Metformin: veni, vidi, vici

Abstract

Лекарственные растения, содержащие близкие естественные аналоги метформина, упоминаются уже в средневековых медицинских травниках. В 2007 г. вся мировая общественность отмечала знаменательную дату – 50-летие начала клинического применения метформина в лечении больных сахарным диабетом (СД) типа 2. В рамках конгресса Европейской ассоциации по изучению СД (EASD), прошедшего в Амстердаме, состоялась юбилейная конференция, посвященная научно-практическому опыту использования метформина, который был накоплен за прошедшие полстолетия.

Full Text

Лекарственные растения, содержащие близкие естественные аналоги метформина, упоминаются уже в средневековых медицинских травниках [1]. В 2007 г. вся мировая общественность отмечала знаменательную дату – 50-летие начала клинического применения метформина в лечении больных сахарным диабетом (СД) типа 2. В рамках конгресса Европейской ассоциации по изучению СД (EASD), прошедшего в Амстердаме, состоялась юбилейная конференция, посвященная научно-практическому опыту использования метформина, который был накоплен за прошедшие полстолетия. Современная история метформина начинается с 1930-х годов. В 1929 г. в Германии были синтезированы несколько сахароснижающих бигуанидов, включая диметилбигуанид (известный нам теперь под названием метформин). В то время опыта применения этих препаратов у людей еще не было. В 1940-х годах производные гуанидина использовались как противолихорадочные препараты, в частности, диметилбигуанид (метформина) под названием флюмамина применялся на Филиппинах как средство против гриппа (рис. 1) [2]. В качестве сахароснижающего препарата у больных СД типа 2 бигуаниды были внедрены в клиническую практику в 1957 г. Довольно скоро после этого была установлена связь между применением препаратов этой группы, особенно фенформина, и развитием лактатацидоза. Лактат-ацидоз или молочно-кислый ацидоз – это тяжелая форма декомпенсации обмена веществ с высокой частотой летальных исходов. Это послужило причиной того, что с конца 1970-х годов в США наложили запрет на ввоз фенформина, а затем и в большинстве других стран фенформин был изъят из обращения. Вскоре такая же участь постигла и буформин. Применение метформина значительно реже сопровождалось развитием лактатацидоза, и метформин продолжал оставаться на фармацевтическом рынке. Однако большинство диабетологов охладели к нему, поскольку важные различия между фенформином и метформином тогда еще не были известны. При этом многие понимали, что плейотропные эффекты бигуанидов сложны и складываются из многих компонентов. С конца 1980-х годов интерес к метформину возрос. Применение метформина стимулировалось растущим интересом к синдрому инсулинорезистентности как одному из основных компонентов патогенеза развития СД типа 2. В то время именно метформин олицетворял собой препарат, наиболее эффективно воздействующий на инсулинорезистентность. В середине 1990-х годов, особенно после опубликования результатов Британского проспективного исследования СД (UKPDS), возникает настоящий бум этого препарата. Набор пациентов в UKPDS начался в 1977 г. и продолжался до 1991 г. Двадцать три исследовательских центра в Великобритании набрали в общей сложности 5102 пациентов (25–65 лет) с только что выявленным СД типа 2. Метформин был препаратом выбора для пациентов с избыточным весом, набранных в первых 15 UKPDS-центрах. Схема исследования и включенные параметры лечения представлены на рис. 2. В течение последующего периода (в среднем 10,7 года) пациенты с избыточным весом, которым назначалось интенсивное лечение метформином, имели значительно более низкий уровень HbA1C, по сравнению с остальными пациентами, получавшими стандартное лечение (7,4% против 8,0%, соответственно; р=0,001), а также: • на 32% ниже риск развития любых связанных с диабетом исходов (р=0,002) • на 36% ниже риск смертности по любой причине (р=0,021); • на 42% ниже смертность, связанную с СД (р=0,017); • на 39% ниже риск развития инфаркта миокарда (р=0,01); • на 41% ниже риск развития инсульта (р=0,032); • на 30% ниже риск развития всех макроангиопатий (инфаркт миокарда, внезапная смерть, стенокардия, инсульт и периферические сосудистые заболевания) (р=0,02); • на 29% ниже риск развития микроангиопатий, подобных осложнений, но не столь значительных, у пациентов, интенсивно леченных инсулином или производными сульфонилмочевины. Кроме того, в группе метформина по сравнению с группой, получавшей интенсивную терапию инсулином или производными сульфонилмочевины, отмечалось: • более выраженное снижение риска развития любых связанных с диабетом исходов (р=0,003); • более выраженное снижение смертности от любых причин (р=0,021). В целом основные клинические результаты можно сформулировать следующим образом: метформин является единственным препаратом, обеспечивающим значительное снижение риска развития макроангиопатий у пациентов СД типа 2 при использовании в качестве монотерапии. Риск развития микроангиопатий снижается одинаково у пациентов СД типа 2, леченных метформином, производными сульфонилмочевины или инсулином [3]. В настоящее время метформин – единственный бигуанид, рекомендованный к применению Европейской группой по разработке тактики ведения СД типа 2 (European NIDDM Policy Group, 1993). Международная федерация диабета (IDF) в своем настольном руководстве по СД в 1999 г. называет метформин первым в списке рекомендованных к применению пероральных сахароснижающих препаратов. История отечественного метформина началась около 10 лет назад, когда впервые в России был зарегистрирован отечественный метформин Глиформин. В настоящее время имеется полная линейка дозировок, в том числе в защитной оболочке. Препарат соответствует всем стандартам качества. В 2009 г. авторитетнейшая группа международных экспертов по лечению СД публикует современный алгоритм применения сахароснижающих препаратов у больных СД типа 2 (рис. 3). Метформин – это a и w этих рекомендаций. Больные СД типа 2 наибольшую пользу от лечения получают с помощью метформина или при наличии его в других схемах лечения. Метформин же, в свою очередь, идеален для предотвращения прогрессирования СД типа 2 и развития его сосудистых осложнений и при этом практически безопасен. Таким образом, к концу 1990-х годов позиция метформина в лечении СД типа 2 стабилизируется. В первую очередь она связана с его уникальным влиянием на макрососудистые осложнения СД типа 2. При этом данное влияние часто связывают с его способностью при применении в монотерапии достигать поставленных целевых уровней глюкозы и гликированного гемоглобина у большого количества больных. Процент таких пациентов еще более увеличивается при использовании комбинаций метформина с другими сахароснижающими препаратами. Обращает на себя внимание, что кардиопротективный эффект при использовании метформина достигается не только у больных с нарушениями углеводного обмена. Так ли уж важны сахароснижающие свойства в реализации кардиозащитного эффекта препарата? Действительно ли именно сахароснижающие свойства метформина определяют его защитный эффект в отношении уменьшения числа сердечно-сосудистых осложнений и общей смертности? Ведь препараты сульфонилмочевины и тем более инсулин не менее эффективно снижают уровень глюкозы в крови, а подобных макрососудистых эффектов при этом не отмечается. Добавление метформина повышает связываемость инсулина с инсулиновыми рецепторами тканей, изменяя их конфигурацию, а также стимулирует рецепторные и пострецепторные пути передачи инсулинового сигнала внутри клетки [5–7]. В исследовании in vitro метформин оказывает дозозависимый эффект, увеличивая в среднем на 43% инсулиностимулированный транспорт глюкозы в адипоциты, мышечные клетки. При этом происходит увеличение мобилизации GLUT-4 из интрацеллюлярных депо на плазматические мембраны. В результате действие инсулина усиливается, и поступление глюкозы в печеночные, мышечные и жировые клетки резко повышается. Этот процесс является важнейшим звеном в антигипергликемическом действии метформина. Данное обстоятельство свидетельствует о том, что основная роль в снижении глюкозы в крови под действием метформина принадлежит восстановлению нарушенных у больных СД 2 типа пострецепторных механизмов действия инсулина. Очевидное улучшение усвоения глюкозы периферическими тканями на фоне метформина не сопровождается усилением окисления глюкозы. Метформин приводит к увеличению неокислительного метаболизма глюкозы. Последний заключается в образовании гликогена, превращении глюкозы в лактат и включении глюкозы в триглицериды [8–10]. Применение метформина способствует значительному снижению гликемии натощак. Данный эффект обусловлен повышением чувствительности печеночных клеток к инсулину под воздействием метформина, угнетением в печени процессов глюконеогенеза и гликогенолиза, а также увеличинием синтеза гликогена. При концентрациях инсулина, которые не оказывают никакого тормозящего эффекта на глюконеогенез, метформин примерно на 30% снижает продукцию глюкозы из аланина, пирувата, лактата, глютамина и глицерола. Это происходит прежде всего вследствие торможения поступления перечисленных субстратов глюконеогенеза в гепатоциты. Механизм подавления глюконеогенеза заключается, по-видимому, в том, что метформин блокирует дыхательную цепь переноса электронов в митохондриях и соответственно АТФ-синтез, что приводит к уменьшению отношения АТФ/АДФ, блокируются основные ферменты глюконеогенеза – пируваткарбоксилаза, фруктозо-1,6-бифосфатаза и глюкозо-6-фосфатаза. Антигипергликемический эффект метформина во многом связан с особенностями его накопления и действия в кишечнике, которое существенно отличается от таковых в печени, мышечной ткани и жировой ткани. Вообще действие метформина в кишечнике – одно из самых загадочных его свойств. Во-первых, активность метформина в кишечнике не зависит от концентрации инсулина в крови. При этом ткань кишечника аккумулирует как при парентеральном, так и при энтеральном введении препарата намного более высокие концентрации метформина, чем печень, почки или слюнные железы. В двух последних органах обнаруживается концентрация примерно в два раза выше, чем в плазме, а в тканях кишки – почти в тысячу раз. В кишечнике метформин способствует замедлению всасывания глюкозы (примерно на 12%) и повышает скорость ее метаболизма. Таким образом, действие метформина в кишечнике вносит существенный вклад в предотвращении постпрандиального подъема гликемии. В то же время оказалось, что метформин значительно повышает утилизацию глюкозы кишечником. Так при воздействии метформина утилизация глюкозы в кишечнике повышается на 69%, что в 1,7 раза превышает активность данного процесса в мышцах в состоянии покоя. Наибольшую активность метформин проявляет в слизистой оболочке тонкого кишечника. В тканях кишечника глюкоза очень быстро подвергается анаэробному гликолизу, приводя к увеличению выработки в первую очередь лактата. Однако образующийся лактат не оказывает системного воздействия, а экстрагируется печенью, где сразу же включается в глюконеогенез. Таким образом, это второй механизм предотвращения опасной постпрандиальной гликемии при сохранении возможности предотвращения истощения углеводных ресурсов печени и, следовательно, риска развития стрессовых гипогликемических состояний. Увеличение поглощения глюкозы печеночной и мышечной тканями под влиянием метформина сопровождается накоплением в них гликогена и, по некоторым данным, изменением количества и размеров митохондрий. При этом в работе митохондрий отсутствуют выраженные признаки нарушения окислительного фосфорилирования, что свидетельствует о существовании относительного баланса между поступлением и использованием кислорода. Интересно, что кардиомиоциты в условиях повышенного использования глюкозы и накопления гликогена приобретают способность сохранять жизнеспособность в условиях выраженной ишемии миокарда. Подобное состояние кардиомиоцита носит название гибернации [11]. В гибернированном миокарде возникает массивная активизация генов, не свойственных взрослой миокардиальной клетке в обычных условиях и характерных для миокарда плода [12]. Подобный фетальный миокардиальный фенотип миокарда – это не недавно обнаруженный способ экстремального выживания миокарда при повреждающем стрессе различного происхождения [13]. Метформин, способствуя развитию подобного типа обмена глюкозы в миокарде, по-видимому, способен активизировать «выживание» кардиомиоцита в условиях патологии, в том числе и при развитии СД типа 2. Возможно, именно поэтому его применение сопровождается выраженным снижением общей смертности и частоты развития инфаркта миокарда по сравнению с другими сахароснижающими средствами. Обращаясь к другим так называемым плейотропным эффектам метформина, хочется обратить внимание на его способность блокировать липолиз в жировой ткани, снижая при этом количество циркулирующих в крови свободных жирных кислот и триглицеридов. С точки зрения риска развития сердечно-сосудистых осложнений, особенно нарушений ритма и инфаркта миокарда, – это несомненно благоприятно. Обращает на себя внимание то, что аналогичным образом действуют и b-адреноблокаторы, польза которых при ишемической болезни сердца не вызывает каких-либо сомнений. Вообще с метаболической точки зрения блокада гипергликемии, липолиза и снижение уровня циркулирующих свободных жирных кислот – это характерные проявления симпатолитического эффекта. Так что с этой точки зрения метформин – это «функциональный» симпатолитик. Особенно если учесть, что при его применении отмечается снижение артериального давления и даже отмечено снижение норадреналина в плазме крови [14]. Кроме того, метформин снижает уровень главного циркулирующего ингибитора активатора тканевого плазминогена и урокиназы (ингибиторы активатора плазминогена 1 – ИАП-1), под воздействием которых плазминоген переходит в плазмин и растворяет фиксированный фибрин. Таким образом, фибринолитическая активность крови в зоне тромбоза повышается. Под воздействием метформина снижение уровня ИАП-1 происходит независимо от дозы последнего, как у больных СД типа 2, так и у лиц без нарушения углеводного обмена, но с явлениями инсулинорезистентности. Это еще один «симпатолитический» эффект метформина. Тем не менее было бы неоправданным упрощением представлять метформин только в качестве «генного триггера» или «метаболического симпатолитика». Сейчас мы уже хорошо знаем, что по глубине и многогранности воздействия на организм человека аналог метформину найти не очень просто. Около 10 лет назад появились работы по использованию метформина при синдроме поликистозных яичников. Применение метформина усиливает овуляторный процесс в яичниках, нормализует менструальный цикл и реально снижает уровень сывороточных андрогенов. Исследователями было доказано прямое, инсулиннезависимое влияние метформина на стероидогенез в яичниках, подавление базального и FSH-стимулируемой продукции прогестерона и эстрадиола [15]. Совсем недавно появились работы о способностях метформина снижать уровень тиреотропного гормона у больных гипотиреозом, не влияя при этом на уровень свободного Т4 в крови [16]. Учитывая, что до 11% больных СД типа 2 страдают субклиническим гипотиреозом, данное свойство метформина может быть существенным фактором, определяющим их сердечно-сосудистый статус. Объяснение многогранных способностей метформина было предложено в 2001 г. группой исследователей Zhou и соавт., доказавших, что основной мишенью метформина является особый биохимический комплекс – так называемая АМФ-активируемая протеинкиназа (AMPK) [17]. AMPK является одним из важнейших членов большого комплекса ферментов, называемой AMPK/SNF1 семейством [18]. Семейство широко распространено в животном и растительном мире и находится во всех тканях млекопитающих, представляя разную смесь изоформ в различных тканях со специфическими функциями. При этом центральная роль AMPK в регуляции углеводного и липидного обменов убедительно доказана [17]. Не вызывает сомнений, что метформин – это лекарство с огромными потенциальными возможностями. Пожалуй, это больше, чем лекарство для первых шагов в лечении СД типа 2. Мы о нем еще не все знаем. Но его свойства должны быть нами хорошо изучены. У него большое будущее. Существует несколько парадоксов, связанных с метформином. В наш век открытие и разработка лекарственных средств основано на применении высоких технологий. В то же время данное лекарство первой линии в лечении СД типа 2 мало чем отличается от растительного средневекового снадобья. Несмотря на свою химическую простоту и детальное изучение уровень знаний о метформине далек от совершенства. Его естественный прародитель Galega officinalis (известный под названием «Французская сирень») дал основание для высказывания современных специалистов по эндокринологии и обмену веществ: «В начале XXI века цветы французской сирени возможно еще приведут к пышному расцвету новых направлений в лечении СД» [19, 20].