение амоксициллина, тетрациклина или доксициклина [15, 41, 42]. В нескольких исследованиях проводилось сравнение различных антибиотиков, рекомендованных для терапии обострений ХОБЛ клиническими руководствами. В исследовании MOSAIC, в котором проводилось сравнение моксифлоксацина с группой антибиотиков (амоксициллин, кларитромицин и цефуроксим), при терапии моксифлоксацином достигался более высокий результат клинического излечения, а также микробиологической эффективности у больных с подтвержденной бактериальной инфекцией [40]. Более того, терапия моксифлоксацином была ассоциирована с меньшим числом неудач терапии, меньшим риском развития нового обострения или более редкой потребностью в назначении новых курсов антибиотиков в течение ближайших 5 мес после окончания антибактериальной терапии. В ряде недавно выполненных исследований и метаанализах также было продемонстрировано, что использование новых препаратов ассоциировано с лучшими исходами терапии по сравнению с традиционными [14, 35, 42, 43]. В двух из этих исследований было показано, что новые фторхинолоны при обострении ХОБЛ по сравнению с препаратами сравнения приводят к большему успеху терапии [14] и снижению риска рецидивов обострений [43]. Относительно низкое число неудач терапии (приблизительно 20%) в исследовании MAESTRAL предполагает, что терапия обострений антибактериальными препаратами широкого спектра, такими как моксифлоксацин или АМК, является эффективной терапией для амбулаторных пациентов со среднетяжелыми–тяжелыми обострениями ХОБЛ. Сильная корреляция между выраженностью бактериальной эрадикации к концу периода терапии и долей пациентов с клиническим излечением на 8-й неделе после терапии подчеркивает важность антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ. Более высокий уровень бактериальной эрадикации у больных, получавших моксифлоксацин, позволяет объяснить лучшие клинические результаты данной терапии в группе с подтвержденной бактериальной инфекцией, что дает основание сделать выводы, что назначение моксифлоксацина у пациентов с предполагаемым бактериальным обострением ХОБЛ является терапией выбора. Различия в эффекте между сравниваемыми антибактериальными препаратами было особенно очевидно между 4 и 8-й неделями после терапии, что указывает на то, что выбор данного временного отрезка является наиболее оптимальным для сравнения антибиотиков при обострении ХОБЛ в будущих исследованиях. Различия эффектов антибиотикотерапии у больных, принимавших и не принимавших системные ГКС, дает основания полагать, что данная стратификация является важным аспектом планирования дизайна исследований по антибиотикотерапии при обострении ХОБЛ и заслуживает дальнейшего изучения. Заключение Исследование MAESTRAL продемонстрировало, что моксифлоксацин и АМК обладают сходной эффективностью при обострениях у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения. Однако у больных с доказанной бактериальной причиной обострений ХОБЛ моксифлоксацин показал большую эффективность по сравнению с АМК, так как снизил число неудач терапии в течение 8 нед после курса антибиотикотерапии. На конечном визите бактериальная эрадикация оказалась достоверно выше у пациентов, принимавших моксифлоксацин, по сравнению с теми, кто принимал АМК. Данное бактериологическое преимущество моксифлоксацина было особенно очевидно для H. influenzae − наиболее частого патогена, вызывающего обострения ХОБЛ. У пациентов группы моксифлоксацина была выявлена достоверная корреляция между бактериальной эрадикацией в конце терапии и частотой клинического излечения на 8-й неделе, но такой взаимосвязи не наблюдалось у больных группы АМК. В целом оба режима хорошо переносились пациентами (в том числе пациентами пожилого возраста; с сопутствующими заболеваниями и принимающими большое число других лекарственных препаратов) с обострениями ХОБЛ. Таким образом, результаты исследования MAESTRAL являются важным этапом определения клинических критериев и/или биомаркеров, которые помогут клиницистам выявить наиболее подходящих пациентов для терапии антибиотиками, а также выбрать наиболее подходящий антибиотик для больного с обострением ХОБЛ.