Rossiyskiy opyt primeneniya nimesulida: obzor klinicheskikh ispytaniy

Full Text

Н естероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – важнейший инструмент контроля острой и хронической боли, связанной с повреждением и воспалением. Поскольку эффективная аналгезия входит в число принципиальных задач терапии при самых различных нозологических формах, эти препараты используются чрезвычайно широко. В настоящее время на российском фармакологическом рынке имеется 18 разновидностей НПВП: ацеклофенак, ацетилсалициловая кислота, декскетопрофен, диклофенак, ибупрофен, кеторолак, кетопрофен, лорноксикам, мелоксикам, метамизол, напроксен, нимесулид, пироксикам, теноксикам, фенилбутазон, флубипрофен, целекоксиб и эторикоксиб. Этот список включает лишь так называемые международные непатентованные наименования; число препаратов, выпускаемых разными фирмамипроизводителями, – оригинальных средств и многочисленных генериков, на порядок выше. Такое разнообразие, несомненно, облегчает работу врача, поскольку дает возможность подобрать необходимый препарат для каждого пациента и каждого конкретного клинического случая. Критерии выбора Выбор НПВП всегда основывается на оценке баланса достоинств и недостатков индивидуального препарата. Эффективность Первым из критериев выбора НПВП является эффективность. Для анальгетика очень важны максимальное быстродействие, выраженность и продолжительность обезболивающего эффекта. Поскольку развитие боли при тканевом повреждении непосредственно связано с процессами воспаления, необходимо, чтобы препарат оказывал значимое противовоспалительное действие. В частности, это принципиальный момент для анальгетической терапии при ревматических заболеваниях, при которых воспалительная боль является основным проявлением патологии суставов и позвоночника. Более того, есть ряд ситуаций, когда противовоспалительное действие НПВП представляется более важным, чем анальгетическое, например, при купировании острого подагрического артрита или при лечении болезни Бехтерева [1, 2]. Побочные эффекты и осложнения С другой стороны, НПВП могут вызывать побочные эффекты, иногда серьезные, угрожающие жизни пациентов. Наиболее частым осложнением этих препаратов является развитие или усиление диспепсии – комплекса неприятных симптомов со стороны желудочнокишечного тракта (ЖКТ), не сопровождающегося клинически значимым повреждением слизистой оболочки. Диспепсия возникает у 10–40% больных и становится (по данным многолетней статистики) причиной | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 9 | 89 прерывания лечения конкретным препаратом, в среднем у каждого 10-го пациента. Именно диспепсия в реальной клинической практике является основным критерием переносимости того или иного НПВП [3]. Опасные осложнения – это «катастрофы» со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы; возможность их развития относится к класс-специфическим побочным эффектам НПВП и связана с их влиянием на метаболизм производных арахидоновой кислоты. Основным, хотя и не единственным, механизмом развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ (появление язв, кровотечения, перфорации, нарушения проходимости) считается подавление синтеза «цитопротективных» простагландинов, опосредованное блокадой фермента циклооксигеназы-1 (ЦОГ). Развитие угрожающих жизни кардиоваскулярных осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, внезапная коронарная смерть) в свою очередь определяется нарушением баланса между синтезом тромбоксана А2 (ЦОГ-1-зависимый процесс) и простациклина (ЦОГ-2-зависимый процесс) – важнейших факторов, влияющих на тромбообразование [3]. Хорошая переносимость (низкая частота диспепсии) и безопасность (низкий риск опасных ЖКТ – и кардиоваскулярных осложнений) являются вторым и важнейшим критерием выбора НПВП, особенно если стоит вопрос об их длительном использовании. Стоимость препарата Большое значение имеет стоимость препарата. Речь идет не только о номинальной цене конкретного препарата, но и о суммарных затратах, которые определяются необходимостью замены или усиления терапии при его недостаточной эффективности, и об очень существенных материальных потерях, которые связаны с необходимостью лечения и профилактики возможных лекарственных осложнений [4]. Нимесулид Одним из наиболее востребованных в России НПВП является нимесулид (Найз®) [5]. Он обладает многими из представленных достоинств – быстрым и достаточно продолжительным противовоспалительным эффектом, мощным противовоспалительным действием и хорошей переносимостью [6–8]. Кроме того, что особенно важно для нашей страны, на российском фармакологическом рынке имеется большое число недорогих генериков нимесулида, доступных самому широкому кругу потребителей, включая лиц с весьма низким доходом. Нимесулид был зарегистрирован в нашей стране в 1995 г. и занял позицию универсального анальгетика, используемого как для купирования кратковременной острой боли, так и для длительного лечения хронической боли, в частности, у пациентов с ревматическими заболеваниями. Согласно статистике (Pharmexpert), его продажи в России за последние годы стремительно росли: если в 2001 г. было продано 634 тыс. упаковок нимесулида, то в 2006 г. – уже 10 млн 204 тыс. Несомненно, что к настоящему времени в России накоплен огромный, возможно, самый большой в мире опыт применения нимесулида. Клиническая эффективность и безопасность В последние годы проводится активная кампания по дискредитации нимесулида, связанная с серией спонтанных сообщений о случаях тяжелых гепатотоксических реакций, возникших на фоне приема препарата. В ряде стран (последней из них стала Ирландия) использование нимесулида было прекращено. По решению основного органа фармакологического надзора Евросоюза (EMEA), хотя достоинства нимесулида и признаны превышающими недостатки (что принципиально важно!), длительность его применения не может превышать 2 нед [9]. Поэтому столь интересно оценить российские данные по использованию нимесулида, оценить его достоинства и недостатки, опираясь на мнение отечественных специалистов. В настоящей работе мы попытались провести анализ российских клинических испытаний, в которых изучалась эффективность и безопасность нимесулида. Следует отметить, что проводить поиск русскоязычных медицинских статей довольно затруднительно, поскольку у нас нет единой электронной системы, в которой собирается подобный материал (например, такой, как PubMed). Далеко не все российские медицинские издания помещают на своих сайтах опубликованные в них статьи или хотя бы их резюме. Правда, ряд образовательных учреждений России имеет свои электронные библиотеки, например, библиотека Дальневосточного государственного медицинского университета (http://www.fesmu.ru), которые являются серьезным подспорьем в поиске отечественных научных публикаций. Однако их библиография представляется далеко не исчерпывающей; кроме того, в российских электронных библиотеках редко можно найти полный текст той или иной публикации. Поэтому наша работа ни в коей мере не претендует на обзор всех исследований нимесулида, проводившихся в России. Тем не менее мы включили в нее все работы, которые нам удалось найти, используя русскоязычные поисковые системы Интернета – Рамблер, Яндекс и Google.ru. Результаты метаанализа В подавляющем большинстве работ изучали терапевтический потенциал и безопасность нимесулида у лиц, страдающих ревматическими заболеваниями (ревматоидным артритом – РА, остеоартрозом – ОА и болью в нижней части спины – БНЧС). Одно из первых российских исследований безопасности нимесулида было проведено С.А.Алексеенко и соавт. Они оценили динамику эндоскопической картины после 4-недельного приема нимесулида по 200 мг/сут и диклофенака по 100 мг/сут у 136 больных ОА. Эрозивно-язвенные изменения при использовании нимесулида отмечались почти в 2 раза реже: 24,2 и 40,5% соответственно. Информации о других осложнениях из данного источника получить не удалось [10]. Ревматоидный артрит Р.М.Балабанова и соавт. выполнили открытое неконтролируемое исследование эффективности нимесулида в дозе 200–400 мг/сут у 52 больных РА в течение 12 нед. Значительное улучшение было достигнуто у 23,4% пациентов, улучшение – у 70,2%, отсутствие эффекта – у 6,4%. Из-за побочных эффектов препарат отменяли у 5 (9,6%) больных. У 2 развилась диспепсия, у 1 – отеки, у 1 – артериальная гипертензия (АГ), у 1 – поясничнокрестцовый радикулит. При эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС), проведенной 18 больным, отрицательной динамики не отмечено. Не наблюдалось также существенного изменения уровня трасаминаз (хотя авторы отметили некоторое повышение уровня аланинаминотрансферазы – АЛТ до верхней границы нормы) у 28 больных [11]. И.М.Марусенко и Н.Н.Везикова являются авторами 3-недельного сравнения эффективности и безопасности нимесулида в дозе 200 мг/сут и диклофенака в дозе 150 мг/сут у 40 больных РА. Нимесулид продемонстрировал лучшую эффективность и переносимость. Так, его действие было оценено как «хорошее» и «удовлетворительное» 85 и 15% больных, в то время как аналогичную оценку дали диклофенаку 55 и 30% больных соответственно; 15% посчитали его действие неудовлетворительным. Побочные эффекты на фоне приема нимесулида встречались реже: лишь у 3 (15%) больных в сравнении с 9 (45%), получавших диклофенак. При этом у 3 пациентов контрольной группы лечение было прервано из-за осложнений со стороны ЖКТ. В этом исследовании также была проведена оценка влияния НПВП на артериальное давление – АД (с помощью суточного мониторирования АД – СМАД). Оказалось, что нимесулид не оказывал отрицательного влияния на показатели систолического и диастолического АД, в то время как в группе диклофенака такая динамика была. Так, у 5 больных в контрольной группе отмечалось значимое повышение АД [12]. Риск развития АГ Работа Н.В.Чичасовой и соавт. была специально посвящена оценке развития АГ на фоне приема нимесулида и диклофенака. Любопытно, что в ходе этого 3-недельного исследования всем больным ежедневно 6 раз проводилось измерение АД ручным методом. Согласно полученным результатам, среднесуточное АД при использовании нимесулида в среднем практически не изменилось (увеличилось на 1,71±5,22 мм рт. ст.), в то время как в группе диклофенака была отчетливая отрицательная динамика (увеличилось на 15,74±11,0 мм рт. ст.). При этом, несмотря на кратковременность наблюдения, диклофенак был отменен из-за различных осложнений у 8 больных: у 4 – из-за проблем с АГ, у 3 – из-за диспепсии и у 1 – из-за головной боли. Эффективность нимесулида была оценена авторами очень высоко: «Таким образом, препарат Найз® зарекомендовал себя активным НПВП, при индивидуальном подборе его дозы количество больных «ответчиков» достигает 93% в сочетании с хорошей переносимостью» [13]. Остеоартроз Л.В.Сизова и Г.Г.Багиров провели 2-недельное сравнительное исследование эффективности нимесулида в дозе 200 мг/сут и диклофенака в дозе 75 мг/сут у 60 больных ОА коленных суставов. Нимесулид давал более значимое уменьшение боли (по визуальной аналоговой шкале): с 5,6±2,4 до 3,7± 2,4 в сравнении с диклофенаком: с 5,8±2,1 до 4,7±2,5 см. Побочные эффекты были отмечены у 0 и 23,3% пациентов. Из побочных реакций при использовании диклофенака у 2 больных были отмечены боли в правом подреберье, 2 – тошнота и боли в желудке, 1 – жжение в желудке, 1– головная боль, 1 – учащение стула. У 1 больной побочные эффекты стали причиной отмены терапии. Интересной особенностью данной работы была очень высокая частота сопутствующей патологии со стороны почек и органов гепатобилиарной системы: хронический пиелонефрит был зафиксирован у 20 и 26, хронический холецистит – у 17 и 20, а хронический панкреатит – у 15 и 10 больных соответственно [14]. Гонартроз Е.С.Маслова и соавт. провели исследование эффективности нимесулида при гонартрозе. Нимесулид в дозе 200 мг/сут был назначен на 4 нед 60 больным, весьма отягощенным различными факторами риска. Так, у 17% были диагностированы эрозивно-язвенные изменения и на момент включения (!) проводилась противоязвенная терапия. Интересной особенностью данной работы был очень длительный период «отмывки»; как сообщили авторы, если пациенты ранее принимали НПВП, то эти препараты отменяли на 2 нед. Контрольная группа отсутствовала. Согласно полученным результатам, эффективность и переносимость нимесулида была очень хорошей. Осложнения (диспепсия) возникли лишь у 7 (11%) пациентов, случаев прерывания терапии не было. С другой стороны, часть больных получали противоязвенное лечение, что могло серьезно повлиять на полученный результат [15]. Ранние стадии РА Наиболее крупным контролируемым многоцентровым исследованием эффективности нимесулида при РА, по всей видимости, является работа А.Е.Каратеева и соавт. Исследуемую группу составили 268 больных ран| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 9 Побочные эффекты при использовании нимесулида, по данным серии российских открытых контролируемых и неконтролируемых исследований Исследование Срок Число больных Осложнения (нимесулид/контроль) нимесулид контроль жалобы со стороны ЖКТ ЭГДС АГ печень отеки Отмена терапии С.А.Алексеенко, 2001 4 нед 62 74 (диклофенак100 мг) – Эрозии и язвы 15/30 – – – – Р.М.Балабанова, 2002 12 нед 52 – 5 0 1 0 1 5 Х.А.Мусалатов, 2002 2 нед 74 59 (диклофенак) 2/– – – – – 0/0 Н.А.Шостак, 2002 12 нед 32 – 3 0 0 0 0 0 А.Е.Каратеев, 2006 4 нед 150 118 (диклофенак 100/200 мг) 25/24 Язвы и МЭ 2/7 6/10 АЛТ>2 раз: 5/9 0 А.Е.Каратеев, 2003 12 нед 22 20 (диклофенак100 мг) 7 / 4 Язвы и МЭ 1/5 2/0 0/0 0/0 3*/0 О.Н.Минушкин, 2003 4 нед 600 – 54 0 – – – 1 (?) О.Н.Минушкин, 2003 4 нед 30 – 4 0 – – – 4 Л.Б.Лазебник, 2004 4 нед 37 24 (лорноксикам),23 (кетопрофен),48 (целекоксиб) – Язвы и МЭ 3/12/0/0 7/6/0/0 АЛТ>3 раз 6/4/0/0 – – Н.М.Марусенко, 2004 3 нед 20 20 (диклофенак150 мг) 3/4 0/0 0/5 0 0 0/3 Ф.М.Кудаева, 2007 2 нед 60 30 (диклофенак150 мг) – – 1/0 0/0 1/0 0 В.Г.Барскова, 2008 2–4 нед 56 – – – 1 1 1 4 Н.В.Чичасова, 2008 3 нед 20 20 (диклофенак150 мг) 0/3 0/0 0/4 0/0 0/0 0/8 Л.В.Сизова, 2009 4 нед 40 40 (диклофенак200 мг) 8/11 – – – – – Н.А.Шостак, 2009 12 нед 25 25 (артрофоон) 4/2 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 Л.В.Сизова, 2009 4 нед 30 30 (диклофенак 75 мг) 0/7 – – – – 0/0 Е.С.Маслова, 2002 4 нед 60 – 7 – – – – 0 ДИНАМО, 2008 12 мес 20 20 (парацетамол3 г/сут) 5/4 1/0 4**/4 0/0 0/0 2/1 Всего осложнений, число 1390 526 127/57 22/56 22/29 12/13 3/0 19/12 Всего осложнений, % 9,1/10,8 1,6/10,6 1,6/5,5 0,9/2,5 0,2/0 1,4/2,3 Примечание. *Причины прерывания терапии нимесулидом – ухудшение зрения, кишечное кровотечение и АГ. **У 4 больных, принимавших нимесулид, были отмечены признаки развития ишемической болезни сердца (ИБС). В 3 исследованиях были отмечены случаи развития крапивницы, ставшие причиной прерывания приема нимесулида. ним РА, которые в течение 4 нед получали нимесулид в дозе 200 или 400 мг/сут или диклофенак в дозе 100 и 200 мг/сут. Согласно полученным результатам влияние обоих НПВП (независимо от дозы) на выраженность боли, общее самочувствие и утреннюю скованность оказалось сходным. Так, уменьшение выраженности боли на 50% и больше в сравнении с исходным уровнем было достигнуто у 44,8 и 40,8% больных, получавших нимесулид, и 32,1 и 40,8% больных, принимавших диклофенак. Частота побочных эффектов была примерно одинаковой (см. таблицу) за исключением эндоскопических изменений со стороны верхних отделов ЖКТ: язвы и множественные эрозии (МЭ) были выявлены у 2 и 7 больных соответственно (р<0,05) [16]. Имеется еще одно исследование эффективности нимесулида при раннем РА, выполненное по аналогичному дизайну Л.В.Сизовой и соавт. В исследуемую группу включены 80 больных, 40 из которых получали нимесулид по 200 мг/сут, а остальные – диклофенак по 200 мг/сут. Через 4 нед лечения оба препарата показали одинаковую эффективность. При этом существенного различия по осложнениям со стороны ЖКТ не выявлено, они возникли у 8 (20,0%) больных, получавших нимесулид, и 11 (27,5%), получавших диклофенак [17]. Боль в спине Н.А.Шостак провела исследование эффективности нимесулида 200 мг у 32 больных острой или хронической БНЧС. Продолжительность лечения составила 12 нед. Суммарная оценка эффективности нимесулида была высокой. При этом побочные эффекты были зафиксированы у 5 (15,6%) пациентов: 1 – диарея, 1 – крапивница, 3 – диспепсия [18]. Еще одно неконтролируемое открытое исследование, в котором нимесулид оценивался при БНЧС, было выполнено А.И.Фединым и соавт.: 60 пациентов с острой БНЧС в течение 2 нед получали вначале декскетопрофен, а затем нимесулид по 100 мг/сут. Авторы отметили высокую эффективность и хорошую переносимость лечения. К сожалению, дополнительной информации об этом исследовании и самое главное – развитии (или отсутствии) побочных эффектов нам получить не удалось [19]. Продолжением серии работ, посвященных использованию нимесулида при БНЧС, стало 12-недельное исследование Н.А.Шостак и соавт., где препарат сравнивался с гомеопатическим средством артрофооном: 1-я группа (25 больных) получала артрофоон по 2 таблетки 4 раза в день, 2-я (25 больных) – сублингвальные таблетки нимесулида (200 мг/сут). В качестве дополнительного анальгетика (элемент, достаточно редко используемый в российских клинических исследованиях) больные могли принимать парацетамол до 2 г/сут. Анальгетическое действие и улучшение функционального статуса на фоне проводимой терапии оказалось фактически идентичным. В то же время длительность приема парацетамола в среднем была большей у лиц, получавших гомеопатический препарат, чем у принимавших нимесулид: 8,7 и 3,1 дня соответственно. Средняя суточная доза дополнительного анальгетика, использованная больными, фактически не различалась: 2,4 и 1,8 таблетки соответственно. Побочные эффекты возникли у 2 больных, получавших артрофоон, и у 4 – получавших нимесулид [20]. Большой интерес представляет исследование В.В.Ковальчук и М.А.Ефимова. Они провели сравнение эффективности коротких (6-дневных) курсов 4 различных НПВП: диклофенака, мелоксикама, нимесулида и лорноксикама у больных c выраженной острой БНЧС. При этом 3 препарата – диклофенак, мелоксикам и лорноксикам применялись в виде внутримышечных инъекций: 75 мг 2 раза в сутки, 15 мг 1 раз в сутки и 8 мг 2 раза в сутки. Нимесулид назначали внутрь по 100 мг 2 раза в сутки. Исследуемую группу составили 140 больных (по 35 человек на каждый НПВП). Кроме того, для оценки результатов лечения авторы использовали контрольную группу («больные без препарата»). Однако четкого описания этой контрольной группы авторами не приведено и остается неясным, сколько в ней было пациентов и какое лечение они получали. По результатам исследования авторы делают выводы о том, что лишь лорноксикам и нимесулид являлись эффективным средством для купирования острой БНЧС: через 6 дней использования этих лекарств боль исчезла или была минимально выраженной у 97,2 и 80,0% больных соответственно. Диклофенак и мелоксикам, по мнению авторов, оказались малоэффективными: аналогичный показатель для них составил 45,7 и 54,3%. Побочные эффекты (в основном диспепсия) наиболее часто возникали при использовании мелоксикама – 31,4% и диклофенака – 28,6%. Нимесулид вызывал их реже – в 20,0% случаев, а наилучшую переносимость демонстрировал лорноксикам – 11,4% осложнений [21]. Подагрический артрит Нимесулид активно изучался как средство для купирования острого подагрического артрита. В.Г.Барскова представила данные по эффективности и безопасности нимесулида в дозе 200 мг/сут у 56 больных с данной патологией (многие из них имели хронический подагрический артрит). Лечение продолжалось от 2 нед до 1 мес, в зависимости от клинической ситуации. В целом нимесулид зарекомендовал себя как весьма действенное средство, обеспечивая купирование артрита даже в тех случаях, когда предшествующая терапия иными НПВП (преимущественно диклофенаком) не давала результата. Побочные эффекты отмечались у 4 больных: значительное повышение АЛТ, гипертонический криз, кожная аллергическая реакция и отеки. Важно отметить, что у остальных больных не отмечалось ни серьезных кардиоваскулярных осложнений (всем участникам исследования проводилось СМАД), ни существенного повышения трансаминаз [22]. В работе Ф.М.Кудаевой и соавт. рассматривался вопрос эффективности 2 препаратов: нимесулида в дозе 200 мг/сут (обычных таблеток и гранулированной формы), а также диклофенака в дозе 150 мг/сут в качестве сравнения для купирования острого подагрического артрита. Исследуемую группу составили 90 больных. Согласно полученным результатам, на фоне приема нимесулида отмечался более быстрый и выраженный эффект. Так, гранулированный нимесулид обеспечивал значимое облегчение боли у всех больных к концу 1-го часа после приема, таблетированный – у 1/3 больных. Аналогичное действие после приема диклофенака было отмечено лишь через 3 ч. Через 7 дней лечения артрит был купирован у 24 (80%) больных, принимавших гранулированный нимесулид, у 11 (36%) больных, принимавших таблетированный нимесулид, и у 4 (13%) больных, принимавших диклофенак. Осложнения возникли у 1 пациентки, получавшей гранулированный нимесулид (отек лица), у 3 пациенток, получавших таблетированный нимесулид (головная боль, головокружение), и 5 больных, принимавших диклофенак (боль в эпигастрии, головная боль). Побочные эффекты носили умеренно выраженный характер и не потребовали прерывания лечения [23]. Ревматические заболевания. Оценка безопасности терапии Наибольший материал по безопасности нимесулида был собран в ходе многоцентрового исследования, результаты которого оценивал профессор О.Н.Минушкин. Анализ включал данные 600 исследовательских карт, полученных из 20 регионов нашей страны. В них содержался отчет о 30-дневном использовании нимесулида при различных ревматических заболеваниях, включая данные о побочных эффектах. Согласно проведенному анализу, частота осложнений составила 9% (от 0 до 20), причем в подавляющем большинстве случаев речь шла о диспепсии. Автор указал, что не было случаев обострения язвенной болезни. Поскольку детализации осложнений в статье О.Н.Минушкина не приведено, у нас нет информации об иных проблемах (в частности, со стороны сердечно-сосудистой системы и печени) [24]. О.Н.Минушкин провел собственное проспективное исследование безопасности нимесулида у лиц с высоким риском осложнений со стороны ЖКТ. Исследуемую группу составили 30 больных ОА и БНЧС, из которых 20 имели в анамнезе язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, 5 – эрозии двенадцатиперстной кишки, 3 – холецистит и 2 – панкреатит. Длительность приема нимесулида составила 30 дней. За это время 1 пациентка прекратила прием препарата из-за неэффективности, а 4 – из-за побочных эффектов (3 случая выраженной диспепсии, 1 – крапивница). При эндоскопическом исследовании эрозий и язв желудка и двенадцатиперстной кишки не выявлено [24]. Безопасность нимесулида у лиц с высоким риском осложнений со стороны ЖКТ оценивалась в работе А.Е.Каратеева и соавт. Здесь этот препарат в дозе 200 мг/сут и диклофенак в дозе 100 мг/сут (в свечах) назначались больным, которым непосредственно перед этим проводилось успешное лечение по поводу НПВП-индуцированной язвы желудка или/и двенадцатиперстной кишки. Через 12 нед терапии на фоне приема нимесулида возник лишь 1 рецидив язвы, в то время как в контрольной группе – у 6 больных. Следует отметить, что при этом суммарная переносимость нимесулида оказалась хуже, чем препарата сравнения. Так, в этом исследовании были отмечены такие редкие осложнения, связанные с нимесулидом, как ухудшение зрения и кишечное кровотечение, ставшие причиной прерывания терапии [25]. Серьезно «выбивается» из общего числа работ, показывающих в целом весьма благоприятный профиль безопасности нимесулида, исследование Л.Б.Лазебника и соавт. В этой работе сравнивались 4 разных НПВП – лорноксикам в дозе 16 мг/сут (24 больных), нимесулид в дозе 200 мг/сут (37 больных), кетопрофен в дозе 200 мг/сут (23 больных) и целекоксиб в дозе 200 мг/сут (48 больных). Исследуемую группу представляли больные ОА, длительность исследования составила 4 нед; при этом все пациенты проходили ЭГДС, СМАД и тщательный мониторинг биохимических показателей. Согласно полученным данным, наибольшее число осложнений было отмечено при использовании лорноксикама – так, множественные эрозии и язвы возникли у 1/2 больных, получавших этот препарат. В группе нимесулида данная патология выявлена у 8,1% больных. Язвы и МЭ не выявлены у пациентов, принимавших целекоксиб и кетопрофен. АГ возникла у 6 и 7 больных в группах лорноксикама и нимесулида; у 4 и 6 больных было отмечено существенное повышение АЛТ, причем у 2 больных в каждой группе – с гепатомегалией и болями в правом подреберье. Такие проблемы не возникли ни у кого среди принимавших кетопрофен и целекоксиб [26]. ДИНАМО Наиболее длительным исследованием эффективности и безопасности нимесулида в России стало ДИНАМО (Длительное Использование Нимесулида при Артрозе Многофакторная Оценка). В ходе этой работы 40 больных ОА в течение 1 года получали нимесулид по 200 мг/сут или парацетамол по 3 г/сут. Контроль осложнений осуществлялся с помощью ЭГДС, СМАД и холтеровского мониторирования. Эффективность нимесулида оказалась достоверно выше (динамика индекса WOMAC). Суммарная переносимость нимесулида и парацетамола не различались. Однако неприятным сюрпризом для исследователей стало появление у 4 больных, принимавших нимесулид, признаков ИБС. В контрольной группе таких проблем не отмечалось [27]. Применение нимесулида при неревматологической патологии Нам удалось найти ряд публикаций, в которых представлен опыт применения нимесулида в иных, чем ревматология, областях медицины. Травма Так, Х.А.Мусалатов и соавт. провели исследование лечебного действия нимесулида в дозе 100–300 мг/сут у 74 пациентов с острой болью, вызванной ОА тазобедренного сустава, острой травмой и малоинвазивными хирургическими вмешательствами (артроскопия). Контрольную группу составили 59 больных с аналогичной патологией, принимавших диклофенак (доза не указана) или не получавших каких-либо НПВП. Длительность терапии составляла от 2 до 14 дней [28]. Эффективность лечения, по всей видимости, была выше на фоне приема нимесулида, в сравнении с диклофенаком или отсутствием терапии, хотя не совсем ясный критерий оценки обезболивающего действия НПВП и различие сроков терапии, к сожалению, весьма затрудняют интерпретацию полученных результатов. Переносимость нимесулида – как с точки зрения пациентов, так и врачей, была выше в сравнении с диклофенаком: оценка «хорошо» и «отлично» была дана 97,3, 96,0 и 78,5 и 82,1% пациентов соответственно. При этом побочные эффекты были отмечены у 2 больных, получавших нимесулид (диспепсия), которые потребовали отмены лечения в 1 случае. Имеется интересная работа, в которой оценивалось лечебное действие нимесулида при острых травмах, причем препаратом сравнения выступал трамадол. Исследуемую группу составили 87 больных с переломами различной локализации, повреждением связок голени, гемартрозом и ушибами мягких тканей. 46 из них (1-я группа) в течение 2 сут получали внутримышечные инъекции кеторолака (до 90 мг/сут), а затем в течение 10 дней – нимесулид по 200–400 мг/сут. В контрольной группе 41 пациент получал трамадол в дозе от 200 до 450 мг/сут. Согласно полученным результатам, анальгетический потенциал НПВП и препарата сравнения был примерно одинаковым. В то же время имелась четкая разница по наличию противовоспалительного действия. Использование нимесулида позволило избежать развития выраженного посттравматического отека у всех пациентов. В контрольной группе выраженность отека и гиперемии тканей была выражена в несколько раз сильнее. У 2 пациентов с травмой колена развился синовит, потребовавший проведения пункции; у 3 больных на фоне выраженного отека появились эпидермальные пузыри. Переносимость нимесулида также оказалась существенно лучше – побочные эффекты возникли лишь у 2 (4,3%) больных. В контрольной группе побочные эффекты возникли у 10 (24,4%) больных, которые потребовали уменьшения дозы трамадола в 5 случаях, а в 1 – отмены препарата [29]. Урологическаяпрактика Нимесулид был апробирован в российской урологической практике. Так, в 2004 г. были опубликованы данные исследования, в котором этот препарат показал свою эффективность и хорошую переносимость у больных с хронической тазовой болью, развившейся на фоне хронического простатита [30]. Стоматологическая практика Лечебное действие лингвальной формы нимесулида было изучено в стоматологической практике. Этот препарат в дозе 200 мг/сут был назначен на 1 сут 78 больным, которым проводились стоматологические манипуляции. Группу контроля составили 70 пациентов, которые получали кеторолак и кетопрофен (доза не указана). Авторы отметили хороший обезболивающий эффект в обеих лечебных группах. Однако в контрольной группе у 17% больных, по мнению авторов, был недостаточный жаропонижающий эффект. У 2 больных, принимавших нимесулид, аналгезия оказалась неполной, что потребовало дополнительного внутримышечного введения диклофенака. В отношении переносимости препаратов в публикации отмечено, что у 50% больных контрольной группы были те или иные осложнения со стороны ЖКТ. К сожалению, краткость представленного материала не позволяет оценить многие детали этого весьма интересного исследования [31]. Выводы Таким образом, мы оценили данные 21 российского исследования, в котором изучался лечебный потенциал и риск развития побочных эффектов при использовании нимесулида. Общее число больных, получавших нимесулид в дозе от 200 до 400 мг/сут, составило 1590 человек; 14 исследований (526 больных) включали группы активного контроля: в 9 исследованиях это был диклофенак в дозе от 100 до 200 мг/сут, в 3 исследованиях – другие НПВП (лорноксикам, кетопрофен, кеторолак, мелоксикам и целекоксиб), в 1 – парацетамол в дозе 3 г/сут, в 1 – трамадол в дозе 200–450 мг/сут, в 1 – гомеопатический препарат. Длительность лечения колебалась от 1 сут (в стоматологической практике) до 12 мес (при ОА), хотя подавляющее большинство исследований продолжалось не более 4 нед. Все эти работы носили открытый характер, поэтому их методический уровень с точки зрения канонов доказательной медицины следует признать не слишком высоким. Тем не менее их суммарный анализ позволяет составить более объективное представление о достоинствах и недостатках нимесулида. Эффективность этого препарата, по данным различных авторов, существенно различалась: число больных, у которых отмечалось значимое улучшение, составляло от 40 до 90%. В целом оценка обезболивающего и противовоспалительного действия нимесулида была достаточно высока. Почти во всех исследованиях, где он являлся основным изучаемым препаратом, нимесулид оказался столь же или более эффективным, чем препарат сравнения (диклофенак). Нимесулид был достоверно эффективнее, чем парацетамол 3 г/сут (ДИНАМО), и оказывал столь же выраженное анальгетическое, но при этом гораздо более сильное противовоспалительное действие, чем трамадол 200–450 мг/сут (работа Л.Л.Силина). В 3 работах – Л.Б.Лазебника, В.В.Ковальчук и Н.А.Шостак, где нимесулид выступал в роли препарата сравнения, он не уступил по своему лечебному действию другим НПВП и гомеопатическому средству (артрофоон). В отношении безопасности нимесулида ситуация представляется не столь однозначной. Частота осложнений, по данным исследований, где нимесулид использовался не менее 2 нед, представлена в таблице. Как видно, общее число осложнений на фоне приема этого препарата меньше, чем в контрольных группах. Нимесулид намного реже вызывал появление эндоскопических язв, эффективности диклофенака и Найз www.medi.ru у больных гонартрозом. множественных эрозий и развитие или дестабилизацию АГ. В то же время частота диспепсических явлений фак- тически не различалась. Серьезных осложнений со сто- роны печени (желтуха, острая печеночная недостаточ- ность) не возникало; существенное повышение уровня трансаминаз на фоне нимесулида отмечалось реже, чем в контроле. Хотя у 2 больных в работе Л.Б.Лазебника и соавт. повышение трансаминаз на фоне приема нимесу- лида сопровождалось болями в правом подреберье и ге- патомегалией, авторы не сообщают о развитии тяжелой гепатопатии (жизнеугрожающее состояние), которая потребовала бы проведения активной терапии. В то же время на фоне приема нимесулида возникали осложнения, которые не были отмечены в контроль- ных группах: отеки (3 случая), кожные реакции (3 слу- чая), кишечное кровотечение небольшой интенсивно- сти (1 случай), снижение зрения (1 случай). Кроме того, в 12-месячном исследовании ДИНАМО при использо- вании нимесулида у 4 больных отмечалось появление признаков ИБС. Правда, эти пациентки исходно имели серьезный кардиоваскулярный риск. Кроме того, от- сутствие сходных по длительности исследований без- опасности других НПВП затрудняет оценку значимо- сти данного осложнения. Заключение Нимесулид (Найз®) – препарат, хорошо зарекомендо- вавший себя в российской медицинской практике. Про- веденный нами анализ показывает, что нимесулид не может считаться идеальным лекарственным средством, как не может им считаться ни один из используемых се- годня представителей группы НПВП. Однако этот пре- парат имеет ряд достоинств – и в плане эффективности, и переносимости, определяющих его преимущество в сравнении с дешевыми генериками диклофенака, столь популярными в нашей стране. Несомненно, требуются дальнейшие исследования безопасности этого препа- рата для уточнения риска опасных осложнений – та- ких, как кровотечения в ЖКТ, кардиоваскулярные ката- строфы и гепатотоксические реакции. Однако этот во- прос не может быть решен в ходе кратковременных клинических испытаний. Здесь требуются крупные по- пуляционные исследования, которые, к сожалению, до настоящего времени в нашей стране не проводились.

About the authors

A. E Karateev

References

Supplementary files