Priverzhennost' k terapii bol'nykh s bolezn'yu Parkinsona i puti ee povysheniya

Full Text

Понятие «приверженность к терапии», или комплаентность (compliance, от англ. comply – действовать в соответствии с командами, требованиями) широко используется в литературе в последние годы, когда стало ясно, что значительная часть рекомендаций врача в силу разных причин не выполняется пациентами [27]. Существует много причин низкой приверженности больных к терапии. Некоторые из них относятся к самому пациенту (состояние его здоровья, наличие сопутствующих заболеваний, особенности его личности), некоторые – к применяемым методам лечения (например, неудобный режим приема препаратов, необходимость многократного приема препаратов в течение дня), третьи связаны с особенностью назначения препарата данным конкретным врачом и особенностью его личности [9, 27]. Проблема приверженности к терапии у больных с болезнью Паркинсона (БП) стоит особенно остро. Больным с БП приходится принимать противопаркинсонические препараты в течение многих лет, при этом схема их приема постоянно усложняется и, как правило, предусматривает многократный прием препаратов в течение суток. Она может меняться во времени в зависимости от результатов лечения, переносимости лекарственных препаратов и других факторов [3, 4, 22]. Нередко пациент ощущает непосредственную пользу от приема каждой дозы препарата (например, в случае приема препаратов леводопы), что, с одной стороны, может подкреплять его приверженность к лечению, а с другой – создает соблазн превысить предписанную дозу. В то же время эффективность других препаратов может представляться пациенту неочевидной, что может стать поводом для самостоятельного прекращения их приема. В любом случае оценка приверженности пациентов с БП и разработка путей ее улучшения является важнейшей задачей, стоящей перед врачом, который проводит лечение больных с БП. Методы оценки приверженности к лечению Если с пациентом возможен открытый откровенный разговор, состояние его приверженности к лечению можно легко оценить при прямом опросе. Однако объективная информация не будет получена в случае, если у больного имеется какая-то причина скрывать отклонение от рекомендаций врача. В качестве таких причин чаще всего выступает желание больного продемонстрировать неэффективность терапии, недоверие пациента к врачу, убеждения больного во вредности длительного приема препаратов, возможности их «токсического действия» на внутренние органы. Причины этого разнообразны (от простого желания получить группу инвалидности до сложных психологических проблем, связанных с «уходом в болезнь» и манипулированием поведением близких людей). Кроме этого, пациент может скрывать перерывы в лечении и несоблюдение других рекомендаций в силу боязни упреков со стороны лечащего врача или нежелания расстроить последнего. Таким образом, расспрашивая больного, врач нередко можем получить лишь ту информацию, которую хочет услышать, по крайней мере, по мнению пациента, а не ту, которая отражает действительность. В такой ситуации прямой опрос не имеет смысла, и необходимы более сложные методы оценки приверженности [19]. Специальные методы оценки приверженности пациентов к терапии делят на прямые и непрямые. К прямым относят измерение количества самого препарата или уровня его метоболитов в крови, моче, слюне [20]. Например, при измерении у больных с БП уровня леводопы в моче, слюне, крови в 3% случаев выявлены низкие значения, указывающие на пропуски в приеме препарата [29]. Прямое измерение концентрации препаратов или их метаболитов в крови и других биологических средах, с одной стороны, предоставляет максимально объективную информацию об истинном приеме препарата, что невозможно ни при одном из других методов. С другой стороны, если данная процедура выполняется лишь при очередном визите к врачу, то приверженность тоже может быть завышена, так как известно, что больные лучше соблюдают рекомендации по приему препаратов последние несколько дней перед визитом к врачу, а также несколько дней после него. Более того, при интерпретации результатов подобных исследований следует учитывать, что приверженность к терапии может улучшиться во время самой процедуры ее измерения. Применение электронных устройств, которые монтируются во флакон с препаратом и фиксируют в памяти время и кратность открытия крышки флакона, обеспечивает ежедневный контроль регулярности приема препаратов и может считаться наиболее объективным методом оценки приверженности больного к лечению. К сожалению, даже столь сложный метод не позволяет с уверенностью говорить о том, что лекарственный препарат был действительно принят пациентом. В идеале он должен дополняться фармакокинетическим исследованием, что возможно далеко не всегда [17]. Более того, сам электронный контроль используется редко в связи с высокой стоимостью и техническими трудностями проведения [36]. Относительно надежную оценку приверженности к терапии дает подсчет количества выданного и возвращенного препарата. Этот метод оценки приверженности, как правило, используют в клинических исследованиях. Он позволяет оценивать приверженность больного количественно, но также не доказывает факта приема препаратов и правильного соблюдения режима приема. Как правило, приверженность, оцененная данным методом, является завышенной, так как нередко больные возвращают не все оставшиеся у них таблетки. Это может происходить по различным причинам, чаще всего в силу попытки представить себя как больного, соблюдающего режим приема препаратов или «сэкономить» выданный препарат. Приверженность считается удовлетворительной, если разница между ожидаемым и реально возвращенным количеством препарата составляет не более 20% [41]. К непрямым относятся методы оценки приверженности к терапии с помощью опросников, которые, как правило, используются в массовых исследованиях приверженности больных к терапии и считаются наиболее доступным способом ее оценки. Одним из самых распространенных (не в последнюю очередь благодаря своей простоте) методов оценки приверженности пациентов к лечению является опросник Мориски–Грина (Moriski–Green test – MGT), который включает 4 вопроса: 1) Забывали ли вы когда-либо принять препараты? 2) Не относитесь ли вы иногда невнимательно к часам приема лекарств? 3) Не пропускаете ли вы прием препаратов, если чувствуете себя хорошо, 4) Если вы чувствуете себя плохо после приема лекарств, не пропускаете ли вы следующий прием [25]? Каждый ответ «Да» соответствует 1 баллу. Полностью приверженными к лечению, согласно данному тесту, являются больные, набирающие 0 баллов, недостаточно приверженными – больные, набирающие 1 балл и более. Иногда прибегают к дополнительным вопросам, например, принимает ли больной препараты, если находится вне дома, в поездках, при приеме алкоголя и др. [37]. При изучении приверженности к терапии больных с БП чаще всего используются опросники, в том числе те, которые предусматривают подсчет количества принятых таблеток. Данные о приверженности пациентов с БП к терапии ограничены и противоречивы (табл. 1). Наиболее крупное многоцентровое исследование, проведенное F.Valldeoriola и соавт., показало, что лишь 60% пациентов (по результатам теста Morisky–Green) могут считаться приверженными к терапии. В то же время лечащие врачи, согласно данным того же исследования, были уверены, что число таких пациентов не менее 93%. Таким образом, для врачей характерна тенденция к переоценке приверженности пациентов к лечению. В многоцентровом европейском исследовании D.Grosset и соавт. с помощью специальных флаконов с электронным контролем, позволявшим регистрировать дату и время открывания крышки, определили, что не менее 12% пациентов принимали менее 80% назначенной дозы [16]. Высокая частота недостаточной приверженности к лечению при приеме противопаркинсонических препаратов отмечалась и в других исследованиях [22, 27]. Клиническая значимость нарушения приверженности к лечению Низкая приверженность пациента к лечению может приводить к усугублению симптомов паркинсонизма и быть причиной ошибочного решения о необходимости изменения схемы терапии, поскольку и пациент, и врач могут рассматривать ухудшение двигательных функций как признак недостаточной эффективности лекарственных препаратов. Это может привести к неоправданным изменениям схемы приема препаратов, их дозировок и вместо положительного эффекта вызывать развитие побочных эффектов, что бывает причиной дальнейшего ослабления приверженности к лечению, замыкая порочный круг. В одном из исследований выявлена связь между тяжестью БП и более низкой приверженностью к лечению противопаркинсоническими препаратами, однако причинно-следственные отношения между ними недостаточно ясны [4]. Превышение назначенной дозы дофаминергических препаратов, ровно как и периодические перерывы в их приеме, могут повышать вероятность развития моторных осложнений, особенно дискинезий [15, 22]. Причины низкой приверженности больных к терапии Выделяют первичное и вторичное нарушение приверженности больных к терапии. Первичное нарушение приверженности, при котором пациент с самого начала не принимает назначенный препарат. Оно может быть намеренным и определяться такими факторами, как неприятие пациентом диагноза, слишком высокая стоимость препарата, и непреднамеренным, когда несоблюдение назначений может обуславливаться забывчивостью пациента, связанной с отсутствием выраженной («напоминающей о себе») симптоматики, или сопутствующими когнитивными и аффективными расстройствами [8, 13, 20, 24]. В шведском исследовании, согласно которому 2171 (2,4%) из 90 458 рецептов, переданных автоматизированной аптечной системе, оказались невостребованными, самой распространенной причиной явилось пренебрежительное отношение пациента к назначению врача [12]. Влияние личностных особенностей пациентов на приверженность их к терапии остается недостаточно изученным. Вторичное нарушение приверженности происходит в процессе начатого лечения. Побочные эффекты являются основной причиной преждевременного прекращения больными приема препаратов [6]. Клинические испытания показали значительный процент (от 7 до 23%) ранней отмены препарата по причине побочных эффектов [7]. Даже при медленном титровании дозы или назначении домперидона тошнота или головокружение часто возникают на фоне приема дофаминергических средств. Недостаточная эффективность терапии также может привести к самостоятельному прекращению приема препаратов. Этому нередко способствуют завышенный уровень ожиданий от лечения или депрессия [7, 31, 33]. Важной причиной нарушения приверженности терапии являются сопутствующие заболевания, которые нередки у пожилых людей, и существенно увеличивают число препаратов, которые вынужден принимать пациент [9, 23, 30]. Подсчитано, что пациент с БП принимает одновременно в среднем 2,4 наименования препаратов, а с учетом средств, применяемых по поводу сопутствующих заболеваний, это число увеличивается до 5. Депрессия и апатия являются другими независимыми прогностическими факторами низкой приверженности к лечению [5, 38]. Когнитивные нарушения также ограничивают способность пациента адекватно оценить эффективность терапии и следовать определенному графику лечения [14, 34]. Таким образом, больных с БП, большинство которых составляют пожилые лица, страдающие депрессией, деменцией, сопутствующими хроническими заболеваниям, можно рассматривать как пациентов с относительно высоким риском нарушения режима приема препаратов. С другой стороны, в уже упоминавшемся исследовании F.Valldeoriola и соавт. было показано, что приверженность к лечению выше у пациентов с более высоким уровнем знаний о заболевании, хорошим контролем клинических проявлений, имеющих супруга или спутника жизни и более высокими доходами. Меры по повышению приверженности больных к терапии Важен регулярный опрос пациента о возможных препятствиях, мешающих соблюдению режима лечения. Повышению приверженности может способствовать информирование пациентов о предполагаемом эффекте лечения, побочных эффектах, необходимости длительного приема препаратов [29]. Однако исследования, оценивающие действенность образовательных методик (брошюры, видеофильмы, консультирование, школы), а также физических средств напоминания (сигнализаторы, графики, специализированная упаковка, напоминание через мобильный телефон и т.д.), показывают незначительный и непродолжительный эффект [10, 26]. В метаанализе рандомизированных контролируемых исследований, которые включали 18 922 пациентов с хроническими заболеваниями, не удалось определить эффективных стратегий для улучшения приверженности к лечению [18, 21, 29, 39]. Другие исследования показали, что лучшие результаты дает комбинация подходов для улучшения приверженности к терапии, так как она учитывает множественность причин нарушения режима приема препаратов. Большинство подобных исследований ставят первоочередную задачу – улучшение «следования указаниям врача», тогда как исследования в области психологии здоровья показывают, что люди склонны интерпретировать советы и принимать собственные решения (даже в случае, когда консультацию проводит знакомый врач или врач, чье мнение они уважают). Знание убеждений пациента, вовлечение его в процесс принятия решений, касающихся его терапии, планирование лечения с учетом ежедневного распорядка дня пациента улучшают приверженность [21, 35]. Успех лечения более вероятен, когда врач находится в постоянном контакте с пациентом и его/ее опекунами, отвечает на все вопросы пациента и общается доброжелательно и ясно [39]. Приверженность терапии на начальных стадиях БП вариабельна. В тех случаях, когда после начала лечения наступает значительное облегчение состояния пациента, возникает тесное сотрудничество между врачом и пациентом. Однако на более раннем этапе заболевания, когда пациент еще не примирился со своим диагнозом, а польза от лечения бывает не столь очевидной, необходимы образовательные программы, направленные на разъяснения больному важности продолжения терапии [1, 2]. Упрощение схемы лечения с уменьшением частоты приема препаратов также улучшает приверженность [9, 11, 32]. Однократный прием лекарственного средства предпочтительнее с точки зрения приверженности к терапии, чем многократный его прием в течение дня [11, 32]. В связи с этим разработка новых лекарственных форм противопаркинсонических препаратов, обеспечивающих их длительное высвобождение и допускающих однократный прием в течение дня, не просто делает лечение более удобным, но и, улучшая приверженность пациентов к лечению, повышает долгосрочную эффективность терапии. Новая лекарственная форма препарата прамипексол (Мирапекс®ПД) с длительным (контролируемым) высвобождением, предполагающая однократный прием в течение дня, может существенно повышать приверженность пациентов к терапии. Она представляет собой матриксную таблетку, в которой активное вещество равномерно распределено в полимерном матриксе. В желудочно-кишечном тракте матрикс впитывает жидкость и превращается в гель, который равномерно высвобождает прамипексол в течение 24 ч. Поскольку прамипексол хорошо растворяется в жидкой среде, независимо от ее pH, активное вещество высвобождается из матрикса и всасывается в кишечнике на всем его протяжении. Скорость опорожнения желудка и моторика кишечника не оказывают существенного влияния на действие препарата. Параметры всасывания не зависят также от того, принимается препарат натощак или после еды, что также повышает приверженность к терапии. При разработке новой лекарственной формы учтена возможность простого, одномоментного перехода от традиционной формы препарата к пролонгированной. Условием этого является то, что равные суточные дозы препарата с немедленным высвобождением (принимаемым 3 раза в день) и длительным высвобождением (принимаемым 1 раз в день) оказывают одинаковое противопаркинсоническое действие. Различие между новой и традиционной лекарственными формами прамипексола заключается лишь в скорости высвобождения активного вещества. Благодаря контролируемому высвобождению новая форма обеспечивает более длительное поддержание терапевтической концентрации препарата в крови. Прамипексол (Мирапекс®ПД) с длительным высвобождением показан в тех же ситуациях, что и традиционная форма прамипексола: на ранней стадии БП (с целью отсрочить назначение леводопы или минимизировать эскалацию ее дозы); • на развернутой и поздней стадиях БП (для коррекции моторных или немоторных флуктуаций и дискинезий); • на любой стадии – для коррекции тремора покоя и депрессивной симптоматики [1, 3]. • Если больной в момент начала приема прамипексола с длительным высвобождением не получает агонистов дофаминовых рецепторов (АДР), то во избежание побочного действия препарат назначается путем медленного титрования – по той же схеме, что и препарат с немедленным высвобождением. Для этого таблетки прамипексола с длительным высвобождением выпускаются в следующих дозировках: 0,375, 0,75, 1,5, 3 и 4,5 мг. Лечение начинают с дозы 0,375 мг 1 раз в день, затем при условии хорошей переносимости каждые 7 дней переходят на следующий уровень дозы до достижения оптимального эффекта, максимально до 4,5 мг/сут (табл. 2). После достижения дозы 1,5 мг/сут титрование иногда целесообразно проводить медленнее, так как развитие полного лечебного эффекта может требовать нескольких недель. Рекомендуемая доза для поддерживающей терапии (как на ранней, так и на развернутой или поздней стадиях заболевания) может колебаться от 0,375 до 4,5 мг/сут. Наиболее часто применяемая доза – 3 мг/сут. Пациенты должны принимать препарат примерно в одно и то же время суток, наиболее удобное для них. Практический опыт показывает, что у пациентов с ранней стадией БП несколько более предпочтителен прием препарата в утренние часы. Время приема пищи может не учитываться. Хотя, как и в случае прамипексола с немедленным высвобождением, употребление жирной пищи может увеличивать всасывание активного вещества на 25%, однако это не оказывает существенного влияния на эффективность препарата. Если прамипексол начинает принимать пациент, уже находящийся на лечении леводопой, доза последней может быть снижена, однако это не должно быть самоцелью. Снижение дозы леводопы показано при возникновении дофаминергических осложнений либо в тех случаях, когда она явно чрезмерна. Наш практический опыт показывает, что после назначения прамипексола больным, ранее принимавшим леводопу, ее дозу в течение первых 6 мес удалось снизить более чем у половины больных, причем у больных с I–II стадиями – в среднем на 20% , а у больных с III–IV стадиями – на 10%. В то же время если у больных с I–II стадиями первоначальное снижение средней дозы леводопы осталось стабильным по крайней мере в течение 12 мес, то у больных с III–IV стадиями к концу года наблюдения для поддержания мобильности дозу леводопы пришлось вновь увеличить, в силу чего средняя доза леводопы вернулась к исходному уровню. Если больной ранее принимал традиционный препарат прамипексола, то переводить его на форму с длительным высвобождением имеет смысл лишь в том случае, если принимаемый препарат был эффективным либо был назначен в неадекватно низкой дозе. Перевод следует производить немедленно (день в день) при соотношении доз 1:1. Спектр и частота побочных эффектов при применении прамипексола с длительным высвобождением те же, что и при использовании традиционной формы прамипексола. Более сложная проблема – перевод с одного АДР на другой. Прежде всего следует подчеркнуть, что если принимаемый пациентом АДР приносит ему ощутимую пользу, его не следует менять на другой, пусть и внешне «более привлекательный» препарат. Замена имеет смысл, если ранее назначенный АДР в адекватных дозах неэффективен или вызывает неприемлемые побочные эффекты. В этих ситуациях возможны три схемы замены одного АДР на другой. Медленная схема предполагает постепенную отмену одного препарата и последующее титрование дозы второго препарата. Промежуточная схема предполагает разумное наложение во времени постепенной отмены первого и титрования дозы второго препарата. Однако в последние годы чаще используют быструю схему замены препаратов, которая предполагает одномоментное переключение с одного препарата на эквивалентную дозу другого препарата. Привлекательность данной схемы определяется не только ее простотой, но отсутствием опасности ослабления эффективности терапии. Если замену АДР производят из-за его недостаточной эффективности, то, безусловно, следует придерживаться принципа эквивалентности доз, согласно которому 1 мг прамипексола примерно соответствует по эффективности 4–5 мг ропинирола и 10 мг бромокриптина. Вместе с тем следует учитывать, что отдельные пациенты могут быть более или менее чувствительны к тем или другим препаратам. В силу этого при замене препарата между врачом и пациентом должна существовать возможность обратной связи. Если замена агонистов проводится из-за плохой переносимости ранее принимаемого препарата, то при переключении новый препарат следует назначить в дозе ниже эквивалентной. Таким образом, возможность приема препарата 1 раз в день – главное достижение формы прамипексола с длительным высвобождением. Появление такой формы делает лечение БП более удобным для пациентов, повышает их приверженность к терапии и расширяет возможности индивидуализации лечения.

About the authors

O. S Levin

A. I Tumgoeva

References

Supplementary files