Voprosy serdechno-sosudistoy bezopasnosti dlitel'noy terapii tiotropiem patsientov s KhOBL

Full Text

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – прогрессирующее заболевание с не полностью обратимой бронхиальной обструкцией, возникающее под воздействием разных факторов (главным из которых является курение) [1, 2]. По данным ряда недавно выполненных исследований, распространенность ХОБЛ в мире у людей старше 40 лет составляет 10,1% (11,8% у мужчин и 8,5% у женщин) [3]. В Российской Федерации ХОБЛ страдают около 16 млн человек [4]. ХОБЛ является одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем, это обусловлено не только широкой распространенностью заболевания, но и высоким риском серьезных осложнений, которые приводят к инвалидизации и смертности, в том числе среди трудоспособного населения [1, 2]. К числу наиболее эффективных лекарственных средств (ЛС), использующихся для терапии стабильного периода ХОБЛ, относятся бронходилататоры длительного действия. Согласно руководству GOLD бронходилататоры длительного действия более эффективны и удобны, чем короткодействующие бронходилататоры (уровень доказательности А) [1]. Наиболее изученным на сегодня бронходилататором длительного действия у пациентов ХОБЛ является антихолинергический препарат (АХП) тиотропия бромид (Спирива) [5, 6]. Препарат обеспечивает бронходилатацию и протекцию против холинергических бронхоконстрикторных стимулов в течение 24 ч, что делает возможным его назначение 1 раз в сутки. Многочисленные, хорошо спланированные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) подтвердили, что длительная поддерживающая терапия тиотропием у больных ХОБЛ приводит к улучшению функциональных легочных показателей, уменьшению легочной гиперинфляции, уменьшению одышки, повышению переносимости физических нагрузок, улучшению качества жизни больных, снижению числа обострений и госпитализаций пациентов с ХОБЛ, снижению летальности, а также замедлению прогрессирования заболевания (в некоторых группах пациентов) [5–9]. Достоинством тиотропия является его селективность по отношению к М1- и М3-холинорецепторам; препарат относится к четвертичным аммониевым соединениям и, как следствие, не абсорбируется со слизистых дыхательных путей и поэтому практически не вызывает системных (атропиноподобных) побочных эффектов [5]. Безопасность тиотропия, как и всего класса АХП, обычно упоминается как важное преимущество препарата [5–9]. Несмотря на это, в течение последних лет стали активно обсуждаться вопросы сердечно-сосудистой безопасности терапии АХП, в том числе и тиотропием [10]. На чем основаны эти дискуссии? И так ли это на самом деле? В данной статье мы проанализируем данные о сердечно-сосудистых рисках (и безопасности) длительной поддерживающей терапии тиотропием (в виде препарата Спирива ХандиХалер). Данные о том, что антихолинергические препараты и тиотропий повышают риск развития сердечно-сосудистых событий Все сомнения о возможных сердечно-сосудистых рисках при приеме тиотропия были индуцированы в основном двумя работами, опубликованными в 2008 г., − метаанализом S.Singh и соавт. [11] и ретроспективным исследованием «случай–контроль» T.Lee и соавт. [12]. Метаанализ S.Singh и соавт. был специально посвящен риску развития сердечно-сосудистых событий (ССС) у больных ХОБЛ, принимающих АХП [11]. В метаанализ были включены только РКИ, в которых пациенты принимали АХП (тиотропий или ипратропий) не менее 30 дней. Контрольная группа включала больных ХОБЛ, которые принимали либо плацебо, либо препараты сравнения (ингаляционные b2-агонисты или комбинации с b2-агонистами). Кроме того, во всех исследованиях должны были быть представлены данные о развитии таких ССС, как острый инфаркт миокарда (ОИМ), инсульт или сердечно-сосудистая смерть больных. В конечный анализ были включены 17 РКИ (12 с тиотропием и 5 с ипратропием), которые удовлетворяли всем требуемым критериям, в общей сложности в метаанализ были включены 14 783 пациента, из которых 7472 принимали АХП, а 7311 − плацебо (8 исследований) или препараты сравнения (салметерол − 6 исследований, салметерол/флутиказон − 1 исследование и сальбутамол − 1 исследование). Долгосрочными были 5 исследований (от 6 мес до 5 лет) и 12 исследований были краткосрочными (от 6 нед до 6 мес). Средний объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) у пациентов во всех исследованиях составлял менее 50% (лишь в 1 РКИ ОФВ1 был равен 75%). По данным авторов, ингаляционные АХП значительно повышали риск наступления комбинированного события, включавшего ОИМ, инсульт или сердечно-сосудистую смерть (1,8% vs 1,2% для контроля; относительный риск – ОР 1,58; 95% доверительный интервал – ДИ 1,21–2,06; р<0,001). Ингаляционные АХП также повышали риск развития ОИМ (1,2% vs 0,8% для контроля; ОР 1,53; 95% ДИ 1,05–2,23; р=0,03) и риск развития сердечно-сосудистых смертей (0,9% vs 0,5% для контроля; ОР 1,80; 95% ДИ 1,17–2,77; р=0,008), но не приводили к достоверному повышению риска развития инсульта (0,5% vs 0,4% для контроля; ОР 1,4; 95% ДИ 0,81–2,62; р=0,20) или риска летальности от всех причин (2,0% vs 1,6% для контроля; ОР 1,26; 95% ДИ 0,99–1,61; р=0,06). Неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты АХП были отмечены только в долгосрочных исследованиях (ОР 1,73; р<0,001), но не в краткосрочных (ОР 1,16; р=0,60). Как оказалось, при выполнении метаанализа S.Singh и соавт. был допущен ряд серьезных нарушений, что поставило под сомнение обоснованность его выводов [13]. Так, данный метаанализ объединил как плацебо-контролируемые исследования, так и исследования с активным контролем. В 2 из включенных исследований были допущены ошибки по числу включенных пациентов и числу развившихся побочных эффектов. Одно из исследований было включено в метаанализ дважды, что привело к двойному учету около 1000 пациентов. Кроме того, метаанализ также не учел различий по экспозиции пациентов к терапии и по числу пациентов, выбывших из исследований досрочно. В большинстве исследований больные, досрочно выбывшие из протокола, чаще всего принимали плацебо. И, наконец, значительная когорта больных (около 6000) данного метаанализа была привнесена всего одним исследованием − Lung Health Study (LHS) [14]. Действительно, в LHS число сердечно-сосудистых смертей было выше у пациентов, бросивших курить и принимавших ингаляционный АХП ипратропий (р=0,027). Однако исследователи LHS не смогли продемонстрировать убедительную взаимосвязь между приемом ипратропия и неблагоприятными ССС. Ретроспективный анализ показал, что большинство сердечно-сосудистых смертей в LHS было отмечено у пациентов с плохим комплаенсом к ингаляционному ипратропию. Авторы исследования LHS сделали заключение, что несмотря на более высокий риск коронарных и сердечно-сосудистых событий и смертей на фоне приема ипратропия, невозможно было доказать или опровергнуть взаимосвязь этих событий с приемом ипратропия, кроме того, авторы предложили провести более детальное изучение механизмов такой взаимосвязи. Еще одной обсуждаемой работой является исследование «случай–контроль» T.Lee и соавт., основанное на когорте пациентов с ХОБЛ из базы Администрации ветеранов США (US Veterans Administration) [12]. Задачей данного исследования являлось изучение ассоциации между приемом респираторных лекарственных препаратов и риском смерти (сердечно-сосудистой и респираторной) в большой популяции больных с известным диагнозом ХОБЛ. К «случаям» были отнесены все смерти пациентов от сердечно-сосудистых, респираторных и смешанных причин, а к «контролю» − живущих пациентов (в соотношении 10:1), соответствующих «случаям» по полу, возрасту, региону и времени диагноза ХОБЛ. Респираторные препараты включали ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), ипратропий, b2-агонисты длительного действия (БАДД), теофиллины и b2-агонисты короткого действия (БАКД). В исследование были включены 32 130 пациентов, умерших от перечисленных причин, и 320 501 пациент как «контроль». Согласно результатам данного исследования прием ИГКС и БАДД по сравнению с БАКД или отсутствием терапии был ассоциирован со снижением летальности от всех причин, прием ипратропия − с повышением летальности от всех причин, а прием теофиллинов не оказывал существенного эффекта на летальность. После внесения поправок отношения шансов (ОШ) для летальности от всех причин были: 0,80 (95% ДИ 0,78–0,83) для ИГКС; 0,92 (95% ДИ 0,88–0,96) для БАДД; 1,05 (95% ДИ 0,99–1,10) для теофиллина; 1,11 (95% ДИ 1,08–1,15) для ипратропия. Риск летальности от сердечно-сосудистых причин достоверно снижался при приеме ИГКС (ОШ 0,80; 95% ДИ 0,72–0,88) и не менялся при приеме БАДД (ОШ 0,97; 95% ДИ 0,84–1,11) и теофиллинов (ОШ 1,16; 95% ДИ 0,99–1,37). Терапия ипратропием повышала риск сердечно-сосудистых смертей (ОШ 1,34; 95% ДИ 1,22–1,47). Кроме того, анализ показал, что прием теофиллинов (ОШ 1,40; 95% ДИ 1,25–1,57) и ипратропия (ОШ 1,27; 95% ДИ 1,19–1,36) значительно повышал комбинированный риск от респираторных и сердечно-сосудистых причин. Полученные данные касались только АХП короткого действия − ипратропия, а не тиотропия. Кроме того, их очень сложно трактовать, так как ретроспективный дизайн исследования не может учитывать, например, такие факторы, как тяжесть заболевания, сопутствующие заболевания и другие, которые могли повлиять на полученные результаты (повышение летальности могло быть связано не с назначением препаратов, а с более тяжелым течением заболевания) [10]. О качестве выводов исследования T.Lee и соавт. может судить и такой факт. Буквально через год после обсуждаемого исследования эта же группа авторов на основе той же когорты пациентов получила прямо противоположные результаты: добавление АХП (на этот раз тиотропия) к терапии ИГКС/БАДД приводило к снижению риска летального исхода пациентов с ХОБЛ (ОШ 0,60; 95% ДИ 0,45–0,79) [15]. Данные о том, что тиотропий не повышает или снижает риск развития сердечно-сосудистых событий Примечательно, что в большинстве доступных в настоящее время работ было показано, что у больных ХОБЛ прием тиотропия не повышает риск ССС или даже наоборот − снижает риск ССС, сердечно-сосудистую и общую летальность. В популяционном когортном исследовании C. de Luise и соавт., основанном на базе данных здравоохранения Дании и включавшем 2870 больных ХОБЛ, принимавших тиотропий, и 7773 больных ХОБЛ группы контроля, были проанализированы все причины смерти больных за 6 лет наблюдения [16]. Оказалось, что прием тиотропия был ассоциирован с достоверным снижением риска смерти больных ХОБЛ от всех причин (ОР 0,77; 95% ДИ 0,65–0,91), и при этом не было отмечено повышения риска смерти больных от сердечной недостаточности (ОР 0,8; 95% ДИ 0,41–1,75) или ОИМ (ОР 1,25; 95% ДИ 0,49–3,17). Влиянию тиотропия на летальность больных ХОБЛ от всех причин было посвящено популяционное когортное исследование A.Gershon и соавт., проведенное в Канаде [17]. В исследование были включены 7218 больных ХОБЛ старше 65 лет, длительность наблюдения составляла 180 дней после выписки больных из стационара. За период наблюдения умерли 1046 (14,5%) больных ХОБЛ. Риск развития летальных исходов у больных, получавших тиотропий, был на 20% меньше, чем у больных, принимавших БАДД (ОР 0,80; 95% ДИ 0,70–0,93). Метаанализ S.Salpeter и соавт., объединивший результаты 22 РКИ с участием больных ХОБЛ (n=16 276), показал, что АХП (ипратропий и тиотропий) уменьшают частоту тяжелых обострений ХОБЛ на 33%, а респираторную смертность – на 73% по сравнению с плацебо [18]. Абсолютное снижение риска респираторной смерти при применении АХП составило 0,36% в год. Метаанализ S.Kesten и соавт., выполненный на основе 26 РКИ, в которых изучалась эффективность тиотропия в виде порошкового ингалятора ХандиХалер (17 014 пациентов ХОБЛ), был посвящен оценке безопасности терапии тиотропием [19]. Терапия тиотропием была ассоциирована с пониженным риском развития всех побочных эффектов (данные представлены в виде различия доли осложнений на 100 пациенто-лет): −17,5 [−22,9; −12,2], серьезных побочных эффектов: −1,41 [−2,81; −0,00] и фатальных событий: −0,63 [−1,14; −0,12]. Примечательно, что терапия тиотропием приводила также и к снижению риска ССС: −0,79 [−1,48; −0,09]. Наиболее надежными данными о связи между приемом тиотропия и ССС являются результаты крупнейшего на сегодня исследования, посвященного эффективности медикаментозной терапии у больных ХОБЛ, − UPLIFT (Understanding Potential Long-term impacts on Function with Tiotropium – Понимание потенциального долговременного воздействия на функцию тиотропия) [20]. Исследование имело рандомизированный контролируемый двойной слепой дизайн, продолжалось 4 года, в нем участвовали 490 исследовательских центров из 37 стран мира, и в общей сложности в него были включены 5993 больных ХОБЛ. Все пациенты с ХОБЛ в течение 4 лет получали либо тиотропий 18 мкг 1 раз в сутки (2986 больных), либо плацебо (3006 больных). Дизайн исследования был максимально приближен к условиям «реальной жизни», т.е. пациентам, участвовавшим в исследовании, разрешался прием любых препаратов (включая ИГКС, БАДД и теофиллины за исключением АХП). В исследовании UPLIFT было отмечено достоверное уменьшение риска развития ССС во время терапии тиотропием (см. таблицу). Общее число серьезных сердечно-сосудистых нежелательных явлений было достоверно меньше на фоне приема тиотропия – ОР 0,84; 95% ДИ 0,73–0,98. ОИМ развился у 67 больных, принимавших тиотропий, и у 85 пациентов, принимавших плацебо (ОР 0,73; 95% ДИ 0,53–1,00), инсульт был отмечен у 82 больных группы тиотропия и у 80 пациентов группы плацебо (ОР 0,95; 95% ДИ 0,70–1,29). Необходимо также отметить, что прием тиотропия позволил достоверно снизить число эпизодов дыхательной недостаточности (ОР 0,69; 95% ДИ 0,52–0,92). Исследование UPLIFT продемонстрировало, что длительная терапия тиотропием не только не повышала риск летальности от ССС, а даже уменьшала этот риск (ОР 0,73; 95% ДИ 0,56–0,95). Во время исследования фатальные эпизоды были отмечены у 381(12,8%) пациента в группе тиотропия и у 411 (13,7%) больных – в группе плацебо (снижение риска летальности на 16%, ОР 0,84; 95% ДИ 0,73–0,97; p<0,05). При изучении всех включенных в исследование пациентов (intent-to-treat analysis), т.е. получивших хотя бы 1 дозу препарата, в независимости от выбывания из исследования во время периода исследования (на 1440-й день) ОР летального исхода составил 0,87 (95% ДИ 0,72–0,99; p<0,05). Y.Oba и соавт. провели повторный анализ исследований, включенных в метаанализ S.Singh и соавт., с учетом результатов исследования UPLIFT [13]. В новом метаанализе Y.Oba и соавт. устранили все ошибки и недостатки предыдущего (т.е. написанного S.Singh и соавт.). В переработанном анализе комбинированный риск событий (включающий ОИМ, инсульт или сердечно-сосудистую смерть) у пациентов, принимающих тиотропий, не отличался от такового у пациентов контрольной группы (ОР 1,00; 95% ДИ 0,88–1,13; р=0,97). Кроме того, при анализе долгосрочных исследований Y.Oba и соавт. также показали, что прием тиотропия не повышает комбинированный риск событий (ОР 1,00; 95% ДИ 0,88–1,10; р=0,96). Относительно недавно эксперты из Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) опубликовали заключение, основанное на комплексном анализе всех исследований, изучавших эффективность тиотропия у больных ХОБЛ. Согласно данному заключению в настоящее время нет оснований считать, что терапия тиотропием в виде ингалятора ХандиХалер приводит к повышенному риску инсульта, сердечных событий или летального исхода [21]. Самым полным на сегодня является недавно выполненный метаанализ B.Celli и соавт., основанный на всех РКИ (n=30), посвященных применению тиотропия у больных ХОБЛ (n=19 545) [22]. Частота развития всех летальных случаев для терапии тиотропием составила 3,44, для плацебо – 4,10 на 100 пациенто-лет (ОР 0,88; 95% ДИ 0,77–0,999). У больных, принимавших тиотропий, достоверно реже развивались CCC – 2,15 vs 2,67 (плацебо) на 100 пациенто-лет (ОР 0,83; 95% ДИ 0,71–0,98), и фатальные CCC – 0,91 vs 1,24 (плацебо) на 100 пациенто-лет (ОР 0,77; 95% ДИ 0,60–0,98). Для всех случаев ОИМ, сердечной недостаточности и инсульта ОР составили 0,78 (95% ДИ 0,59–1,02); 0,82 (95% ДИ 0,69–0,98) и 1,03 (95% ДИ 0,79–1,35) соответственно. Недавно P.Short и соавт. были представлены данные о влиянии терапии тиотропием на выживаемость пациентов с ХОБЛ, полученные в ретроспективном анализе базы данных Национальной службы здоровья Шотландии [23]. Авторы сравнивали исходы больных, получавших терапию ИГКС/БАДД (n=996) и терапию тиотропием и ИГКС/БАДД (n=1857), средний период наблюдения составил 4,65 года. Оказалось, что добавление тиотропия к терапии ИГКС/БАДД сопровождалось снижением летальности пациентов с ХОБЛ на 35% (ОР 0,65; 95% ДИ 0,57–0,75; р<0,001). Кроме того, субгрупповой анализ, учитывавший причины летальности пациентов, показал, что терапия тиотропием приводила к снижению летальности от респираторных причин на 30% (ОР 0,70; 95% ДИ 0,57–0,84) и от сердечно-сосудистых причин − на 51% (ОР 0,49; 95% ДИ 0,33–0,73). Потенциальные механизмы снижения риска сердечно-сосудистых событий при приеме тиотропия Каким же образом прием длительно действующих бронхолитиков, например, тиотропия, может снизить риск ССС? В настоящее время получены надежные доказательства о взаимосвязи между уровнем легочной гиперинфляции и дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) у больных ХОБЛ. Так, H.Watz и соавт. показали, что по мере утяжеления ХОБЛ наблюдается уменьшение размеров камер сердца [24]. В целом были выявлены умеренные корреляционные связи между размерами камер сердца и функциональными легочными показателями, однако наиболее сильные корреляционные связи были обнаружены между индексами легочной гиперинфляции и размерами камер ЛЖ. Так, коэффициент корреляции между одним из наиболее значимых параметров легочной гиперинфляции − отношением емкости вдоха к общей емкости легких (Евд/ОЕЛ) − и конечно-диастолическим диаметром ЛЖ составил 0,56 (р<0,001) (см. рисунок). Отношение Евд/ОЕЛ являлось независимым предиктором размеров камер сердца после поправок на площадь поверхности тела. У больных с Евд/ОЕЛ≤0,25 (т.е. с более выраженной легочной гиперинфляцией) наблюдались значительное нарушение диастолического наполнения ЛЖ и выраженное нарушение индекса Tei по сравнению с пациентами с Евд/ОЕЛ>0,25. Кроме того, авторы показали, что нарушение диастолической функции ЛЖ являлось независимым предиктором физической выносливости больных (по результатам шагового теста). C.Vassaux и соавт. продемонстрировали у пациентов с ХОБЛ значительную корреляцию между Евд/ОЕЛ и кислородным пульсом в покое – r=0,46; p<0,001 (кислородный пульс является неинвазивным и надежным методом оценки ударного объема и функции ЛЖ) [25]. У больных ХОБЛ с Евд/ОЕЛ≤0,25 были отмечены значительное уменьшение кислородного пульса и снижение переносимости физических нагрузок по сравнению с пациентами с Евд/ОЕЛ>0,25 или со здоровыми добровольцами, т.е. легочная гиперинфляция приводит к ухудшению функции ЛЖ. В то же время в нескольких работах продемонстрировано, что уменьшение легочной гиперинфляции, например, в результате хирургической редукции легочного объема, позволяет уменьшить повышенное диастолическое давление в полости ЛЖ и давление заклинивания легочной артерии, т.е. улучшить диастолическую функцию ЛЖ [26, 27]. Терапия эффективными длительно действующими бронхолитиками (тиотропием), приводя к уменьшению легочной гиперинфляции [28], т.е. к «фармакологической» редукции легочного объема, также позволяет улучшить диастолическую функцию ЛЖ и, таким образом, уменьшить риск развития ССС. Кроме того, возможно и непрямое влияние терапии тиотропием на сердечно-сосудистые осложнения. Например, хорошо известно, что обострения ХОБЛ приводят к декомпенсации сопутствующих хронических заболеваний, а также повышают риск ССС (ОИМ и инсульт) более чем в 2 раза, особенно в первые 5 дней обострения [29]. Так как длительная поддерживающая терапия тиотропием приводит к достоверному снижению числа обострений ХОБЛ (на 14–52%) [20, 30–32], то, соответственно, может привести и к уменьшению риска ССС. Заключение Таким образом, в настоящее время есть все основания полагать, что длительная терапия тиотропием у больных ХОБЛ не только не повышает риск развития ССС, но и приводит к снижению этого риска, общей летальности и сердечно-сосудистой летальности. Потенциальные механизмы снижения риска ССС на фоне терапии тиотропием могут быть связаны с уменьшением легочной гиперинфляции, что в свою очередь приводит к улучшению диастолической функции ЛЖ, а также со снижением риска развития обострений ХОБЛ, что также опосредованно может вести к снижению сердечно-сосудистой летальности больных ХОБЛ.

About the authors

S. N Avdeev

References

Supplementary files