Antibakterial'naya terapiya pri obostrenii khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh: fokus na dlitel'nost' «bezynfektsionnogo» perioda

Full Text

Введение Как свидетельствуют эпидемиологические исследования, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) в развитых странах мира страдает не менее 10% взрослого населения [1]. Так, в частности, согласно результатам многоцентрового международного исследования BOLD1, изучавшего распространенность ХОБЛ (стадии GOLD II–IV) в 12 странах, в среднем она составила 10,1% [2]. В исследовании PLATINO2, проведенном в 5 крупнейших городах Латинской Америки, распространенность ХОБЛ колебалась в диапазоне от 7,8 до 19,7% [3], а согласно проводимым в странах Евросоюза эпидемиологическим исследованиям частота диагностирования ХОБЛ в «целевой» популяции (возраст ≥40 лет) достигала 26,1% (Австрия) [4]. В структуре общей смертности среди лиц старше 45 лет ХОБЛ занимает 4-е место (уступая только сердечно-сосудистым, цереброваскулярным заболевания и пневмонии), ежегодно унося жизнь у 2,5 млн человек [5, 6]. Не менее важна экономическая составляющая лечения – по величине затрат ХОБЛ занимает лидирующее место среди болезней органов дыхания [7]. В частности, в США расходы на лечение больных ХОБЛ в 2002 г. составили 18 млрд дол., а общий экономический ущерб от заболевания превысил 32 млрд дол. США [8]. Согласно прогнозам экспертов Всероссийской организации здравоохранения к 2020 г. в «рейтинге» распространенности ХОБЛ переместится с нынешнего 12 на 5-е место, а смертность от этого заболевания к 2030 г. удвоится [9]. В Российской Федерации официально учитывается порядка 2,4 млн больных ХОБЛ, однако данные выборочных эпидемиологических исследований позволяют предположить, что их число может достигать 16 млн человек. Больные ХОБЛ переносят от 1 до 4 и более обострений заболевания в течение года, и именно частота обострений является одним из наиболее важных факторов, определяющих качество жизни больных ХОБЛ, темпы прогрессирования заболевания и экономические потери [10, 11]. Под обострением ХОБЛ принято понимать ухудшение в состоянии пациента, возникающее остро, сопровождающееся усилением кашля, увеличением объема отделяемой мокроты и/или изменением ее цвета, появлением/нарастанием одышки в течение 2 и более последовательных дней, которое выходит за рамки ежедневных колебаний и требует модификации терапии [12, 13]. При этом известно, что подавляющее число обострений ХОБЛ (75–80%) имеет инфекционную природу. Доминирующими микроорганизмами при бактериологическом исследовании мокроты (бронхиального секрета) у больных, переносящих обострение ХОБЛ, являются Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, а также Moraxella catarrhalis; по мере утяжеления болезни (тяжелое/крайне тяжелое течение ХОБЛ) возрастает этиологическое значение возбудителей семейства Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa [14, 15]. Классическими признаками, характеризующими обострение заболевания, являются критерии, предложенные N.Anthonisen и соавт. [16]; к их числу относятся следующие: появление или усиление одышки, увеличение объема экспекторируемой мокроты и усиление ее гнойности. Наличие всех 3 указанных критериев описывается как 1-й тип, двух из них – как 2-й тип, одного – как 3-й тип обострения заболевания. Назначение антибактериальных препаратов оправдано у пациентов с 1-м типом обострения ХОБЛ, так как в данном случае наиболее вероятна инфекционная природа обострения [12–13, 17]. Кроме того, показаниями к назначению антимикробной химиотерапии являются 2-й тип обострения ХОБЛ (при наличии гнойной мокроты), а также тяжелое обострение (т.е. сопровождаемое признаками острой дыхательной недостаточности). Эмпирическая антибиотикотерапия инфекционного обострения ХОБЛ предусматривает выбор антимикробных препаратов, активных в отношении наиболее вероятных бактериальных возбудителей с учетом знания структуры их приобретенной лекарственной устойчивости. Этим требованиям наилучшим образом отвечают b-лактамы (в частности, амоксициллин и амоксициллин/клавуланат), отдельные макролиды (азитромицин, кларитромицин) и «респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин и др.). В стремлении выбрать «лучшее из возможного» проводится большое количество сравнительных исследований, результаты которых обобщаются, в частности, в метаанализе I.Siempos и соавт. (2007 г.) [18]. Авторами было показано, что современные макролиды, «респираторные» фторхинолоны и амоксициллин/клавуланат демонстрируют сопоставимую клиническую эффективность при их применении у больных, переносящих обострение ХОБЛ. При этом было отмечено, что «респираторные» фторхинолоны характеризовались более высокой микробиологической эффективностью, обусловливая меньшую частоту рецидивов/повторных обострений заболевания по сравнению с макролидами. В настоящее время одним из наиболее важных критериев эффективности антибиотикотерапии при ХОБЛ рассматривается продолжительность ремиссии после перенесенного обострения – так называемый безынфекционный период. В этом контексте наибольшие перспективы связываются с «респираторными» фторхинолонами, применение которых сопровождалось большей продолжительностью «безынфекционного» периода, нежели антибиотиков сравнения (кларитромицина, амоксициллина, цефуроксима аксетила) – исследования GLOBE [19] и MOSAIC [20]. Сходные данные были продемонстрированы и в исследовании Л.И.Дворецкого и соавт. [21], показавших, что применение левофлоксацина в сравнении с кларитромицином характеризовалось более быстрым купированием симптомов обострения ХОБЛ и увеличением продолжительности интервала между двумя последовательными обострениями заболевания. В противоположность этому А.Г.Романовских и А.И.Синопальников [22] не смогли подтвердить взаимосвязи между продолжительностью периода до следующего инфекционного обострения и микробиологической эффективностью левофлоксацина и кларитромицина, применявшихся для купирования так называемого осложненного обострения ХОБЛ. Здесь же уместно привести результаты 12-месячного исследования Н.Lode и соавт. [23], в ходе которого не было выявлено достоверных различий между кларитромицином и левофлоксацином во влиянии на длительность «безынфекционного» периода, несмотря на микробиологическое преимущество последнего. Неоднозначность приведенных выше результатов побудила нас к проведению исследования, целью которого явилась оценка клинической, микробиологической эффективности и безопасности, а также фармакоэкономических показателей применения левофлоксацина в сравнении с азитромицином при лечении пациентов с инфекционным обострением ХОБЛ. Материалы и методы исследования Нами было проведено открытое сравнительное рандомизированное исследование в параллельных группах, в которое включались пациенты с инфекционным обострением ХОБЛ при наличии следующих критериев: возраст от 40 до 75 лет; объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) <80% от должных величин, ОФВ1/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) <70%;1 клинические доказательства инфекционного обострения ХОБЛ 1 или 2-го типа (при наличии гнойной мокроты); фенотип «осложненного» обострения ХОБЛ;2 отсутствие клинических и социальных данных, указывающих на необходимость ведения пациента в условиях стационара. Основными критериями исключения пациентов являлись: обострение ХОБЛ, требующее лечения и наблюдения больного в условиях стационара, в том числе возникшее во время госпитализации или в течение ближайших 48 ч после выписки из стационара; системная антибиотикотерапия в течение предыдущих 7 дней; клинико-рентгенологические признаки пневмонии или наличие другой инфекции, способной изменить клиническое течение заболевания и/или оценку клинической эффективности терапии; наличие сопутствующей патологии, изменяющей, по мнению исследователя, естественное течение заболевания, оказывающей влияние на этиологию или на результат терапии (черепно-мозговая травма, бронхоэктазы, хроническая почечная недостаточность, заболевания печени, застойная сердечная недостаточность, декомпенсированный сахарный диабет); злоупотребление алкоголем. Антибактериальная терапия Для создания сходных параллельных групп включенные в исследование пациенты рандомизировались в отношении 1:1 методом простой рандомизации, т.е. каждому последовательно включенному в исследование присваивался соответствующий порядковый номер: нечетные номера (1, 3 и 5-й больной и т.д.) составили 1-ю группу, в которой проводилась терапия левофлоксацином (Флексид®, Сандоз, регистрационный № ЛСР-006977/08, 01.09.2008 г.) перорально в дозе 500 мг в сутки в течение 7 дней; соответственно, четные номера (2, 4 и 6-й больной и т.д.) вошли во 2-ю группу, где назначался азитромицин (Сумамед®, Плива Хрватска д.о.о., регистрационный № П N015662/04, 15.07.2009 г.) в дозе 500 мг в сутки перорально в течение 3 дней. Период наблюдения за пациентами составил 6 мес. Назначение других антибактериальных препаратов, кроме зарегистрированных случаев неэффективности исследуемых режимов, в период исследования не допускалось. Кроме антибиотикотерапии больным назначались другие необходимые препараты, применяемые для купирования обострения ХОБЛ (бронхолитики, ингаляционные глюкокортикостероиды, муколитические средства и пр.). Методы исследования Перечень необходимых методов исследования включал в себя оценку жалоб больного, изучение медицинского анамнеза, осмотр пациента; оценку симптомов обострения ХОБЛ; получение образца мокроты для бактериологического исследования; бактериоскопию мазка мокроты, окрашенного по Граму; рентгенографию органов грудной клетки в случае подозрения на внебольничную пневмонию; измерение ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ (спирометрия, проба с бронхолитиком). График исследования предполагал 5 визитов. Соответственно, 1-й визит проводился в 1-й день и предполагал включение больного в исследование, рандомизацию и назначение соответствующей антибактериальной терапии. В процессе лечения на 3-й день (2-й визит) осуществлялся телефонный контакт с пациентом для оценки симптомов обострения ХОБЛ, нежелательных явлений, эффективности терапии. При необходимости пациент приглашался на документированный визит. В случае клинической неэффективности проводилась замена/модификация антибактериальной терапии. Во время 3-го визита (7–10-й день наблюдения) проводилась оценка симптомов обострения ХОБЛ; регистрация нежелательных явлений; получение образца мокроты для бактериологического исследования; оценка эффективности терапии. На 15–20-е сутки осуществлялся телефонный контакт с пациентом (4-й визит) с целью регистрации возможных симптомов обострения заболевания. И заключительный 5-й визит предполагал оценку частоты обострений ХОБЛ в течение 6 мес от момента включения пациента в исследование. Анализ эффективности лечения Общая оценка эффективности включала в себя оценку эффективности антибиотикотерапии обострения ХОБЛ и оценку длительности периода без симптомов обострения заболевания. Оценка эффективности терапии обострения ХОБЛ проводилась на основании результатов клинической и бактериологической эффективности проводимой антибактериальной терапии. Оценка длительности периода без обострения ХОБЛ после применения антибактериального препарата проводилась на основании расчета средней продолжительности периода без симптомов обострения ХОБЛ в каждой исследуемой группе. Фармакоэкономический анализ При проведении фармакоэкономического анализа определялась стоимость антибактериальной терапии (прямые затраты) и проводился анализ «стоимость–эффективность» исследуемых режимов антибактериальной терапии. В ходе анализа учитывались только прямые затраты, т.е. расходы на антибактериальную терапию и лечение в случае неэффективности стартового режима, затраты на лечение осложнений и побочных эффектов. Прямые немедицинские затраты, а также косвенные затраты на оказание медицинской помощи (расходы за период отсутствия пациента на его рабочем месте из-за болезни, экономические потери от снижения производительности на месте работы и пр.) в настоящей работе не рассматривались. При оценке ценовых параметров использовались усредненные данные о цене антибактериальных препаратов в аптеках г. Москвы (выборка из 50 источников). Цена левофлоксацина (Флексид®) 0,5 г составляет 434 руб.; азитромицина (Сумамед®) – 514 руб. Коэффициент «затраты–эффективность» рассчитывался по формуле: СЕR=DMC/Ef, где СЕR (сost-effectiveness ratio) – коэффициент «затраты–эффективность» показывает затраты, приходящиеся на единицу эффективности; DMC (direct medical costs) – прямые медицинские затраты, связанные с выполнением исследуемого режима терапии (в нашем случае стоимость антибиотикотерапии); Ef (effectiveness) – эффективность лечения (процент вылеченных больных). Результаты исследования В период с февраля 2010 г. по май 2011 г. на базе центров, участвовавших в исследовании, было обследовано и отобрано в соответствии с критериями включения/исключения 60 пациентов с обострением ХОБЛ. В 1-ю группу (в последующем – группа 1) вошли 30 больных, средний возраст которых составил 65,2±6,8 года, все мужчины; 2-ю группу (в дальнейшем группа 2) составили 30 больных, средний возраст которых составил 64,4±7,1 года, все мужчины. Среди обследованных 37 (61,7%) пациентов являются курильщиками. Средняя длительность курения больных 1-й группы составила 28,3±9,3 года, 2-й группы – 23,9±4,5 года. Характеристика больных по группам представлена в табл. 1. Клиническая эффективность и безопасность антибиотикотерапии обострения Из 30 больных, составивших 1-ю группу, полный курс антибиотикотерапии левофлоксацином завершили 28 пациентов. В 2 случаях наблюдалось отсутствие положительной динамики основных симптомов заболевания, что потребовало госпитализации пациентов в пульмонологический стационар. Таким образом, клиническая эффективность (выздоровление и улучшение) терапии левофлоксацином составила 93,3% (табл. 2). Средняя продолжительность антибактериальной терапии в 1-й группе составила 7,3±0,8 дня. В процессе лечения левофлоксацином в 23,3% случаев наблюдались нежелательные явления: у 3 пациентов наблюдались боли в эпигастральной области, у 2 пациентов – тошнота, у 2 пациентов – диарея. Все наблюдаемые нежелательные явления характеризовались незначительной выраженностью и не потребовали отмены препарата. Во 2-й группе полный курс антибактериальной терапии азитромицином получили 25 больных. В 5 случаях наблюдалось отсутствие положительной динамики симптомов обострения, в связи с чем у 3 больных была проведена замена антибиотика на «респираторный» фторхинолон, а еще в 2 случаях больные были госпитализированы в стационар. Таким образом, клиническая эффективность терапии азитромицином составила 83,3%.Средняя продолжительность лечения азитромицином составила 4,3±1,2 дня. В процессе лечения у 5 (16,7%) больных наблюдались нежелательные явления: в 3 случаях больные предъявляли жалобы на тошноту, вздутие живота, а в 2 – на послабление стула. Результаты микробиологического исследования У всех больных на 1-м визите собиралась мокрота для последующего микробиологического исследования. По результатам микробиологической диагностики возбудитель был выделен у 26 (43,3%) пациентов (рис. 1). Наиболее частым возбудителем обострения ХОБЛ, как в 1-й, так и во 2-й группе, являлась H. influenzae – 26,7 и 23,3% соответственно (табл. 3). Реже выделялись такие микроорганизмы, как S. pneumoniae – 6,7%; P. aeruginosa – 8,3%; Staphylococcus aureus – 3,3%. Из 14 пациентов с бактериологическим подтверждением обострения ХОБЛ, получавших левофлоксацин, в 12 случаях вследствие клинического улучшения не удалось получить материал для повторного микробиологического исследования. У 1 больного наблюдалось персистирование возбудителя (P. aeruginosa), и еще в 1 случае оценить микробиологическую эффективность не представлялось возможным. Таким образом, после окончания лечения в группе пациентов, получавших левофлоксацин, была достигнута предполагаемая эрадикация ранее выявляемого возбудителя в 85,7% случаев. Напротив, во 2-й группе предполагаемая эрадикация возбудителя была отмечена в 8 случаях (66,7%); у 3 больных наблюдалось персистирование возбудителя (H. influenzae, P. aeruginosa); и еще у 1 пациента имела место суперинфекция P. aeruginosa. Отдаленные результаты антибактериальной терапии Все больные, включенные в исследование, наблюдались в течение 6 мес с целью анализа отдаленных результатов антибактериальной терапии (длительность «безынфекционного» периода, частота повторных обострений). Результаты проспективного наблюдения за больными представлены в табл. 4. Повторные обострения ХОБЛ в течение 6-месячного проспективного наблюдения в 1-й группе имели место у 2 пациентов; за тот же период во 2-й группе было отмечено 5 случаев обострения заболевания (рис. 2). Из числа последних 2 больных были госпитализированы по поводу обострения ХОБЛ. Средняя длительность «безынфекционного» периода в 1-й группе составила 176±15,5 дня, а во 2-й группе – 164±32,2 дня (рис. 3). Фармакоэкономический анализ Клинико-экономический анализ показал, что средняя курсовая стоимость левофлоксацина (Флексид®), применяемого в дозе 500 мг в сутки (средняя длительность лечения 7,3±0,8 дня), составила 636,5±69,6 руб.; в то же время средняя стоимость антибиотикотерапии обострения ХОБЛ азитромицином (Сумамед®) в дозе 500 мг в сутки (средняя длительность лечения 4,3±1,2 дня) составляет 753,9±223,2 руб. (табл. 5). Анализ эффективности затрат также продемонстрировал экономическую рентабельность терапии левофлоксацином – СЕR в 1 и 2-й группах составил 682,2 и 905 соответственно. Заключение В рамках проведенного исследования нам не удалось подтвердить установленную ранее рядом авторов [19–21] взаимосвязь между бактериологической эффективностью антимикробных препаратов и продолжительностью «безынфекционного» периода у больных, переносящих осложненное обострение ХОБЛ. Отчасти это может быть объяснено ограниченной мощностью выборки: каждая из сравниваемых групп включала по 30 пациентов, – а также относительно непродолжительным периодом проспективного наблюдения. Вместе с тем отмеченная нами тенденция к более низкой частоте повторных обострений заболевания и большей продолжительности «безынфекционного» периода в группе больных, получавших левофлоксацин, делает целесообразным продолжение наблюдения за участниками исследования (до 12 мес), в ходе которого, возможно, имеющиеся количественные различия приобретут статистически достоверный характер.

About the authors

A. I Sinopal'nikov

A. A Zaytsev

References

Supplementary files