Makrolidoterapiya v lechenii khronicheskoy tonzillyarnoy patologii kak faktor predotvrashcheniya razvitiya sopryazhennykh zabolevaniy

Abstract

Несмотря на накопленный опыт изучения хронического тонзиллита (ХТ), существование и постоянное совершенствование большого количества разных методов лечения, а также современный арсенал лекарственных препаратов, заболеваемость ХТ и частота связанных с ним осложнений не только не снижаются, а неуклонно растут. Так, согласно статистическим данным, в городе Москве ХТ встречается в 23,7% случаев среди всех заболеваний глотки.С воспалительной патологией небных миндалин связано около 80 соматических заболеваний и их осложнений, которые существенно снижают качество жизни и приводят к ранней инвалидизации и даже летальному исходу. Среди этих заболеваний следует особо выделять острую ревматическую лихорадку (ОРЛ) и ПГН, которые, как правило, приводят к патологии сердечно - сосудистой и мочевыделительной систем, а также ухудшают качество жизни и сокращают ее.

Full Text

Несмотря на накопленный опыт изучения хронического тонзиллита (ХТ), существование и постоянное совершенствование большого количества разных методов лечения, а также современный арсенал лекарственных препаратов, заболеваемость ХТ и частота связанных с ним осложнений не только не снижаются, а неуклонно растут. Так, согласно статистическим данным, в городе Москве ХТ встречается в 23,7% случаев среди всех заболеваний глотки [1]. По результатам многих исследований, проводившихся в последние десятилетия, среди микроорганизмов, претендующих на роль ведущего или наиболее агрессивного этиологического фактора в развитии ХТ, можно встретить большое количество разнообразных по свойствам возбудителей, среди которых стрептококки, стафилококки, гемофильная палочка, вирусы и др. По мнению большинства современных исследователей, основанному на результатах доказательных исследований, ведущим этиологическим фактором в развитии ХТ, а также местных и общих его осложнений является b-гемолитический стрептококк группы А (БГСА) Streptococcus pyogenes, что составляет, по разным данным, от 32,5 до 60% [2]. Роль БГСА БГСА способен продуцировать ряд биологически активных экстрацеллюлярных веществ (экзотоксинов), таких как О- и S-стрептолизины, стрептокиназа, ДНКаза Б, обеспечивающих деструкцию клеток макроорганизма и запускающих продукцию большого числа цитокинов, среди которых фактор некроза опухолей (ФНО)-a и ФНО-b, интерлейкины (ИЛ)-1 и ИЛ-6, блокирующие фагоцитарные реакции в очаге поражения. Помимо этого, БГСА имеет богатый спектр суперантигенов, молекулы которых обладают митогенным действием и приводят к поликлональной пролиферации Т-лимфоцитов. К суперантигенам стрептококков относятся пирогенные экзотоксины (SPE A, SPE B, SPE C, SPE D), митогенный фактор SPE F и, вероятно, типоспецифические М-протеины. Значительное место среди М-протеинов занимают так называемые иммуноглобулин (Ig) G-Fc-рецепторные белки, обеспечивающие связывание Fc-фрагмента иммуноглобулинов и участвующие в патогенезе постстрептококкового гломерулонефрита (ПГН) [3]. Именно указанные факторы патогенности БГСА обусловливают развитие токсико-аллергических (ТА) проявлений в человеческом организме, приводящих к формированию общих, сопряженных с ХТ заболеваний. Осложнения С воспалительной патологией небных миндалин связано около 80 соматических заболеваний и их осложнений, которые существенно снижают качество жизни и приводят к ранней инвалидизации и даже летальному исходу. Среди этих заболеваний следует особо выделять острую ревматическую лихорадку (ОРЛ) и ПГН, которые, как правило, приводят к патологии сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем, а также ухудшают качество жизни и сокращают ее. Токсико-аллергические проявления Среди патогенетических концепций развития ТА-проявлений можно выделить: 1) персистенцию стрептококков или их антигенов в тканях-мишенях; 2) аномальную иммунную реакцию на стрептококковые антигены. Стрептококковый М-протеин, расположенный на поверхности возбудителя и закрученный в виде a-спирали, обладает структурной и объемной гомологией с кардиальным миозином и другими белковыми a-спиральными молекулами, такими как кератин, тропомиозин и ламинин. В связи с чем некоторые участки М-протеина (эпитопы) перекрестно реагируют с тканями сердца, синовиальной оболочкой и мозгом, а явление получило название «молекулярная мимикрия». Эти высококонсервативные эпитопы локализуются вблизи N-концевого участка М-протеина. Из идентифицированных типов М-протеина выделяют типы, ассоциированные с ОРЛ и ПГН [4]. Кроме того, существует мнение, что основным механизмом деструкции почечных клубочков при ПГН является способность М-протеинов фиксировать на своей поверхности Fc-фрагмент IgG, что приводит к синтезу анти-IgG с последующим формированием иммунных комплексов и их депозицией в почечную ткань. Иммунные комплексы запускают продукцию провоспалительных цитокинов ФНО-a, ИЛ-1, ИЛ-6 и создают условия для иммунного воспаления и деструктивных процессов. Другая группа ученых предложила на роль нефрит-ассоциированного стрептококкового антигена фермент стрептококка, являющийся рецептором для плазмина. Плазмин может индуцировать повреждение гломерул путем разрушения базальной мембраны клубочка вследствие активации матриксных металлопротеиназ [5]. Таким образом, необходимо отметить, что патогенез постстрептококковых негнойных осложнений до настоящего времени не имеет единой и четкой концепции, а заключается в разрозненных, а подчас противоречивых гипотезах и, несомненно, нуждается в дальнейшем изучении. Острая ревматическая лихорадка ОРЛ – системное воспалительное заболевание соединительной ткани с преимущественной локализацией процесса в сердечно-сосудистой системе, развивающееся в связи со стрептококковой инфекцией у предрасположенных к нему лиц, главным образом в возрасте 7–15 лет. В настоящее время ОРЛ и ревматические пороки сердца имеют большое значение в развивающихся странах, население которых составляет 2/3 мировой популяции, где главной причиной смерти людей до 50 лет является ОРЛ и ее последствия, однако тяжесть последствий заставляет и нас внимательно относиться к ОРЛ. При анализе риска возникновения ОРЛ обнаружено, что это заболевание чаще встречается у женщин, людей с ревматическими заболеваниями у родственников первой степени родства и лиц с хроническими воспалительными заболеваниями рото- и носоглотки. Диагностика Диагностика ОРЛ представляет большие трудности из-за разнообразия клинических проявлений, ни одно из которых, взятое в отдельности, не специфично для данного заболевания. В настоящее время во всем мире в диагностике руководствуются критериями, предложенными Т.Jones в 1944 г. и неоднократно уточненными советом Американской ассоциации кардиологов (см. таблицу) [6]. Наиболее яркими манифестациями ОРЛ являются кардит и полиартрит, причем степень выраженности кардита определяет степень тяжести и прогноз заболевания. Артралгия и лихорадка называются малыми манифестациями ОРЛ в диагностических критериях Т.Джонса. Эти ТА-проявления встречаются чаще, чем большие критерии, однако они менее специфичны. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) не могла не учесть современные формы течения ОРЛ и в 2004 г. выпустила рекомендации по диагностике и ведению ОРЛ и ревматических болезней сердца, где сказано, что осложнение тонзиллярной инфекции может проявляться полиартритом с выраженными малыми признаками. Некоторые из этих случаев могут быть проявлениями ОРЛ, поэтому ВОЗ рекомендует рассматривать эти ситуации как «предполагаемую ревматическую лихорадку», при условии, что исключены другие причины этого состояния [4]. В связи с этим необходимо четко трактовать суставной синдром при ХТ, ведь, с одной стороны, артралгии могут быть признаками интоксикации при хроническом воспалении в небных миндалинах, с другой, – признаком ОРЛ. Кроме ОРЛ со стороны сердечно-сосудистой системы при ХТ могут отмечаться функциональные неревматические изменения, характеризующиеся снижением толерантности к физической нагрузке и пониженным, не соответствующим возрастной группе уровнем потребления кислорода кардиомиоцитами. Постстрептококковый гломерулонефрит ПГН – заболевание почечных клубочков, развивающееся в результате перенесенной стрептококковой инфекции верхних дыхательных путей или кожи с преимущественным поражением капилляров обеих почек по типу диффузного генерализованного пролиферативного или экссудативного поражения, характеризующееся гематурией, гипертензией и разной выраженности транзиторной почечной недостаточностью. Клинически ПГН проявляется ренальными и экстраренальными симптомами. Тяжесть заболевания различна – от бессимптомных форм (выявляемых только лабораторно) до развития острой почечной недостаточности. Поражение почек развивается приблизительно через 10–14 дней после перенесенной ангины или обострения ХТ [7]. Нефропатия Кроме ПГН, четкую связь с обострением ХТ имеет IgA-нефропатия, известная также как болезнь Берже, описанная в 1969 г. Возникновение или нарастание признаков поражения почек нередко совпадало с инфекционными заболеваниями ротоглотки (например, тонзиллофарингитом), в связи с чем синонимом болезни Берже считали также понятие «синфарингитная гематурия». Было доказано, что изменения в моче нарастают после ультразвуковой стимуляции миндалин у 65% больных с IgA-нефропатией и у 30% с другими формами гломерулонефрита. Эти данные косвенно свидетельствуют об обоснованности настойчивого лечения острого и обострения ХТ у пациентов, страдающих хронической болезнью почек [8]. Ассоциации возбудителей Приведенные данные демонстрируют очевидное влияние хронической тонзиллярной патологии, ассоциированной с S. pyogenes, на этиологию и патогенетические механизмы развития соматической патологии организма. Помимо этого, нужно помнить и возможности ассоциативного течения тонзиллита с атипичными патогенами – хламидиями и микоплазмами. Предполагать микоплазменную или хламидийную природу заболевания следует особенно при наблюдении длительно кашляющих пациентов, нередко с шейным лимфаденитом, у детей с обострением аденоидита, гранулезным фарингитом и гиперплазией небных миндалин. Тонзиллит в этих случаях склонен к упорному течению, несмотря на лечение защищенными пенициллинами и цефалоспоринами. Микоплазмы и хламидии являются возбудителями ангины у детей в 10–24% случаев, причем у детей младше 2 лет с острым тонзиллитом микоплазмы и хламидии встречаются в 2 раза чаще, чем БГСА (у 10 и 4–5% детей соответственно). Детей с рецидивирующими ангинами, аденоидитом, течение которых сопровождается упорным кашлем, лимфаденитом, несмотря на курсы лечения b-лактамными антибиотиками, следует обследовать на наличие атипичных возбудителей. Значимость первичной профилактики Учитывая тяжелые последствия ТА-проявлений ХТ, необходимо проводить первичную профилактику этих заболеваний, которая заключается в выявлении и санации острого и хронического очагов тонзиллярной патологии, проведении тонзиллэктомии, а в случае возможности консервативного лечения – в назначении адекватных доз и соблюдении длительности антибактериальной терапии. Необходимо помнить о том, что тетрациклины, сульфаниламиды и ко-тримоксазол не обеспечивают эрадикации БГСА ввиду высокого уровня приобретенной устойчивости, и поэтому их категорически не следует применять для лечения острого и обострения ХТ. Кроме того, следует учитывать, что в условиях хронического воспаления наблюдаются явления незавершенного фагоцитоза, когда микроорганизмы, располагаясь внутриклеточно, персистируют и размножаются непосредственно в фагоцитарных клетках, т.е. защищены таким образом от воздействия как антибиотиков, в частности b-лактамов, так и антисептиков. Макролиды Установлено, что препарат из группы макролидов кларитромицин (Клацид®) способен взаимодействовать с иммунной системой макроорганизма. Так, он повышает фагоцитарную активность нейрофилов и макрофагов, причем в большей степени, чем эритромицин и джозамицин. Выявлен синергидный бактерицидный эффект при сочетании кларитромицина с комплементом сыворотки. Кроме того, в присутствии кларитромицина увеличивается активность Т-киллеров, что является благоприятным фактором в условиях хронического воспалительного процесса [9]. По данным ряда исследований, Клацид® обладает собственным противовоспалительным действием за счет снижения продукции медиаторов воспаления – ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО, молекул межклеточной адгезии ICAM, Е-селетина и др. При этом, по данным G.Zhanel и соавт., противовоспалительный эффект Клацида сопоставим с действием нестероидных противовоспалительных средств [10]. Еще одной проблемой хронического воспаления является существование микроорганизмов в составе биопленок, состоящих из полисахаридных структур (гликокаликса), напоминающих капсулу бактерий, которые также делают традиционную терапию b-лактамами неэффективной ввиду невозможности проникновения данных препаратов в структуру биопленки. И, наконец, доказанный факт возможной интернализации (проникновения) БГСА в структуру эпителия, который также нивелирует активность традиционных антибактериальных препаратов. Исходя из изложенного, представляется целесообразным назначение препаратов, которые обладают активностью в отношении основного патогена – БГСА, способны накапливаться внутри фагоцитов, проникать в структуру биопленок и эпителия, оказывая при этом бактерицидный эффект в терапевтических концентрациях. Всем этим требованиям удовлетворяют препараты из группы макролидов и, в частности, препарат кларитромицин. Учитывая доказанные неантимикробные эффекты макролидов, а также предотвращая развитие грозных системных осложнений БГСА-инфекции, необходимо назначение антибиотиков курсом 14 дней. Переносимость Примечательно, что антибиотики из группы макролидов не обладают перекрестными аллергическими реакциями с препаратами, содержащими в своем составе b-лактамное кольцо (пенициллины, цефалоспорины), что позволяет использовать их у лиц с аллергическими реакциями на b-лактамные препараты. Низкая токсичность макролидов позволяет использовать их при беременности, в период лактации. В случаях, когда возбудителем являются микоплазмы или хламидии, также необходима пролонгированная терапия макролидами. Строение Макролиды относятся к ингибиторам белкового синтеза в клетках микроорганизма. Основу химической структуры макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от количества атомов углерода в лактонном кольце различают 14-, 15- или 16-членные макролиды. Механизм их действия связан со взаимодействием с 23S РНК-компонентом каталитического центра пептидтрансферазы 50S-субъединицы мембраноассоциированных рибосом бактериальных клеток. Связывание макролидов с рибосомами чувствительных клеток приводит к нарушению пептидилтрансферазной активности и ингибированию реакций транслокации и транспептидации, вследствие этого нарушается нормальный процесс синтеза бактериального белка. Клацид® Спектр макролидных препаратов, применяемых в настоящее время в клинической практике, достаточно широк, однако наибольшее значение в современной медицине и, в частности, оториноларингологической практике, имеют современные макролиды, среди которых особое место занимает 14-членный макролид – Клацид®. Клацид®, содержащий активный компонент кларитромицин, является наиболее сбалансированным макролидом, обладающим стабильно высокой биодоступностью, достигающий терапевтических концентраций в сыворотке, а также создающий высокие внутриклеточные и внеклеточные концентрации. При пероральном приеме происходит частичное разрушение макролидов под действием соляной кислоты желудка. Из всех препаратов этой группы Клацид® является наименее чувствительным к соляной кислоте. При этом не обладает кумулятивными свойствами, имеет низкие минимальные ингибирующие концентрации в отношении грамположительных бактерий, низкий потенциал развития резистентности. Для повышения комплаентности терапии крайне удобна в использовании пролонгированная форма кларитромицина – Клацид® СР, рассчитанная на однократный прием в сутки. Препарат имеет минимальное количество побочных эффектов слабого и умеренного характера, не требующих отмены терапии. Таким образом, антибактериальные препараты группы макролидов (в частности, Клацид® и Клацид® СР) – средства выбора для лечения тонзиллярной патологии, блокирующие возможность развития сопряженных с ХТ заболеваний и отвечающие всем возможным формам персистенции БГСА, а также атипичных патогенов в макроорганизме.