Primenenie preparata Tserakson® (tsitikolin) v rannem reabilitatsionnom periode ishemicheskogo insul'ta

Full Text

В настоящее время во всем мире наблюдается значительный рост цереброваскулярной патологии. В России заболеваемость и смертность от инсульта остаются одними из самых высоких [1, 2]. Ежегодно на территории РФ регистрируется около 450 тыс. новых случаев инсульта, при этом заболеваемость среди трудоспособного населения постоянно увеличивается, и примерно 35% пациентов умирают в остром периоде заболевания. В среднем 60% лиц, перенесших инсульт, становятся инвалидами, причем большая часть их зависимы от окружающих или нуждаются в постороннем уходе. Первичный выход на инвалидность среди выживших после инсульта пациентов достигает показателя 3,2 человека на 10 тыс. населения, при этом к труду возвращаются не более 20% ранее работавших. Через 6 мес после перенесенного инсульта у 44–74% отмечаются умеренные когнитивные нарушения [3–6], у 1/2 пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями через 5 лет развивается деменция [7, 8]. Инсульт удваивает риск развития деменции независимо от возраста и наличия сосудистых факторов риска [9–12]. Высокая распространенность развития когнитивных нарушений в раннем реабилитационном периоде ишемического инсульта требует прицельного внимания и ранней адекватной терапии, так как развитие деменции является одним их неблагоприятных факторов при восстановлении [9, 13–15]. Таким образом, изучение механизмов, способствующих функциональному восстановлению после инсульта, является приоритетным направлением современной неврологии, а проблема ранней реабилитации пациентов, перенесших церебральный инсульт, требует поиска новых методов медикаментозной терапии, учитывающих прогрессирующий характер поражений головного мозга. В медицинской практике с этой целью широко используются препараты, объединенные в одну группу – нейропротекторы. Инновационный препарат Цераксон® (цитиколин) является единственным препаратом этой группы, включенным в Международные рекомендации по лечению инсульта в 2008 г. Цераксон® (цитидин 5’-дифосфохолин, или ЦДФ-холин) – естественный промежуточный метаболит биосинтеза фосфолипидов мембран. Попав в организм, он распадается на холин и цитидин и затем ресинтезируется в клетках мозга. Являясь предшественником ацетилхолина, обеспечивает усиление синтеза и высвобождение ацетилхолина с повышением активности холинергической системы. Кроме этого, согласно экспериментальным данным, оказывает мультимодальное нейропротекторное действие, обеспечивая защиту и восстановление поврежденных клеточных мембран, блокируя токсическое действие глутамата, тормозит активность фосфолипаз, тем самым предотвращая формирование свободных жирных кислот и свободных радикалов. При ишемии мозга предупреждает нарастание объема ишемического повреждения и снижает выраженность отека мозга. Целью данного исследования явилась оценка эффективности и безопасности терапии препаратом Цераксон® (цитиколин) на показатели когнитивных функций, повседневной активности, а также на восстановление неврологического дефицита в раннем реабилитационном периоде ишемического инсульта. Материалы и методы исследования Под наблюдением в поликлинике №2 ГУП Правительства Москвы находились 60 пациентов с диагнозом «острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), инфаркт мозга» в возрасте от 50 до 70 лет (средний возраст 72,7±3,4 года). Сроки перенесенного инсульта – от 21 дня до 2 мес. Постановка диагноза | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 9 | 85 Таблица 1. Динамика показателей неврологического статуса и инвалидности пациентов, перенесших инсульт и имеющих УКР, на фоне лечения препаратом Цераксон® (М±) Показатели Основная группа Контрольная группа До лечения Через 3 мес Через 6 мес До лечения Через 3 мес Через 6 мес NIHHS 12,3±0,7 9,1±0,9* 7,3±0,9* 12,1±0,6 10,8±1,1* 9,6±1,7* Шкала Ренкина 1,87±0,8 1,51±0,6* 1,38±0,6* 1,73±0,8 1,60±0,8* 1,53±0,7* Шкала Бартеля 42,3±0,5 68,1±0,8* 78,9±0,9* 42,3±0,1 64,1±1,5* 69,4±0,8* *Различия статистически достоверны (р<0,05–0,001) в сравнении с исходными данными. Таблица 2. Количественная оценка когнитивных функций по показателям основных скрининговых тестов Показатели Основная группа Контрольная группа До лечения Через 3 мес Через 6 мес До лечения Через 3 мес Через 6 мес MMSE 22,3±0,7 28,0±1,24** 29,3±1,9* 22,1±0,6 27,36±1,19** 27,6±1,7* БТЛД – общий балл 15,1±0,5 19,5±0,3** 20,3±0,1** 15,3±0,1 16,0±0,8** 17,3±0,1** Динамический праксис 1,8±0,1 2,1±0,8** 2,9±0,9** 1,8±0,1 1,9±1,5** 2,1±0,8** Тест рисования часов 5,6±0,4 7,1±0,2** 8,1±0,1** 5,1±0,8 5,7±0,8** 5,7±0,8** Бостонский тест – правильные ответы 36,2±1,4 42,1±1,8** 48,1±1,9** 35,8±0,8 39,1±1,8** 40,1±1,7** Число семантических подсказок 14,6±6,4 8,5±3,4** 5,3±3,2** 14,1±4,8** 7,1±3,8** 6,6±3,1** Число фонематических подсказок 14,1±1,2 9,1±4,0** 4,2±2,7** 14,2±2,3** 11,2±1,8** 10,2±2,0** Проба Шульте 59,4±8,9 49,2±9,1** 39,9±5,3** 60,0±6,3** 54,9±3,3** 51,9±5,3** Концептуализация 2,5±0,9 2,9±0,1** 3,6±0,5** 2,5±0,1 2,6±0,5* 3,0±0,1** *Различия статистически достоверны (р<0,05–0,001) в сравнении с исходными данными. **Различия статистически достоверны (р<0,05–0,01) между основной и контрольной группами. Динамика показателей шкалы HADS. 14 13 12 11 10 9 8 7 6 До лечения 3 мес 6 мес р<0,05 Контроль Цераксон® ОНМК проводилась при включении пациентов в исследование на основании выписок из стационаров и данных нейровизуализационных методик (компьютерной и/или магнитно-резонансной томографии головного мозга). Диагноз «умеренное когнитивное расстройство» (УКР) базировался на результатах комплексного обследования с оценкой соответствия модифицированным диагностическим критериям УКР [6]. Для исключения наличия у пациентов деменции использовались критерии Международной классификации болезней 10-го пересмотра и принятой в США многоосевой нозологической системы Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders (Руководство по диагностике и статистике психических расстройств – DSM-IV). Критериями включения пациентов в исследование явилось наличие верифицированного диагноза ишемического инсульта в раннем восстановительном периоде с синдромом когнитивных расстройств. Критериями исключения служили выраженная соматическая патология и психические нарушения. Из исследования исключались пациенты с тяжелым инсультом, а также с изменением полей зрения вследствие нарушения кровообращения в бассейне задней мозговой артерии. Все пациенты были разделены на 2 группы, сопоставимые по полу и возрасту. 30 больных основной группы дополнительно к базовой терапии принимали Цераксон® ежедневно в дозе 3 мл 2 раза в сутки на протяжении 6 мес, 30 пациентов контрольной группы получали только базовую терапию. В качестве базовой терапии у всех пациентов примененялись антигипертензивные (преимущественно ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов к ангиотензину), антиагрегантные, холестеринснижающие препараты. В группе лечения препаратом Цераксон® у большинства (n=25) больных была артериальная гипертензия, у 10 больных – ишемическая болезнь сердца, у 2 – мерцательная аритмия, у 3 – сахарный диабет. В контрольной группе у 20 пациентов была артериальная гипертензия, у 7 – ишемическая болезнь сердца, у 3 – мерцательная аритмия. По основным клиническим характеристикам 2 группы были сопоставимы по всем показателям. У всех пациентов проводилась оценка неврологического дефицита до исследования, на 3-й месяц исследования (промежуточный контроль эффективности) и на 6-й месяц исследования (окончательный контроль эффективности). Для объективизации показателей неврологического дефицита и нейропсихологических нарушений использовались: Шкала инсультов национальных институтов здравоохранения – NIHHS, Модифицированная шкала Ренкина, индекс повседневной активности Бартеля, Краткая шкала исследования психического статуса (Mini Mental State Examination) – MMSE, батарея тестов для оценки лобной дисфункции (БТЛД), тест рисования часов, тест вербальных ассоциаций, запоминание и воспроизведение слов, исследование зрительной памяти, заучивание и воспроизведение 12 слов. Оценка эмоционального состояния проводилась с помощью Госпитальной шкалы тревоги и депрессии – HADS (The Hospital Anxiety and Depression Scale), качество жизни оценивалось по шкале SF-36 (опросник Medical Outcome Study ShortForm Health Survey). Безопасность и переносимость лечения препаратом Цераксон® оценивались в соответствии с частотой и тяжестью нежелательных явлений, которые фиксировались на фоне приема препарата. Субъективная оценка эффективности терапии проводилась пациентами по следующей схеме: «хорошо» – 4 балла, «удовлетворительно» – 3 балла, «неудовлетворительно» – 0 баллов. Результаты исследования После проведенного лечения у пациентов, получавших Цераксон®, уменьшилось количество жалоб на головную боль, раздражительность, плаксивость, снижение внимания, плохой сон, к 3-му месяцу наблюдения появилась тенденция к нарастанию силы в конечностях. Этот процесс нашел достоверное подтверждение в показателях шкалы NIHHS. Одновременно с уменьшением выраженности неврологического дефицита повысился индекс социальной адаптации по шкале Бартеля, снизилась степень инвалидизации пациентов на фоне существенного повышения уровня качества жизни. Сходная положительная динамика наблюдалась и в контрольной группе, но она была выражена более слабо: только через 6 мес лечения появились аналогичные сдвиги клинической картины (табл. 1). Выделяют 3 уровня восстановления утраченных функций после инсульта: 1-й – истинное восстановление – возвращение нарушенных двигательных функций к исходному уровню – возможно при отсутствии гибели нейронов, когда патологический очаг состоит преимущественно из инактивированных вследствие отека, гипоксии и диашиза клеток; 2-й уровень восстановления – компенсация, основной механизм которой заключается в функциональной перестройке и вовлечении новых, ранее незадействованных структур; 3-й уровень – реадаптация, или приспособление к имеющемуся дефекту. В экспериментальных и клинических исследованиях доказано: цитиколин действует на все 3 уровня. Эти эффекты обусловлены его участием в механизмах пластичности мозга и репарации [20–22]. Согласно результатам обобщенного анализа данных 1372 пациентов, участвовавших в 4 клинических испытаниях, проведенных в США, длительное лечение препаратом приводит к улучшению восстановления после инсульта. При этом потенциальным нейрональным субстратом для улучшения функций может быть повышение ветвистости дендритов и плотности отростков [23, 24]. Являясь нормальным клеточным метаболитом и промежуточной субстанцией синтеза фосфатидилхолина, препарат обладает антиоксидантными, мембраностабилизирующими свойствами, нормализуя энергетику митохондрий и восстанавливая функционирование Na+–K+-аденозинтрифосфатазы [17, 18]. Обладая мультимодальным действием, цитиколин (Цераксон®) препятсвует развитию феномена эксайтотоксичности, в частности, блокирует вызванный ишемией выброс глутамата, играющего ведущую роль в деструкции нейрональных мембран [19, 25–27]. Препарат стимулирует обратный захват глутамата, снижая, таким образом, синаптическую концентрацию данного медиатора [26, 28]. У всех пациентов до лечения регистрировалось снижение речевой активности, сопровождавшееся обеднением структуры речевого высказывания с нарушением понимания логико-грамматических структур и вербальных парафазий. После проведенного лечения динамика клинических, нейропсихологических показателей существенно различалась в зависимости от сроков и методов терапии. На фоне лечения через 3 мес отмечена статистически значимая (p<0,05) положительная динамика показателей общей тяжести когнитивных расстройств (суммарные баллы Краткой шкалы оценки психического статуса – КШОПС, MMSE), концептуализации, теста рисования часов и субтеста «динамический праксис», БТЛД (табл. 2). В то же время на фоне 3-месячной терапии препаратом Цераксон® отмечено более выраженное достоверное улучшение всех показателей нейропсихологического тестирования. В этой группе лечения получены более высокие показатели когнитивных функций по нейропсихологическим тестам (КШОПС, БТЛД) в сравнении с контрольной группой, зарегистрирована тенденция к улучшению номинативной функции речи. В более поздние сроки лечения также сохраняются достоверно более высокие показатели когнитивных функций (Шкала выявления лобной дисфункции, проба Шульте, тест рисования часов) в основной группе по сравнению с контрольной. При анализе клинической эффективности применения препарата Цераксон® следует заметить, что выраженный регресс когнитивной дисфункции связан с уменьшением выраженности отсроченных ишемических повреждений, функционально значимых для возникновения в зонах деменции, в частности, в области гиппокампа [29, 30]. Цитиколин, являясь источником холина, участвует в синтезе нейромедиатора ацетилхолина, стимулирует активность тирозингидроксилазы и секрецию дофамина. В экспериментах цитиколин снижал нейронную дегенерацию в гиппокампе крыс, вызванную инъекцией b-амилоидного белка [31–33]. b-Амилоид (bamyloid) является нормальным белком организма. Он образуется в результате протеолитического процессинга из своего предшественника, названного предшественником b-амилоида, экспрессирующегося фактически во всех изученных к настоящему времени животных клетках. Степень когнитивных расстройств прямо пропорциональна его накоплению. Полученные результаты нейропсихологических тестов у пациентов после лечения препаратом Цераксон® коррелируют с многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями и объясняются тем, что препарат, действуя на все этапы «ишемического каскада» и обладая нейропротективным и нейрометаболическим действиями, способен снижать отложение b-амилоида в головном мозге, что клинически проявляется в улучшении интегральных показателей когнитивных функций [6, 17–19, 25–28, 33–36]. Исследование нейропсихологических показателей выявило тесную корреляцию между приемом препарата и регрессом психической дисфункции. Учитывая широкую распространенность постинсультной депрессии и ее негативное влияние на исход заболевания, отмечена статистически достоверная (p<0,05) положительная динамика показателей эмоциональной сферы. Пациенты, получавшие Цераксон®, в сравнении с контрольной группой отмечали уменьшение жалоб на раздражительность (70 и 55% соответственно), эмоциональную лабильность (75 и 45%). Пациенты основной группы через 3 мес замечали снижение всех «негативных» признаков болезни – раздражительности, агрессии, плаксивости. Через 6 мес большинство больных не фиксировались на осознании «своего интеллектуального дефекта», повысилась работоспособность, исчезли страхи, ночные кошмары (см. рисунок). Учитывая связь прогрессирования когнитивных нарушений с качеством жизни пациентов, в исследовании особое внимание уделялось этому показателю [37, 38]. Все составляющие интегрального показателя качества жизни по шкале SF-36 до лечения были снижены. Особенно низкими были такие составляющие, как физическая активность, общее восприятие здоровья, собственная оценка жизнеспособности. У всех пациентов, получавших Цераксон®, выявлено статистически значимое улучшение показателей всех субсфер качества жизни. Так, к 90-му дню терапии параметр физической активности увеличился на 25% (p<0,01), в дальнейшем появилась тенденция к улучшению параметров. Наиболее выраженным у этой категории больных было повышение показателя социальной активности, а также повышение общего восприятия своего здоровья. При оценке таких субсфер, как физическая активность, общее восприятие здоровья, роль эмоциональных проблем, психическое здоровье, была превышена 70-балльная отметка, что свидетельствует о приближении показателей к социальной норме. Следует отметить, что при приеме препарата не зарегистрировано ни одного побочного эффекта или осложнения после проводимой терапии. Большинство пациентов (80%) оценили проведенную терапию как «хорошо», 20% – «удовлетворительно». Таким образом, применение препарата Цераксон® (цитиколин) способствует функциональному восстановлению, регрессу когнитивных нарушений, уменьшает сопутствующие эмоционально-аффективные и поведенческие расстройства, оказывает нейропротективный эффект, значительно повышает качество жизни пациентов. Цитиколин, будучи компонентом естественных метаболических процессов в организме, отличается очень хорошей переносимостью и клинической безопасностью. Сбалансированность и многоплановость тонких механизмов действия, наличие большой доказательной базы объясняют не только терапевтическую эффективность, но и отсутствие побочного действия препарата. Цераксон®, одобренный во многих странах мира для лечения ишемического инсульта, является перспективной альтернативой уже ранее известным нейропротекторам. Суммируя изложенное, можно утверждать, что использование препарата Цераксон® является патогенетически обоснованным у пациентов в раннем реабилитационном периоде ишемического инсульта.

About the authors

M. V Putilina

M. S Nakhlas

References

Supplementary files