Ratsional'nost' i zdravomyslie‌‌ v planirovanii terapii bolevykh sindromov

Full Text

С овременная клиническая практика почти ежедневно сталкивает врача с вопросом планирования фармакотерапии острых и хронических болевых синдромов. При этом, как правило, выбор лекарственных препаратов осложняется коморбидностью и, соответственно, полипрагмазией. В первую очередь речь идет о выборе обезболивающих препаратов у пациентов с кардиоваскулярной патологией, стресс-повреждениями слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нефрои гепатопатиями и т.д. Назначение центральных и наркотических анальгетиков в нашей стране чаще ограничено контингентом онкологических больных, а больным с хроническим болевым синдромом в спине, суставах (наиболее распространенные локализации боли), лицевыми болями чаще назначаются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Следует упомянуть, что в отечественной практике незаслуженно редко используется ацетаминофен при неинтенсивных болях. Выбор НПВП должен осуществляться с учетом современных знаний о патогенезе болевого синдрома. При инициальном повреждении ткани, вследствие любых причин, из поврежденных мембран органелл и клеток матрикса начинает освобождаться арахидоновая кислота, из которой при участии циклооксигеназы (ЦОГ)-2 синтезируются простагландины и иные медиаторы повреждения (рис. 1). Это объясняет эффективность НПВП (ингибиторов ЦОГ). Однако не вызывает сомнения недостаточный, а точнее «неожидаемый» эффект от НПВП. В последние годы большое внимание исследователей сосредоточено на роли цитокинов в иммунопатогенезе дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов. Цитокины представляют собой группу полипептидных медиаторов, участвующих в формировании и регуляции иммунологических реакций в организме. Они вовлечены во все звенья иммунного ответа. Для цитокинов характерна способность проявлять множество биологических эффектов по отношению к разным клеткам-мишеням (плейотропизм). При этом они образуют сложную сеть взаимодействий (рис. 2). Цитокины можно разделить на три группы: деструктивные (провоспалительные); регуляторные (в том числе противовоспалительные); анаболические (факторы роста). Провоспалительные цитокины отвечают за повышенный синтез и экспрессию деструктивных ферментов, стимулируют дополнительный синтез провоспалительных медиаторов функциональными клетками ткани. Затем провоспалительные медиаторы осуществляют ЦОГ-независимую активацию болевых рецепторов, а в исходе вызванного патогенетического каскада в поврежденной ткани приводят к склерозированию нервных волокон, вызывая пролонгацию рецидива при хронической боли или хронизацию при остром болевом синдроме. Уместно указать, что «цитокиновый профайл» и агрессия отмечаются при любом болевом синдроме независимо от патогенеза (см. таблицу). Медиаторы воспаления при различном генезе болевого синдрома Генез болевого синдрома Профайл медиаторов Артрит ИЛ-1, 6, ФНО-a Боли в спине ИЛ-1, ФНО-a, простагландины Бурситы/тендиниты ИЛ-1, простагландины Фибромиалгия Субстанция Р, ИЛ-1, ИЛ-6 Нейропатическая боль Субстанция Р, простагландины, ИЛ-1, ИЛ-6, глутамат, ФНО-a Мигрень Серотонин, субстанция Р Остеопороз ИЛ-6, ФНО-a Примечание. ИЛ – интерлейкин, ФНО-a – фактор некроза опухоли a. Рис. 1. Механизм появления медиаторов повреждения. Рис. 2. Механизм появления цитокинов в поврежденной ткани. Поврежденная ткань Гистамин Гистамин Поврежденная ткань Гистамин Гистамин Арахидоновая кислота Циклооксигеназа Арахидоновая кислота Моноциты Нейтрофилы Нейтрофилы Моноциты Медиаторы воспаления – цитокины Нейтрофилы Нейтрофилы Простагландин Простагландин TOLL-рецепторы Следовательно, ЦОГ-зависимый механизм фармакодинамики НПВП не является достаточным для рационального ведения болевого синдрома. Необходимо отметить, что для некоторых современных молекул НПВП характерно ингибирующее влияние на синтез провоспалительных медиаторов. Например, в работах J.Yin, Z.Huang и соавт. (2008 г.) показано снижение синтеза провоспалительных медиаторов под действием лорноксикама, скорее всего за счет подавления активности ядерного фактора транскрипции kВ. Становится понятной необходимость назначения иных лекарственных препаратов, способных в определенной мере снижать дегенеративно-дистрофический эффект провоспалительных медиаторов. В первую очередь речь идет о выборе препаратов с нейротрофическим эффектом. Также необходимо назначение лекарственных препаратов, способных оказывать и метаболический эффект в поврежденной ткани. Витамины Оптимально сбалансированным по указанным эффектам препаратом могут явиться комплексы витаминов группы B. До последнего времени способность витаминов группы B уменьшать боль ставилась под сомнение, так как не были известны механизмы их действия при разных болевых синдромах. Вместе с тем обезболивающий эффект пиридоксина и кобаламина хорошо известен клиницистам. Так, витамин В12 применяется в разных странах для лечения боли с 50-х годов прошлого века. Исследования последних лет создали серьезную теоретическую базу, подтверждающую обезболивающий эффект витаминов группы В при ноцицептивной и невропатической боли. Традиционно к нейротропным относят три витамина группы B: тиамин (В1), пиридоксин (В6) и цианокобаламин (В12). Объединяет их высокая значимость для нормального функционирования нервной ткани. К примеру, тиамин в активной коферментной форме представляет собой тиаминпирофосфат или кокарбоксилазу и играет ключевую роль в энергетическом метаболизме, в частности в цикле Кребса. Дополнительно к функциям кофактора углеводного обмена тиамин является модулятором нейромышечной передачи, связываясь с Н-холинергическими рецепторами. Опосредованно он участвует в метаболизме нейротрансмиттеров – серотонина и g-аминомасляной кислоты (ГАМК), которые играют важную роль в подавлении боли; участвует в обмене глутатиона, проявляя тем самым антиоксидантную активность. В нескольких исследованиях указано, что как комбинация, так и отдельное назначение витаминов В1, В6 и В12 обладает анальгетическим потенциалом. В экспериментальной работе по изучению эффектов комбинации витаминов В1, В6 и В12 при болях показано ингибирование ноцицептивных ответов, вызванных формальдегидом, не меняющееся после введения налоксона. Выдвинуто предположение, что антиноцицептивный эффект комбинированного витаминного комплекса может быть обусловлен ингибированием синтеза и/или блокированием действия воспалительных медиаторов. В другой работе показано, что комплекс витаминов группы В усиливает действие норадреналина и серотонина – главных антиноцицептивных нейромедиаторов. Пиридоксин (витамин В6) – групповое название трех производных пиримидина: пиридоксина, пиридоксаля и пиридоксамина. Активной формой В6 является пиридоксаль-5-фосфат – важнейшая простатическая группа метаболизма аминокислот. Пиридоксаль-5-фосфат выступает в роли кофермента более чем в 100 ферментативных реакциях. Так, он служит кофактором для аминокислотных декарбоксилаз и трансаминаз, регулирующих белковый обмен, и тесно | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 9 связан с процессами синтеза и разрушения катехоламинов, гистамина, дофамина, g-аминомасляной кислоты, превращения триптофана в никотиновую кислоту и серотонин. Пиридоксин является составной частью системы, отвечающей за синтез аминолевулиновой кислоты – первичного звена в синтезе веществ, составляющих гем. Пиридоксаль-5-фосфат влияет на процессы свертывания крови и агрегации тромбоцитов. Его действие связано с обменом холина и незаменимых ненасыщенных жирных кислот. Он непосредственно участвует в метаболизме белков, синтезе и транспортировке аминокислот, в обмене липидов, выработке энергии в организме; стимулирует синтез гемоглобина в эритроцитах; участвует в синтезе нейромедиаторов центральной и периферической нервной системы, а также биосинтезе миелиновой оболочки нервов. Цианокобаламин (витамин В12) – комплексное соединение, имеющее в основе цикл коррина и содержащее координационно-связанный ион кобальта. Витамин В12 играет важную роль в аминокислотном обмене, биосинтезе ацетилхолина, а также процессах миелинизации нервных волокон. Известно, что высокие дозы цианокобаламина улучшают проведение возбуждения по периферическим нервам и их структурно-функциональную регенерацию. Цианокобаламин необходим для синтеза двух коферментов: метилкобаламина и 5-дезоксиаденозинцианокобаламина. Они принимают участие в двух типах реакций. Первой является реакция трансметилирования, в которой метилкобаламин играет роль промежуточного переносчика метильной группы (синтез метионина и ацетата). Синтез метионина происходит из гомоцистеина, поэтому недостаток В12 вызывает повышение уровня гомоцистеина. В основе второй группы реакций лежат перенос водорода и образование новой углеводородной связи: глутаматмутазная реакция (взаимопревращение глутаминовой и b-метиласпарагиновой кислот), реакция восстановления рибонуклеотидов до дезоксирибонуклеотидов, реакция синтеза липотропного фактора – холина (превращение метилмалоновой кислоты в янтарную, входящую в состав миелина), реакции дезаминирования и трансаминирования и др. Биологические свойства витамина В12 достаточно многообразны и изучены относительно подробно. Цианокобаламин оказывает гемопоэтическое, эритропоэтическое, противоанемическое, метаболическое действие; участвует в углеводном, белковом, липидном обменах; повышает регенерацию тканей; нормализует кроветворную функцию печени, функционирование нервной системы; регулирует свертывающую систему крови; снижает содержание холестерина и гомоцистеина в крови. Нейробион Наиболее адекватной формой комплексного препарата витаминов группы В является Нейробион. Препарат выпускается в формах для парентерального и перорального введения, что положительно для комплаенса, поскольку преемственность осуществляется с одним названием лекарственной формы. Связано это с наличием оптимальной дозы витамина В12 как в таблетках, так и в растворе, что выгодно отличает препарат от аналогов. Клиническая эффективность Во многих исследованиях подчеркивается, что при лечении боли комбинация витаминов В1, В6 и В12 более эффективна, чем монотерапия каким-либо из этих витаминов. Также продемонстрировано, что длительность терапии болевых вертебральных синдромов может быть уменьшена за счет применения комбинации витаминов В1, В6, В12 и НПВП вместо проведения монотерапии НПВП. Собственные наблюдения за 90 пациентами (три равные группы сравнения: лорноксикам и Нейробион; лорноксикам; диклофенак натрия) продемонстрировали, что включение препарата Нейробион в комплексную терапию пациентов с болью в нижней части спины приводит к более выраженному анальгетическому эффекту и сокращению длительности рецидива боли. Дефицит витаминов и сопутствующая патология Более чем у 20% населения старше 50 лет отмечается дефицит витамина В12, при этом более чем у 60% из них этот дефицит имеет алиментарные причины [1]. В США, по разным оценкам, среднесуточное потребление витамина В12 не превышает 5 мкг/сут для мужчин и 3,5 мкг/сут для женщин. Рекомендуемое потребление витамина В12 – 2,4 мкг/сут. Наиболее существенные доказательства определили роль дефицита витамина В12 для увеличения концентрации гомоцистеина, играющего важную роль в патогенезе атеросклеротических заболеваний [2, 3]. Гомоцистеин является независимым фактором риска атеросклероза, это было доказано в многочисленных эпидемиологических и экспериментальных исследованиях. В нескольких плацебо-контролируемых исследованиях установлено, что даже у пациентов c достаточной концентрацией витамина в сыворотке крови благодаря дополнительному введению витаминов группы В и фолиевой кислоты удавалось существенно снижать уровень гомоцистеина. Кроме того, в недавно опубликованном исследовании, проведенном в США, в котором приняли участие 80 тыс. человек, дополнительное введение витамина В6 и фолиевой кислоты снизило риск инфаркта миокарда в течение 14 лет на 45%. Неоспоримы результаты исследований, демонстрирующих существенные потери минеральной плотности кости и увеличение риска остеопоротических переломов у пациентов c дефицитом витаминов В6 и В12 [4]. Ряд исследований продемонстрировал увеличение риска онкологической патологии у больных c доказанным дефицитом витаминов группы В [5, 6]. Ряд исследователей демонстрировали роль дефицита В12 при развитии деменции [7–9]. Не менее важны данные, подтверждающие роль дефицита большинства витаминов группы B в развитии саркопении и синдрома слабости пожилых людей. Одно из ключевых мест в синтезе мелатонина принадлежит В12, не случайно, что у лиц старше 60 лет дефицит данного витамина связан c нарушениями сна. Маркеры недостаточности витаминов Метаболиты, которые накапливаются при внутриклеточной недостаточности витаминов, являются более чувствительными маркерами обеспечения витаминами, чем уровень витаминов в сыворотке крови. Так, метилмалоновая кислота является маркером недостаточности витамина В12, гомоцистеин накапливается при дефиците витамина В12, и/или фолиевой кислоты, и/или витамина В6. Цистатионин указывает на дефицит витамина В6. Исследование, включавшее больных с явлениями дефицита витаминов группы В, установило, что данные маркеры были повышенными у 81% из 412 пациентов пожилого и старческого возраста, в то время как пониженная концентрация витаминов в крови была обнаружена только у 59% этих пациентов, поэтому большинство исследователей высказывают сомнение в том, что рутинное определение концентрации в сыворотке крови витаминов группы В, а также их пограничные показатели не могут принципиально обсуждаться в качестве надежных показателей дефицитных состояний, поскольку корреляция между концентрацией витаминов и метаболитов очень невелика. Заключение‌‌ Необходимо отметить, что назначение комплексных препаратов витаминов группы В (Нейробион) может иметь следующие эффекты: анальгетический потенциал;

About the authors

A. V Naumov

References

Supplementary files