Nasledstvennyy angiootek – voprosy kliniki i diagnostiki

Full Text

Изолированные ангиоотеки, т.е. отеки без симптомов крапивницы и кожного зуда, являются одной из самых сложных проблем в клинической аллергологии. Для врачей болезнь остается нозологией со сложным механизмом, с характерными быстро развивающимися ургентными состояниями, трудными для курации, а для больных – источником постоянной тревоги, причиной инвалидизации, а иногда, к сожалению, и смертности. Одним из вариантов изолированных ангиоотеков являются наследственные ангиоотеки (НАО). На сегодняшний день глобальной проблемой остается трудность ранней диагностики НАО, особенно при атипичном течении заболевания. Это напрямую связано с незнанием данной патологии врачами общего звена. По статистике среднее время между появлением симптомов отеков и постановкой диагноза было 22 года в 1977 г. и более 10 лет в 2005 г. Диагноз НАО наиболее часто устанавливают у 3 категорий пациентов: у пациентов с тяжелым, угрожающим жизни отеком, плохо поддающимся традиционной терапии; у родственников больного с установленным диагнозом НАО; наконец, у лиц, больных в течение многих лет, чье заболевание расценивалось как аллергия или психосоматическое расстройство. Наша статья посвящена клинике и диагностике данного заболевания, в том числе его атипичных случаев. Особенности заболевания НАО – аутосомно-доминантное хроническое заболевание, относящееся к группе первичных иммунодефицитов, характеризующееся эпизодическим ангиоотеком любой области тела. Причиной заболевания является снижение функции белка, ингибирующего С1-эстеразу, что приводит к неконтролируемой активации ряда белковых каскадов в сыворотке крови, главным образом классического пути активации комплемента и брадикининового каскада. Наследственный комплементзависимый отек встречается редко и составляет не более 2% от всех случаев ангионевротических отеков. Распространенность в общей популяции с частотой 1:10 000–150 000 человек. Мутация характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования, хотя приблизительно 25% случаев НАО обусловлены спонтанной мутацией. Существуют 3 клинически идентичных типа НАО, определить которые можно лишь при исследовании компонентов комплемента в крови. Различают 3 формы заболевания: НАО 1-го типа, НАО 2-го типа и эстрогензависимые отеки. Первые 2 формы обусловлены генетически детерминированным абсолютным или относительным дефицитом С1-ингибитора, при 3-й форме его концентрация и функция не изменены. НАО 1-го типа Встречается у 85% среди всех пациентов. Болезнь отличается абсолютным дефицитом С1-ингибитора, при этом уровень С1-ингибитора варьирует в пределах 5–30% от нормальных значений. Дефицит С1-ингибитора обусловлен отсутствием гена, кодирующего С1-ингибитор, или различными его мутациями, заключающимися в разнообразных включениях или делециях одного или нескольких нуклеотидов в области гена, кодирующего С1-ингибитор. В случае, если уровень С1-ингибитора нормальный или повышен, следует тестировать его функциональные характеристики для подтверждения НАО 2-го типа. НАО 2-го типа: Встречается в 15% случаев среди всех типов НАО. Отличается снижением функциональной активности С1-ингибитора, хотя уровень С1-ингибитора может оставаться в пределах или быть несколько выше нормы. У пациента вырабатывается нормальное или повышенное количество неправильно функционирующего С1-ингибитора. Нефункционирующий ингибитор не расходуется, накапливается в сыворотке крови и регистрируется в повышенном количестве. Обычная причина – точечная мутация в позиции Аргинин 444 локуса, который кодирует «реактивный центр» – активный связывающий/разделяющий участок молекулы. НАО 3-го типа (эстрогензависимый НАО) Распространенность этого типа НАО неизвестна; встречается только у женщин. Предполагается Х-сцепленный доминантный тип наследования. При эстрогензависимом НАО клинические симптомы идентичны первым 2 типам наследственных комплементзависимых отеков. Болезнь нередко поражает несколько поколений женщин в одной семье. Отличительной особенностью болезни являются зависимость симптомов от высокого уровня эстрогенов и обострение болезни во время беременности, применения пероральных контрацептивов или заместительной терапии эстрогенами при лечении климактерического синдрома. Несмотря на типичные клинические признаки НАО, дефицит С1-ингибитора при этом подтипе болезни не выявляется. Для всех типов НАО характерна особая клиническая картина, знание особенностей которой помогает в диагностике данной патологии. Клиническая картина Обычно НАО дебютирует в первые два десятилетия жизни, чаще в пубертатный период. У 40% больных заболевание развивается до 5 лет (первые признаки НАО могут возникнуть уже в возрасте нескольких месяцев, но чаще после 1–2 лет жизни), у 50% больных – до 12 лет, а у 75% – дебют до 15 лет. Несмотря на ранний дебют заболевания, у многих пациентов оно остается нераспознанным на протяжении десятков лет; типичными ошибочными диагнозами являются «аллергический» или «идиопатический ангионевротический отек» и «анафилаксия». В пубертатном периоде течение заболевания может утяжелиться в связи с гормональной перестройкой организма. Ангиоотеки провоцируют характерные особые триггеры. Любой из факторов, способных вызвать активацию комплемента по классическому пути, калликреин-кининовой системы или каскада свертывания крови, способствует возрастанию потребности в С1-ингибиторе и является потенциальным триггером обострения: механическая травма, интенсивность которой может быть разной – от легкого сдавления одеждой или легкого ушиба и до перелома кости, хирургическое вмешательство, малоинвазивные диагностические процедуры, экстракция зуба, лекарственные препараты – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, пероральные контрацептивы, содержащие эстроген, препараты гормонозаместительной терапии; инфекции, стресс, алкоголь. Таким образом, острые приступы НАО возникают как спонтанно, так и под действием триггеров, причем 50% случаев НАО провоцируются травмой и хирургическими вмешательствами, а 30–40% приступов – психоэмоциональным стрессом. Для изолированных ангиоотеков характерна медленная динамика симптомов: отеки достаточно медленно нарастают в течение 12–36 ч и разрешаются в течение 2–5 дней, а абдоминальные симптомы исчезают в течение 12–24 ч. Пациенты указывают на неэффективность глюкокортикостероидов и антигистаминных препаратов при купировании отеков. Периодичность возникновения отеков может варьировать от еженедельных до 1 раза в год. Интервалы между обострениями у каждого больного индивидуальны: у нелеченных пациентов отеки могут возникать каждые 7–14 дней, также характерны ремиссии заболевания от 7–10 дней до 12 мес, возможны непрерывные атаки каждые 3 дня, а также латентное (субклиническое) течение. Данный значительный разброс в тяжести течения заболевания отмечается даже у родственников. Следует отметить, что у некоторых больных НАО возникают только после значительной травмы, у других обострения проявляются достаточно часто, вне зависимости от внешних воздействий, на протяжении многих лет. Клиническая картина НАО характеризуется появлением у больных рецидивирующих плотных безболезненных незудящих отеков, локализующихся практически на любых участках тела: верхних и нижних конечностях (руки, стопы, бедра и др.), на лице (периорбитальная область, губы), полости рта (язык, мягкое небо), туловище, гениталиях, подслизистом слое верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного и урогенитального трактов. Характеристика отека: бледный, очень плотный, имеющий четкую границу со здоровой кожей, захватывающий от 3–4 см в диаметре до больших участков; без гиперемии («холодные отеки»), с чувством «напряжения», «распирания тканей», при надавливании на отек ямки не остается. Характерны болезненные отеки лица, туловища, конечностей, нередко одной и той же локализации («цикличные отеки»). Атаки наследственных отеков обычно идут по предсказуемому пути. Многие атаки начинаются с продрома или ауры – обычно дрожь, покалывание, слабость, разбитость, мраморность кожи. Зуд и крапивница для НАО не характерны, однако примерно 1/3 всех случаев ангиоотеков сопровождается гигантской кольцевидной эритемой (erithema annulare), обильными бледными высыпаниями мультиформного характера, не сопровождающимися зудом, жжением и местной гиперемией. При поражении верхних дыхательных путей отек обычно располагается выше гортани, захватывая губы, язык и глотку. Ангиоотек может распространяться на верхние дыхательные пути с вовлечением пищевода, гортани и проявляется дисфагией, дисфонией, симптоматикой обструкции дыхательных путей, напоминающей в ряде случаев бронхиальную астму, и прогрессировать вплоть до асфиксии. Отеки гортани, проявляющиеся осиплостью голоса, афонией, стридорозным дыханием, хотя бы 1 раз в жизни отмечаются у 50% больных. В тяжелых случаях они приводят к асфиксии и смерти. До 25% больных погибают от отека гортани в возрасте до 30 лет. При вовлечении слизистых оболочек разных органов развивается следующая клиника: пищевода – дисфагия; желудка – тошнота, рвота; кишечника – боли в животе, клиника кишечной непроходимости; мочевого пузыря – дизурия, анурия; мозговых оболочек, внутреннего уха – тошнота, рвота, головокружение, менингеальные симптомы. Более чем у 1/2 больных наблюдаются выраженные абдоминальные отеки, вызванные отеком разных участков слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Кожные симптомы, как правило, остаются или усиливаются во время абдоминальных отеков. Развитию приступов абдоминальных отеков при НАО часто предшествуют ощущения спазмов в околопупочной области, слабость, тошнота, спастические боли в эпигастрии. Некоторые пациенты предъявляют жалобы на ощущения «отеков внутренних органов» (см. таблицу). Отек в области абдоминальных органов, как правило, сопровождается выраженным болевым абдоминальным синдромом, тошнотой, рвотой и диареей. Клиническая картина часто напоминает «острый живот» или кишечную непроходимость. Клинически болевой синдром проявляется в виде разлитой боли в брюшной полости, кишечных колик, возможна тонкокишечная непроходимость. У ряда пациентов наблюдается первичный генез рецидивирующей тонкокишечной непроходимости – forme fruste (приостановление в развитии или скрытое течение заболевания), и только исследование концентрации С4-фракции комплемента позволяет правильно поставить диагноз. Боли в животе бывают настолько интенсивными, что их иногда называют «брюшная мигрень», а сопровождающие болевой симптом общие явления (тахикардия, колебания артериального давления, головокружение, головная боль и др.) – «вегетативная буря». Выброс жидкостей в интерстициальное и перитонеальное пространство во время абдоминальных атак может привести к клинически значимой гипотонии. Необходимо учитывать, что у части пациентов многие годы может наблюдаться клиника только изолированных абдоминалгий. Около 30% больных подвергаются хирургическому вмешательству в связи с подозрением на острую хирургическую патологию. У больных НАО даже описан феномен «географического живота» – результат операций, характеризующийся наличием многочисленных послеоперационных рубцов. Пациентам проводят лапаротомию, обусловленную отеком внутренних органов (аппендэктомию, холецистэктомию, нефрэктомию, гинекологические операции), при операции выявляют ограниченный отек кишечника, признаки асептического воспаления. При ультразвуковом обследовании и компьютерной томографии отмечаются отек слизистой оболочки интестинальной стенки и свободная жидкость в брюшной полости. Пациенты, страдающие рецидивирующим абдоминальным синдромом, при котором заболевания желудочно-кишечного тракта не подтверждаются лабораторно-функциональными и диагностическими методами, нуждаются в дополнительном обследовании для исключения патологии системы комплемента. Также при атипичном течении заболевания кожные отеки могут отсутствовать, возможны описанные выше изолированные абдоминалгии, характерны полиартралгии. В очень редких случаях описаны эпилептический приступ, уртикарии, кожная пурпура, синдром Рейно. Редкими проявлениями НАО являются плевральный выпот, динамическое нарушение мозгового кровообращения с гемипарезом (при локальном отеке головного мозга), дизурия и задержка мочи (при отеке мочевого пузыря и уретры), отеки мышц (спины, шеи, плеча, предплечья и др.) и суставов (плечевых, бедренных). Редко при локализации отеков на лице могут вовлекаться менингеальные оболочки с проявлением менингеальных симптомов (ригидность затылочных мышц, резкая цефалгия, рвота, иногда судороги), при поражении лабиринтных систем развивается синдром Меньера, что выражается головокружением, тошнотой, рвотой. Все эти симптомы могут встречаться как одновременно, так и по отдельности. Тяжесть симптомов наследственных отеков очень вариабельна и не коррелирует с плазменным уровнем С1-ингибитора. Диагностика Подозрение на НАО должно возникать при рецидивирующем ангионевротическом отеке или рецидивирующем неясном абдоминальном болевом синдроме, при выявлении сниженного количества С2- и С4-фракций комплемента в сыворотке крови. Большую помощь в постановке диагноза составляет сбор семейного анамнеза. При анализе анамнестических данных следует обратить внимание на семейный анамнез, возраст больного при дебюте заболевания, характерные триггеры, динамику развития отеков. Также должна быть учтена неэффективность традиционной терапии: антигистаминных препаратов, глюкокортикостероидов (эффект слабый или отсутствует), норадреналина, антибиотиков, противопаразитарных препаратов, ферментов. Лабораторное обследование является обязательным для подтверждения диагноза. При лабораторной диагностике комплементзависимых отеков определяют уровень и функциональную активность С1-ингибитора, уровни С4, С2 и С1q компонентов комплемента. Измерения С4-уровня является эффективным скрининговым методом при НАО, выявление низкого уровня должно сопровождаться измерением уровня С1-ингибитора и его функциональной активности с целью подтверждения клинического диагноза и выявления С1-ингибиторной недостаточности. У больных НАО обнаруживается: уровень С1-ингибитора обычно не более 20–30% от нормального (или отсутствие даже в период полной ремиссии), концентрации С2- и С4-компонентов – не более 30–40% от нормальных, С1- и С3-уровни в плазме чаще нормальные. Для НАО 1-го типа характерен низкий уровень С1-ингибитора, тогда как при НАО 2-го типа уровень С1-ингибитора может сохраняться в норме или даже превышать нормальные значения при низких показателях функциональной активности С1-ингибитора. При выявлении данных лабораторных нарушений пациент в обязательном порядке должен быть направлен на консультацию к аллергологу для своевременного назначения базисной терапии и последующего динамического наблюдения. Следует подчеркнуть важность обследования близких родственников больного, так как лица с неустановленным диагнозом НАО в 35% случаев подвержены риску смерти. В заключение хотелось бы отметить, что знание данной патологии врачами всех специальностей, несомненно, приведет к своевременной диагностике НАО и, соответственно, назначению адекватной базисной терапии этой категории пациентов. В конечном итоге это прервет тот мучительный круг страданий, в котором годами находятся пациенты с НАО, и обеспечит им достойное качество жизни.

About the authors

O. S Drobik

D. S Fomina

L. A Goryachkina

References

Supplementary files