Sovremennye vozmozhnosti kompleksnoy nebulayzernoy terapii obostreniy khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh: klinicheskoe nablyudenie

Full Text

К настоящему времени накоплено большое количество доказательств ведущей роли бактериальной инфекции в возникновении обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [1]. Помимо бактерий обострение ХОБЛ могут вызывать вирусы и аэрополлютанты, однако на их долю приходится меньшее число случаев. В ряде исследований показана целесообразность назначения антибактериальных препаратов больным с обострением ХОБЛ при наличии достоверных признаков бронхолегочной инфекции. Одним из таких наиболее известных исследований является работа N.Anthonisen и соавт. [2], в соответствии с которой выделяется 3 клинических типа течения обострения в зависимости от наличия у пациентов отдельных симптомов: 1-й тип обострения характеризуется наличием у больного всех 3 клинических критериев обострения болезни (появление или усиление одышки, увеличение объема мокроты, появление гнойной мокроты или усиление ее гнойного характера). Наличие любых 2 признаков в разных сочетаниях соответствовало 2-му типу обострения ХОБЛ, а наличие только 1 признака – 3-му типу. Исследователи показали преимущества антибиотикотерапии у больных лишь с 1 и 2-м типами обострения (у 80% всех пациентов). Инфекционный фактор влияет не только на суть обострений, но и определяет течение и прогноз ХОБЛ. Так, острые респираторные инфекции и нозокомиальные пневмонии являются наиболее частой причиной летального исхода у пациентов с ХОБЛ, а сами инфекционные обострения связывают с прогрессированием ХОБЛ. Размножение и распространение бактерий в слизистой бронхиального дерева стимулирует развитие воспалительного ответа и нарушение мукоцилиарного клиренса. В таких случаях вязкий бронхиальный секрет не дает возможность создать местно концентрацию антибактериальных препаратов, необходимую для эрадикации возбудителя. Применение антибиотиков в свою очередь приводит к увеличению вязкости бронхиального секрета вследствие высвобождения ДНК при лизисе микробных тел и лейкоцитов, что способствует замыканию «порочного круга». Наряду с этим известно, что в естественных условиях обитания (как во внешней среде, так и в организме человека при патологии) бактерии создают так называемые биопленки – тонкий слой микроорганизмов с секретированными ими полимерными веществами, удерживающими вместе сообщество бактерий [3]. В форме биопленок бактерии хорошо защищены от фагоцитоза, действия антибактериальных препаратов и факторов иммунной защиты человека. Биопленки способны выдерживать концентрации антибиотиков в 100 и даже в 1000 раз выше, чем подавляющие одиночные бактериальные клетки [4]. Поэтому одновременное применение муколитического и антибактериального препарата способно решить эти сложные задачи. Возможности комбинированной терапии Комбинированный лекарственный препарат – тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат объединяет в своем составе универсальный мукоактивный препарат N-ацетилцистеин, обладающий муколитической, мукокинетической и антиоксидантной активностью, и антибиотик тиамфеникол. В результате микробиологических лабораторных исследований, проведенных с 397 клиническими патогенными штаммами, было выявлено, что в отличие от антибиотиков, обычно применяемых в соответствии с международными методическими рекомендациями при лечении инфекционных заболеваний дыхательных путей, тиамфеникол хорошо справляется со многими штаммами микроорганизмов, устойчивыми к воздействию b-лактамных антибиотиков, уступая защищенным пенициллинам по своему воздействию на Streptococcus pneumoniae [5–8]. Проведение ингаляции препарата через небулайзер рекомендуется для лечения больных с тяжелым обострением хронического обструктивного бронхита, ХОБЛ, муковисцидозом. При распылении через небулайзер порядка 90% частиц имеют диаметр менее 5 мкм, т.е. основная масса лекарственного аэрозоля способна проникать в нижние дыхательные пути, что может служить альтернативой эндобронхиальному введению антибактериальных препаратов при бронхоскопии в случаях тяжелых нагноительных заболеваний дыхательных путей. При аэрозольном введении тиамфеникола (в дозе 500 мг) максимальные концентрации в плазме лишь незначительно уступают концентрациям, создаваемым при пероральном введении: 3,9 и 4,8–5,3 мг/л соответственно [9]. Подтверждение эффективности В клинической практике тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат применяется достаточно давно, и первые статьи, посвященные применению этого лекарственного препарата для лечения бронхолегочной патологии, появились еще в 1966 г. [10]. В 1975 г. в Швейцарии проведено исследование антибактериальных и муколитических свойств препарата у 45 больных обострением хронического бронхита. Исследуемый препарат назначали per os (суточная доза тиамфеникола составляла 1500 мг). Наибольшей клинической эффективности лечение достигало к 4–5-му дню, а терапия переносилась одинаково хорошо всеми пациентами [11]. В 1980 г. группа французских авторов опубликовала результаты метаанализа, в который были включены 9 клинических исследований, проведенных во Франции с 1972 по 1976 г. среди 587 пациентов (475 взрослых и 112 детей) с бактериальными инфекциями респираторного тракта. Все больные получали тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат per os или внутримышечно на протяжении в среднем 7 дней. Эффективность проводимого лечения оценивали по клинической, радиологической картинам и бактериальному анализу. Хорошие и удовлетворительные результаты были достигнуты соответственно у 58 и 27% пациентов. Исследуемый препарат не показал значимой муколитической и антибактериальной активности лишь у 15% больных. На протяжении всего периода лечения побочных эффектов развилось небольшое число: у 5 пациентов возникла преходящая гиперэозинофилия и еще у 22 больных – спонтанно обратимые тромбоцитопения и анемия [12]. Не так давно в Италии было проведено ретроспективное клиническое исследование по оценке эффективности и переносимости аэрозольных форм тиамфеникола глицината гидрохлорида и тиамфеникола глицината ацетилцистеината у онкологических пациентов. Были обследованы 66 больных (большинство из которых курильщики) после проведения хирургического вмешательства по поводу опухоли гортани, носоглотки, ротовой полости или другого новообразования верхних дыхательных путей, у которых развились инфекционно-воспалительные заболевания нижних дыхательных путей. Обе формы тиамфеникола в дозе 500 мг назначались ингаляционно в течение 11 дней. По окончании терапии исследователи оценили оба режима терапии как хороший и очень хороший у 90% пациентов, при этом очень хорошие результаты были достигнуты у большей части больных на фоне терапии тиамфеникола глицинатом ацетилцистеинатом, нежели при лечении тиамфеникола глицинатом гидрохлоридом. Улучшение кашля наблюдалось в 39% случаев, повышение реологических свойств отделяемого секрета – в 64%. В целом лечение переносилось удовлетворительно, а побочные эффекты возникли приблизительно у 5% пациентов [13]. В другой работе приводятся результаты применения препарата тиамфеникола глицината ацетилцистеината при средне-тяжелых и тяжелых обострениях ХОБЛ у 25 больных. Показано, что применение препарата существенно уменьшало выраженность клинической симптоматики обострения заболевания, быстро нормализовало уровень церулоплазмина в крови, отражающего степень окислительного стресса, а также приводило к эрадикации патогенных микроорганизмов [14]. Клиническое наблюдение В условиях факультетской терапевтической клиники ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития РФ в комплексной терапии больных с бронхоэктатической болезнью, обострением ХОБЛ в сочетании с бронхоэктазами авторами с успехом применяется тиамфеникол глицинат ацетилцистеинат (Флуимуцил-антибиотик ИТ), вводимый через небулайзер [15, 16]. Накопленный опыт его применения только укрепил наши позиции относительно использования ингаляционной формы N-ацетилцистеина в сочетании с тиамфениколом в лечении нагноительных заболеваний органов дыхания. Наблюдение, описанное ниже, еще раз напоминает врачам о возможности использования этого комбинированного препарата в комплексной терапии обострений ХОБЛ. Больной П. 65 лет, москвич, пенсионер, поступил в клинику 28.11.2011 г. с жалобами на кашель с отхождением слизисто-гнойной мокроты, одышку при незначительных физических нагрузках, общую слабость, ночную потливость. Из анамнеза заболевания известно, что пациент курит в течение 43 лет по 1 пачке сигарет в день (индекс курильщика – 43 пачко-лет). Считает себя больным с осени 2009 г., когда впервые отметил появление экспираторной одышки при умеренной физической нагрузке, кашель с отхождением слизистой мокроты, субфебрильную температуру. Обратился к терапевту по месту жительства. При амбулаторном обследовании по данным проведенных лабораторно-инструментальных исследований изменений не выявлено, однако больной был консультирован фтизиатром и обследован в противотуберкулезном диспансере. Данных, свидетельствующих о туберкулезной этиологии процесса, получено не было. Больному был назначен курс антибиотикотерапии – амоксициллин/клавуланат (Аугментин), на фоне которого пациент отметил некоторое улучшение в самочувствии. Известно, что на протяжении 5 лет отмечал подъемы цифр артериального давления (АД) максимально до 160/95 мм рт. ст. с периодичностью 2–3 раза в неделю. Субъективно подъемы АД никак не ощущал, постоянной гипотензивной терапии длительное время не получал. С октября 2010 г. у пациента усилилась одышка, появилась общая слабость, утомляемость и потливость. В начале декабря 2010 г. госпитализирован в Факультетскую терапевтическую клинику им. В.Н.Виноградова. При обследовании впервые был установлен диагноз ХОБЛ, эмфизематозно-бронхитический вариант, средней степени тяжести, в фазе обострения. Дыхательная недостаточность 1-й степени. Гипертоническая болезнь II стадии, 2-й степени повышения АД, высокого риска. Атеросклероз аорты. Мочекаменная болезнь. Пациенту была подобрана бронхолитическая и гипотензивная терапия, на фоне чего отметил уменьшение тяжести одышки, нормализацию цифр АД, улучшение сна. Настоящее ухудшение с лета 2011 г. – постепенно стала нарастать одышка, снизилась толерантность к физическим нагрузкам, появился кашель с отхождением слизисто-гнойной мокроты. По рекомендации терапевта начал принимать АЦЦ, однако эффект был невыраженный, и больной был вновь госпитализирован в терапевтическое отделение Университетской клинической больницы №1 для обследования и лечения. Объективно: при поступлении состояние относительно удовлетворительное. Температура тела 36,8°С. Рост – 172 см, вес – 85 кг. Индекс массы тела – 29,3 кг/м2. Кожные покровы нормальной окраски, влажные, чистые. Периферические лимфоузлы не увеличены. Отеков нет. Частота дыхания – 17 в минуту. В легких дыхание проводится во все отделы, над всей поверхностью выслушиваются сухие свистящие хрипы. Область сердца и крупных сосудов не изменена, тоны приглушены, ритмичные. Частота сердечных сокращений (ЧСС) – 70 уд/мин, АД – 130 и 80 мм рт. ст. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень и селезенка перкуторно не увеличены. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Неврологический статус без особенностей. Щитовидная железа пальпаторно не увеличена. Лабораторно-инструментальное обследование: в клиническом анализе крови отмечался лейкоцитоз до 11,05х109/л, скорость оседания эритроцитов – 8 мм/ч и повышение уровня острофазового показателя крови – a2-глобулинов до 12,1% при отрицательном С-реактивном белке и значениях фибриногена в пределах нормы. В биохимическом анализе крови изменений не отмечено. Маркеры гепатитов В, С и антитела к ВИЧ не выявлены, комплекс серологических реакций на сифилис отрицательный. При микроскопии мокроты: характер слизисто-гнойный, консистенция вязкая, цвет серый, лейкоциты 50–100 в поле зрения, в скоплениях – густо покрывают поле зрения, значительное количество плоского эпителия. При бактериологическом исследовании мокроты были высеяны Klebsiella pneumonia в титре 105 КОЕ/мл, Neisseria subflavia biovar perflava в титре 105 КОЕ/мл и Candida spp. в титре 101 КОЕ/мл. Штаммы чувствительны к амоксициллину, амикацину, ко-тримоксазолу, левофлоксацину, цефалоспоринам II и III поколения. По данным компьютерной томографии органов грудной клетки в обоих легких объемные образования и участки патологической плотности в паренхиме легких и средостении не выявлены. Определялись участки внутридольковой эмфиземы, а также буллы размером до 14 мм. В язычковых сегментах левого легкого и базальных отделах обоих легких определялись участки фиброза. Кроме того, отмечалось утолщение и уплотнение стенок бронхов. Выявленные изменения соответствовали ХОБЛ смешанного варианта (эмфизематозно-бронхитический). По данным исследования функции внешнего дыхания исходно жизненная емкость легких (ЖЕЛ) – 2,65 л (65% от должной), объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) – 1,73 л (56%), отношение ОФВ1/форсированная ЖЕЛ (ФЖЕЛ) – 62%, снижены скоростные потоки, преимущественно в бронхах мелкого и среднего калибра, – максимальная объемная скорость (МОС): МОС25 – 45%, МОС50 – 20%, МОС75 – 20%. После ингаляции ипратропия бромида (Атровент): ОФВ1 – 1,95 л (62%), ОФВ1/ФЖЕЛ – 65%, наросли скоростные потоки (МОС25 – 56%, МОС50 – 30%, МОС75 – 24%). Вентиляционные нарушения смешанного типа. На электрокардиограмме ритм синусовый, ЧСС – 65 уд/мин, горизонтальное положение электрической оси сердца, признаки гипертрофии левого желудочка. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) сердца: полости левого предсердия и левого желудочка не расширены, обнаружена умеренная гипертрофия стенок левого желудочка (межжелудочковая перегородка 1,2 см при норме до 1 см, задняя стенка 1,2 см при норме до 1,1 см) со снижением его диастолической функции (Е/А=0,69). Нарушения локальной сократимости не выявлены. Полость правого желудочка 2,5 см (норма до 2,6 см), толщина свободной стенки правого желудочка 0,4 см (норма до 0,5 см). Характер движения стенок не изменен. Признаков легочной гипертензии нет. Диаметр ствола легочной артерии 2,4 см. Атеросклеротические изменения стенок аорты, фиброзного кольца митрального клапана и створок аортального клапана. При УЗИ органов брюшной полости: печень не увеличена, контуры ровные, паренхима с умеренными диффузными изменениями, обычной эхогенности, сосудистый рисунок не изменен. Внутрипеченочные желчные протоки не расширены. Желчный пузырь не увеличен, обычной формы, в просвете эхоструктур не выявлено. Поджелудочная железа не увеличена, контуры ровные, четкие, паренхима диффузно однородная. Селезенка не увеличена, паренхима однородной структуры. Почки обычно расположены, нормальных размеров, с ровными контурами, дилатации чашечно-лоханочной системы и теней конкрементов не выявлено. Область надпочечников не изменена. Диагноз Таким образом, на основании анамнеза, физического обследования и данных лабораторно-инструментальных методов исследования были диагностированы: ХОБЛ, смешанный вариант (эмфизематозно-бронхитический), средней степени тяжести, в фазе обострения. Гипертоническая болезнь II стадии, 2-й степени повышения АД, риск 3. Терапия В первые дни пребывания в клинике пациент получал бронхолитическую терапию: тиотропия бромид (Спирива) 18 мкг 1 вдох в день (днем), формотерола фумарата дигидрат (Оксис Турбухалер) 4,5 мкг по 1 вдоху 2 раза в день (утром и вечером), проводились занятия дыхательной гимнастикой, курс физиотерапевтического лечения и массаж грудной клетки. По поводу гипертонической болезни были назначены фозиноприл (Моноприл) 20 мг по 1/2 таблетки 2 раза в день (утром и вечером), индапамид 1,5 мг по 1 таблетке утром натощак. Несмотря на комплексную терапию, сохранялась одышка, мокрота хоть и стала лучше откашливаться, но оставалась вязкой, отмечено повышение температуры тела до 37,5°С, сопровождающееся слабостью и потливостью. Над легкими при аускультации продолжали выслушиваться сухие свистящие хрипы. Учитывая наличие у пациента обострения ХОБЛ 1-го типа (по N.Anthonisen [1]) и недостаточную эффективность проводимого лечения, к плановой терапии был добавлен тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат (Флуимуцил-антибиотик ИТ). Препарат вводился через небулайзер по 500 мг в сутки в 2 приема в течение 5 дней. На этом фоне было отмечено улучшение состояния пациента: температура тела нормализовалась, исчезли потливость и слабость, кашель стал беспокоить меньше, мокрота стала откашливаться легко, приобрела слизистый характер. В легких при аускультации хрипы не выслушивались. Нормализовался уровень лейкоцитов в крови и снизилось их содержание в мокроте, уровень a2-глобулинов снизился до 10%. При повторной функции внешнего дыхания было отмечено улучшение показателей: увеличение ЖЕЛ до 3,6 л (89% от должного), ОФВ1 – до 2,36 л (76% от должного) исходно и до 2,6 л (83%) после ингаляции бронхолитика, МОС25 – 87%, МОС50 – 39%, МОС75 – 26%. ОФВ1/ФЖЕЛ – 65%, после вдыхания сальбутамола сульфата (Вентолин) ОФВ1/ФЖЕЛ – 67%. Уровень АД определялся в пределах нормальных значений. В удовлетворительном состоянии больной был выписан домой с рекомендациями продолжить подобранную бронхолитическую терапию. В дальнейшем при возникновении обострения заболевания, сопровождающегося повышением температуры тела, ухудшением общего самочувствия, увеличением количества и затруднением отхождения мокроты, при появлении признаков бронхообструкции рекомендовано проведение 5-дневного курса небулайзерной терапии раствором тиамфеникола глицината ацетилцистеината 500 мг в сутки.

About the authors

S. I Ovcharenko

V. A Kapustina

Z. N Nersesyan

N. V Morozova

References

Supplementary files