Onbrez Brizkhaler: aktual'nye voprosy

Abstract

Индакатерол − новый препарат из класса длительно действующих b2-агонистов (ДДБА. Несмотря на то, что в настоящее время современные ДДБА наряду с длительно действующими антихолинергическими препаратами (ДДАХП) рассматриваются как препараты первой линии терапии больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), все еще ощущается потребность в дальнейшем усовершенствовании этих препаратов, так как многие пациенты с ХОБЛ не достигают оптимального контроля над заболеванием.

Full Text

То такое индакатерол? Индакатерол − новый препарат из класса длительно действующих b2-агонистов (ДДБА) [1–4]. Несмотря на то, что в настоящее время современные ДДБА наряду с длительно действующими антихолинергическими препаратами (ДДАХП) рассматриваются как препараты первой линии терапии больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), все еще ощущается потребность в дальнейшем усовершенствовании этих препаратов, так как многие пациенты с ХОБЛ не достигают оптимального контроля над заболеванием [5]. По мнению экспертов, новый препарат из класса ДДБА должен обладать свойствами, перечисленными в табл. 1 [6, 7]. В декабре 2009 г. первый ДДБА 24-часового действия индакатерол был одобрен Европейским агентством по оценке лекарственных средств (European Medicines Evaluation Agency − EMEA) [8], в декабре 2010 г. препарат был зарегистрирован в России под названием Онбрез Бризхалер (Новартис). По своим фармакологическим свойствам индакатерол выгодно отличается от своих предшественников по классу ДДБА, что обеспечивает дополнительные преимущества пациентам с ХОБЛ, принимающим данный препарат [1–4]. Все ДДБА являются высоколипофильными соединениями. Эта характеристика препаратов обеспечивает их длительный эффект, так как липофильные препараты более медленно диссоциируют из тканей по сравнению с короткодействующими b2-агонистами (КДБА). Индакатерол является новым ингаляционым b2-агонистом с более ригидным, компактным и коротким «хвостом» по сравнению с салметеролом (рис. 1) [9]. Индакатерол является более полным агонистом b2-рецепторов (73%) по сравнению с частичным агонистом салметеролом (38%). Более быстрый и продолжительный эффект индакатерола может быть связан с его взаимодействием с липидной мембраной [10]. Более высокое содержание индакатерола в микроокружении рецептора и его более быстрое проникновение в липидный бислой являются основой более быстрого и длительного эффекта индакатерола [6, 11]. Индакатерол и салметерол имеют значительные отличия по влиянию на текучесть клеточной мембраны. В то время как индакатерол практически не влияет на текучесть мембраны, салметерол значительно увеличивает ее. Такое усиление может оказывать влияние на функцию рецептора и снижать внутреннюю активность салметерола [6]. Эффекты индакатерола могут быть объяснены с позиции его взаимодействия с липидными рафтами. Липидные рафты (плотики) – области клеточной мембраны (микродомены липидного бислоя, обогащенные холестерином, сфинголипидами и насыщенными фосфолипидами), где b2-рецепторы удерживаются в тесном контакте с сигнальными и эффекторными молекулами (рис. 2) [11, 12]. Липидные рафты действуют как «сайты сборки», т.е. приводят к концентрации ключевых компонентов сигнальных систем клетки (например, b2-агониста, b2-адренергического рецептора и протеина G), что ограничивает их движение внутри мембраны. Кластеринг рецепторов и эффекторов в сигнальную платформу в липидном рафте может являться объяснением более высокой эффективности и селективности передачи сигнала [6, 11, 13]. Предполагается, что липидные рафты в гладкомышечных клетках дыхательных путей обеспечивают более длительный эффект индакатерола. Афинность индакатерола к микродоменам липидных рафтов в 2 раза выше, чем у салметерола [6]. После ингаляции индакатерол быстро абсорбируется в системный кровоток, среднее время до достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет 15 мин. Индакатерол имеет линейную и дозопропорциональную фармакокинетику, стабильное состояние достигается в течение 12 дней при однократном приеме препарата в дозах 150 и 300 мкг [2, 6]. Индакатерол соответствует требованиям, предъявляемым для новых эффективных ДДБА: более длительная продолжительность действия (бронхорасширяющий эффект на протяжении 24 ч) и более быстрое начало действия [6, 12]. Для новых ДДБА, обеспечивающих бронхорасширяющий эффект на протяжении 24 ч, что позволяет принимать их 1 раз в сутки, предложен термин «ультрадлительно действующие b2-агонисты» (ультраДДБА) [9, 14]. Кому показан индакатерол? Современные руководства по ведению больных ХОБЛ позиционируют длительно действующие бронходилататоры (ДДБД) как базисную терапию, рекомендуя назначение пациентам с симптомами заболевания как минимум одного ДДБД, при этом не отдавая предпочтения ни ДДБА, ни ДДАХП [5, 15]. Однако в реальной клинической практике при назначении ДДБА предпочтение обычно отдается ДДАХП (тиотропию), а не ДДБА (формотеролу или салметеролу). Причиной такого выбора может быть большее удобство при использовании препарата всего 1 раз в сутки. Появление индакатерола − препарата с 24-часовым действием − позволяет элиминировать данные различия между ДДАХП и ДДБА [1–4]. Руководство Global Initative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) также рекомендует использование комбинированной терапии ДДБА и ДДАХП у пациентов, не отвечающих адекватно на монотерапию данными препаратами, такая стратегия продемонстрировала высокую эффективность в многочисленных клинических исследованиях [16, 17]. Однако на практике данные рекомендации выполняются не часто; обычно пациентам, не отвечающим на монотерапию тиотропием, рекомендуют прием комбинации ДДБА/ингаляционного глюкокортикостероида (ИГКС). Появление ДДБА для приема 1 раз в сутки, такого как индакатерол, позволяет предложить пациентам ХОБЛ удобную альтернативу в виде его комбинации с ДДАХП для однократного приема (тиотропием) [3, 4]. В ноябре 2011 г. в Москве прошел экспертный совет, посвященный новому препарату индакатеролу (Онбрез Бризхалер) [18]. На совете собрались ведущие пульмонологи России, его задачей было рассмотреть имеющиеся данные по препарату и ответить на ключевые вопросы врачей в период накопления первичного опыта его применения. В настоящий момент российские эксперты не видят оснований для перевода пациентов с ХОБЛ стабильного течения, использующих терапию длительно действующими бронхолитиками, в частности тиотропием, на индакатерол. По общему мнению экспертов, пациентами-кандидатами для назначения индакатерола могут стать [18]: • пациенты с впервые выявленной ХОБЛ и ранее не принимавшие ДДБД; • пациенты, получающие короткодействующие бронхолитики, ИГКС и другие препараты, не соответствующие их стадии заболевания в соответствии с рекомендациям GOLD; • пациенты, у которых назначение тиотропия бромида недостаточно эффективно (сохраняются обострения, пациент не удовлетворен качеством проводимой терапии и т.п.), и тогда возможна замена тиотропия на индакатерол или добавление его к уже проводимому лечению. Для первых 2 групп несомненным преимуществом станет быстрота наступления эффекта, что повысит приверженность и внутреннюю мотивацию пациентов к лечению. В ходе обсуждения было отмечено, что немаловажным для пациентов с ХОБЛ является возможность произвести «первый вдох» после ночного просыпания. По результатам исследований, рассмотренных в рамках экспертного совета, был сделан вывод, что несмотря на одинаковую эффективность однократного утреннего или вечернего приема, индакатерол стоит рекомендовать пациентам именно утром [18]. Какие дозы индакатерола применяются в клинической практике? Рекомендуемая доза индакатерола для пациентов с ХОБЛ составляет 150 мкг 1 раз в сутки, для доставки препарата в дыхательные пути используется капсульный дозированный порошковый ингалятор Бризхалер [1–4]. Для более тяжелых больных ХОБЛ возможен выбор дозы индакатерола 300 мкг (в 1 капсуле), так как повышение дозы препарата может обеспечить дополнительный клинический эффект [1–4]. В объединенном анализе рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), проведенном Dahl и соавт. (анализ включал 4088 пациентов с ХОБЛ, принимавших индакатерол), было показано, что среди пациентов со среднетяжелым течением ХОБЛ (преимущественно II стадия по классификации GOLD, не требовался прием ИГКС) наилучшие результаты терапии были получены при использовании индакатерола в дозе 150 мкг в сутки, а среди более тяжелых пациентов, принимавших также и ИГКС, − при приеме индакатерола в дозе 300 мкг в сутки [19]. Авторы данного анализа пришли к заключению, что у больных с более тяжелым течением ХОБЛ (III–IV стадии по GOLD) назначение индакатерола в дозе 300 мкг в сутки приводит к дополнительному клиническому эффекту, в том числе оказывая выраженное влияние на одышку – наиболее частый и инвалидизирущий симптом у больных ХОБЛ. Как применение индакатерола влияет на улучшение функциональных показателей? Эффективность индакатерола как препарата для длительной поддерживающей терапии ХОБЛ была изучена в 7 крупных (>400 пациентов) (табл. 2) многоцентровых РКИ III фазы, из них 5 были плацебо-контролируемыми [20–24], а 2 − с активным контролем в параллельных группах [25, 26]. Данные исследования к настоящему времени опубликованы в виде полных статей [25, 26]. Во всех исследованиях включенные пациенты имели возраст ≥40 лет, ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения, стаж курения ≥10 [25] или ≥20 пачко-лет [20–4]. Критерии включения требовали наличия постбронходилатационного объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1)≥30%, но <80% от должных значений и постбронходилатационного соотношения ОФВ1/форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ)>70% [20–26]. Критериями исключения служили: наличие в анамнезе бронхиальной астмы, потребность в длительной терапии кислородом, госпитализации по поводу обострений ХОБЛ или респираторных инфекций менее чем за 6 нед до 1-го визита [20–26]. Средний возраст пациентов с ХОБЛ в этих исследованиях составлял 62–64 года, среди включенных пациентов преобладали мужчины (51–82%), и 38–48% больных имели ХОБЛ III–IV стадии по классификации GOLD [20–26]. Интересно отметить, что выраженная бронхорасширяющая активность индакатерола сохранялась и при длительном использовании препарата. Например, в 1-годичном исследовании INVOLVE не было отмечено снижения функциональных показателей при приеме индакатерола между 12 и 52-й неделями, в то время как при терапии формотеролом в те же сроки наблюдалось ухудшение функциональных параметров (что отражает развитие тахифилаксии при длительном приеме формотерола, но не при приеме индакатерола) (см. рис. 3) [23]. У больных ХОБЛ кроме бронхиальной обструкции необходимо обращать внимание и на другое важное патофизиологическое нарушение – легочную гиперинфляцию (т.е. повышенную воздушность легких). Отражением легочной гиперинфляции является повышение легочных объемов (функциональной остаточной емкости, остаточного объема) и снижение емкости вдоха (Евд). В исследовании O’Donnell было показано, что терапия индакатеролом 300 мкг в сутки к 3-й неделе терапии приводит к приросту Евд в покое (на 170 мл по сравнению с плацебо, р<0,001) и приросту Евд при физической нагрузке (на 280 мл по сравнению с плацебо, p=0,002) (рис. 4) [30]. Данное снижение легочной гиперинфляции сопровождалось приростом времени выполнения физической нагрузки на 24% (р=0,011 по сравнению с плацебо). Как применение индакатерола влияет на симптомы заболевания? Как и ожидалось, повышение легочных функциональных показателей на фоне терапии индакатеролом у пациентов с ХОБЛ сопровождается улучшением параметров, значимых с точки зрения больного. Практически во всех проведенных РКИ продемонстрировано, что терапия индакатеролом приводит к клинически значимому уменьшению одышки у пациентов с ХОБЛ [2, 4]. Выраженность одышки во всех исследованиях оценивалась с помощью одного из наиболее точных тестов – транзиторного индекса одышки (TDI). Уменьшение одышки на фоне терапии индакатеролом было сравнимо выше, чем при терапии формотеролом, салметеролом или тиотропием [21–23, 25]. Различия были показаны при сравнении изменений средних значений TDI и при сравнении доли пациентов, достигших клинически значимого улучшения одышки (прирост по шкале TDI ≥1 балла) [2]. Статистически достоверное уменьшение одышки при терапии индакатеролом было продемонстрировано через 6 и 12 мес от начала приема препарата [21–24]. Во время терапии индакатеролом было отмечено значительное снижение приема КДБА в среднем на 1,5 ингаляции в сутки. Больные ХОБЛ, принимавшие индакатерол в дозах 150 или 300 мкг, имели в среднем 55–60% дней, свободных от использования КДБА, а больные в группах плацебо – 35–42% дней (p<0,001 для всех сравнений) [21–24]. Кроме того, потребность в приеме КДБА на фоне терапии индакатеролом была достоверно ниже и по сравнению с салметеролом (p<0,05) [25], и по сравнению с формотеролом [23]. Также необходимо отметить, что терапия индакатеролом приводила к достоверному улучшению и других показателей, отражающих симптомы ХОБЛ, – снижению процента ночей с пробуждениями [21–23] и повышению процента дней, во время которых пациенты были способны выполнять привычные виды активности [21–23]. Во всех проведенных исследованиях было показано, что индакатерол в дозах 150 или 300 мг в сутки приводит к значительному (p<0,001) приросту добронходилатационного (trough) ОФВ1 (первичная конечная точка) [20–24]. Различия по данному показателю между индакатеролом и плацебо к 12-й неделе терапии составляли от 130 до 180 мл, что значительно превышало клинически значимое минимальное различие 120 мл [20–24]. Терапия индакатеролом в течение 12 нед приводила к большему приросту trough ОФВ1, чем терапия формотеролом или салметеролом, но не достигала клинически значимого минимального различия [25, 26]. В исследованиях INVOLVE и INLIGHT-2 было показано, что прием индакатерола 300 мкг в сутки значительно (p<0,001) превосходит по приросту trough ОФВ1 терапию формотеролом 12 мкг 2 раза в сутки (рис. 3) [23], а терапия индакатеролом 150 мкг в сутки значительно (p<0,001) эффективнее терапии салметеролом 50 мкг 2 раза в сутки [22]. В исследовании INHANCE при сравнении индакатерола в дозах 150 и 300 мкг с тиотропием (в открытой фазе) было показано, что данные препараты были равноценны или индакатерол даже демонстрировал небольшое преимущество по trough ОФВ1 к 12-й неделе (на 40–50 мл) [21]. В совокупном анализе исследований INHANCE, INVOLVE и INLIGHT-1 было продемонстрировано, что на фоне терапии индакатеролом trough ОФВ1 к 12-й неделе был всегда значительно (p<0,001) выше, чем на фоне приема плацебо, независимо от возраста пациентов (<65 или ≥65 лет) [27], сопутствующей терапии ИГКС [28] или ответа в бронходилатационном тесте [29]. Как индакатерол влияет на частоту обострений при ХОБЛ? Развитие обострений является характерной чертой течения ХОБЛ, частота обострений прогрессивно увеличивается с нарастанием тяжести заболевания. Частые обострения у больных ХОБЛ приводит к более быстрому прогрессированию заболевания, к значимому снижению качества жизни больных и сопряжены с существенными экономическими расходами на лечение [31]. Влияние терапии на риск развития обострений ХОБЛ было изучено в исследованиях INHANCE [21] и INVOLVE [23]. В исследовании INHANCE терапия индакатеролом в дозе 150 мкг в сутки в течение 26 нед привела к снижению числа обострений ХОБЛ на 31% по сравнению с плацебо (отношение риска – ОР 0,69, 95% доверительный интервал – ДИ 0,51–0,94; p=0,019), но отличалась по этому показателю от тиотропия (рис. 5) [21]. В исследовании INVOLVE, которое длилось 52 нед, было показано, что прием индакатерола в дозе 300 мкг в сутки и формотерола в дозе 12 мкг 2 раза в сутки сопровождался достоверным уменьшением числа обострений ХОБЛ по сравнению с приемом плацебо (ОР 0,7, 95% ДИ 0,61–0,98 и ОР 0,77, 95% ДИ 0,61–0,98 соответственно), при этом не было значительных различий между индакатеролом и формотеролом на риск развития обострений [23]. Доля больных, которые во время исследования перенесли обострения на фоне терапии индакатеролом, формотеролом и плацебо, составляли 32,8, 31,5 и 36,3% соответственно [23]. В объединенном анализе исследований INHANCE, INVOLVE and INLIGHT-1 было показано, что прием индакатерола в дозе 150 мкг в сутки в течение 3 мес сопровождается снижением числа обострений на 37% (ОР 0,63, 95% ДИ 0,44–0,91; p=0,015), а прием индакатерола в дозе 300 мкг в сутки в течение 3 мес – на 34% (ОР 0,66, 95% ДИ 0,49–0,90; p=0,008) [32]. Процент «дней с плохим контролем ХОБЛ», которые были определены как дни с ≥2 баллами (шкала 0–3) как минимум для 2 из 5 симптомов: кашель, свистящее дыхание, продукция мокроты, цвет мокроты, одышка, – был значительно (p<0,05) меньшим при терапии индакатеролом по сравнению с плацебо в исследованиях INVOLVE [23] и INLIGHT-1 [20]. Как индакатерол влияет на качество жизни пациентов с ХОБЛ? Связанное со здоровьем качество жизни определяется как степень адаптации человека к болезни и возможность выполнения им привычных функций, соответствующих его социально-экономическому положению [33, 34]. Во всех РКИ, посвященных изучению эффективности терапии индакатеролом, качество жизни, связанное со здоровьем (КЖСЗ), оценивалось при помощи Респираторного опросника Святого Георгия (George’s Respiratory Questionnaire – SGRQ) [21–23]. В проведенных исследованиях было отмечено, что прием индакатерола по сравнению с плацебо приводит к достоверному улучшению КЖСЗ (т.е. снижению общего числа баллов по SGRQ) [21–23]. Следует также отметить, что в исследованиях INVOLVE и INLIGHT-2 терапия индакатеролом по сравнению с плацебо приводила к клинически значимому улучшению КЖСЗ (т.е. снижению общего числа баллов по SGRQ на ≥4 балла) (рис. 6) [22, 23]. По сравнению с препаратами сравнения изменения КЖСЗ были выше на фоне приема индакатерола: в исследовании INLIGHT-2 снижение общего числа баллов по SGRQ к 12-й неделе в группах индакатерола и салметерола составило -6,3 и -4,2 балла (p<0,05) [22]. В совокупном анализе исследований INHANCE, INVOLVE и INLIGHT-1 терапия индакатеролом в течение 6 мес приводила к среднему снижению общего SGRQ на 4,4 балла (что выше минимального клинически значимого различия) [29]. С какими препаратами возможно сочетать индакатерол? В реальной жизни терапия пациента с ХОБЛ редко ограничивается приемом одного препарата, чаще всего больные принимают несколько препаратов, различающихся по своему механизму действия [5]. Сочетание с b2-агонистами Необходимо отметить, что при приеме индакатерола не следует использовать другие препараты из группы ДДБА (формотерол, салметерол), а также комбинированные препараты (будесонид/формотерол, салметерол/флутиказон, беклометазон/формотерол), так как высок риск развития нежелательных явлений (НЯ), связанных с избыточной и длительной стимуляцией b2-рецепторов. Однако современные руководства допускают при приеме ДДБА использование КДБА по потребности [5]. В нескольких работах было продемонстрировано, что на фоне приема ДДБА салметерола происходит значительное ослабление острого ответа на сальбутамол [35]. Возможно, это связано с развитием субсенситизации b2-рецепторов вследствие длительной «оккупации» b2-рецепторов салметеролом. В условиях повышенного бронхомоторного тонуса субсенситизация b2-рецептора не может быть преодолена более высокими дозами сальбутамола, что имеет неблагоприятное клиническое значение [35]. В экспериментальном исследовании Naline и соавт. на модели изолированных бронхов человека, полученных во время хирургических операций по поводу рака легкого, изучали релаксирующие свойства индакатерола и других b2-агонистов (салметерола, формотерола и сальбутамола) [36]. Оценивались сила эффекта b2-агонистов, их максимальный релаксирующий эффект, начало и длительность действия препаратов, а также ответ на КДБА изопреналин. В отличие от салметерола индакатерол не демонстрировал свойства антагониста по отношению к изопреналину (полному агонисту b2-рецепторов). Таким образом, на фоне приема индакатерола возможно использование КДБА (например, сальбутамола), так как индакатерол, будучи относительно полным агонистом b2-рецепторов, не препятствует проявлению их эффекта [36]. Сочетание с ИГКС Специально выполненных исследований, посвященных изучению эффективности терапии комбинацией индакатерола и ИГКС, пока нет. В совокупном анализе 3 РКИ Decramer и соавт. изучали влияние сопутствующей терапии ИГКС на параметры эффективности у пациентов, принимавших индакатерол в дозах 150 (n=637) и 300 мкг (n=821) в сутки или плацебо (n=1021) [37]. В начале исследований 43% пациентов принимали ИГКС. Через 12 нед от начала терапии прирост добронходилатационного ОФВ1 на фоне терапии индакатеролом в дозе 150 мкг в сутки составил 180 мл у пациентов, не принимавших ИГКС, и 130 мл − у принимавших ИГКС, на фоне терапии индакатеролом 300 мкг в сутки − 170 и 160 мл соответственно. Время до первого обострения ХОБЛ на фоне терапии индакатеролом по сравнению с приемом плацебо было достоверно выше у пациентов, не принимавших ИГКС (p<0,05), а у принимавших ИГКС − не достигло статистически значимого различия. По числу НЯ больные, принимавшие и не принимавшие ИГКС, практически не различались. Таким образом, данный анализ показал, что индакатерол приводит к значительному бронхорасширяющему эффекту независимо от сопутствующей терапии ИГКС и существенно снижает риск развития обострений ХОБЛ у пациентов, не принимающих ИГКС. Сочетание с ДДАХП (тиотропием) В 2 недавно представленных на конгрессе American Thoracic Society – ATS в 2011 г. (г. Денвер) исследованиях INTRUST-1 и INTRUST-2 было показано, что сочетанная терапия индакатеролом и тиотропием приводит к более выраженному улучшению легочной функции по сравнению с монотерапией тиотропием [38]. Это отражает современные рекомендации о сочетании бронхолитиков разных классов при ведении ХОБЛ средне-тяжелого и тяжелого течения [5]. Исследования INTRUST-1 и INTRUST-2 имели сходный дизайн: включали пациентов с ХОБЛ средне-тяжелого и тяжелого течения (1134 и 1142 больных соответственно), длились 12 нед. Все пациенты в исследованиях принимали тиотропий 18 мкг в сутки, кроме того, 1 группа больных получала индакатерол 150 мкг в сутки, а другая группа – плацебо. В обоих исследованиях к концу 12-й недели было продемонстрировано выраженное превосходство терапии индакатеролом и тиотропием над монотерапией тиотропием по параметру ОФВ1 AUC (5 мин – 8 ч): 130 и 120 мл (p<0,001). Кроме того, комбинированная терапия превосходила монотерапию по trough ОФВ1 через 12 нед: 80 и 70 мл (p<0,001). За 12 нед терапии прирост ОФВ1 в группе индакатерола и тиотропия составил 230 и 190 мл, в группе тиотропия – 150 и 110 мл. Различия по trough Евд между группами комбинированной терапии и монотерапии через 12 нед составляли в исследованиях INTRUST-1 и INTRUST-2 130 и 100 мл соответственно (p<0,01) (рис. 7) [38]. Безопасность и переносимость терапии были сходными в обеих группах пациентов. Полученные результаты поддерживают современные рекомендации руководства GOLD о сочетании бронхолитиков разных классов при ведении ХОБЛ средне-тяжелого и тяжелого течения [5]. Возможно ли назначать индакатерол пациентам с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями? В ноябре 2011 г. во время экспертного совета, посвященного новому препарату индакатеролу (Онбрез Бризхалер), особое внимание эксперты уделили данным по кардиологической безопасности препарата, поскольку в последнее время появилось множество сообщений о возможных кардиологических побочных эффектах при приеме b2-агонистов. Профиль кардиобезопасности рассматривался в исследованиях целенаправленно. Экспертами изучена работа, в которой индакатерол назначали пациентам с ХОБЛ в дозировках, в разы превышающих зарегистрированные (400, 1000, 2000 и 3000 мкг). В данной работе не отмечалось клинически значимого увеличения корригированного интервала QT (QTc). Его увеличение также не отмечалось и в долгосрочных исследованиях терапевтических дозировок Онбреза Бризхалера. Все показатели, связанные с профилем кардиологической безопасности, соответствовали данным групп сравнения. Тем не менее, учитывая существующие опасения относительно влияния b2-агонистов на сердечно-сосудистую систему, компания взяла на себя обязательства по отслеживанию и фиксированию всех НЯ, связанных с применением индакатерола. На настоящий момент, за 2 года применения индакатерола в мировой клинической практике, не было отмечено случаев серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, однако окончательное мнение экспертов в отношении безопасности индакатерола будет сформировано по мере накопления российской клинической практики [18]. С какими частыми побочными эффектами можно встретиться при назначении индакатерола? Системная биодоступность b2-агонистов предполагает развитие известных сердечно-сосудистых эффектов, индуцированных стимуляцией b2-адренорецепторов [39, 40], таких как сердцебиение, тахикардия, изменение артериального давления, изменение электрокардиограммы (в том числе удлинение интервала QTс), гипокалиемия, гипергликемия, головная боль и мышечный тремор. Результаты всех проведенных к настоящему времени исследований свидетельствуют в пользу отличного профиля безопасности индакатерола. Бронхолитический эффект индакатерола возрастает от 1-го дня до 12-й недели терапии. В то же время более длительные исследования показали, что бронхолитический эффект индакатерола не уменьшается ни через 6, ни через 12 мес от начала использования препарата, что говорит от отсутствии развития тахифилаксии [24]. Во всех проведенных исследованиях проводилось изучение НЯ терапии индакатерола (как вторичные конечные точки). В целом число НЯ при терапии индакатеролом было очень невысоким и не отличалось от пациентов в группах сравнения, получавших плацебо или препараты сравнения (формотерол, салметерол или тиотропий). В исследовании Chapman и соавт., длившемся 1 год, частота развития НЯ при терапии индакатеролом 150 и 300 мкг в сутки и плацебо составила 76, 77 и 68% соответственно, а частота развития серьезных НЯ – 10,4, 12,3 и 10,5% соответственно [24]. Индакатерол не приводил к каким-либо изменениям со стороны общего или биохимического анализов крови – гипокалиемии и гипергликемии, а также к более высокому риску НЯ, индуцированных стимуляцией b2-адренорецепторов, таких как тремор, головная боль, мышечный спазм. Кроме того, терапия индакатеролом не сопровождалась повышением сердечно-сосудистых НЯ, таких как тахикардия, изменения систолического или диастолического давлений, а также удлинение интервала QTc [40]. Серьезные НЯ на фоне терапии индакатеролом имели такую же частоту, как и в группах сравнения, и ни одно из этих явлений не было интерпретировано как имеющее непосредственную связь с приемом препарата. Среди всех НЯ можно отметить только кашель, развивающийся непосредственно сразу после ингаляции дозированного порошкового ингалятора с индакатеролом [3, 4]. Частота развития кашля при ингаляции индакатерола в разных исследованиях варьировала от 2,9 до 17,8%, в то время как в группе плацебо − от 0,9 до 7,3%. Кашель обычно появляется в первые 15 с после ингаляции, имеет среднюю продолжительность около 6 с, не связан с развитием рефлекторного или парадоксального бронхоспазма и, как правило, не приводит к отказу от дальнейшего использования препарата пациентом [1–4]. Более высокая частота кашля была отмечена у женщин и у пациентов, продолжающих курить. Механизм кашля до конца не выяснен, возможно, он связан со стимулирующим влиянием препарата на кашлевые рецепторы в верхних/центральных дыхательных путях [4]. Заключение Пациенты с подтвержденным диагнозом ХОБЛ, имеющие заметные симптомы заболевания, несмотря на использование КДБД, должны рассматриваться как потенциальные кандидаты для терапии индакатеролом. Индакатерол является привлекательным ДДБА для однократного приема, так как он продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с ДДБА для двукратного приема. Наиболее часто упоминаемым НЯ при приеме индакатерола является кашель, однако обычно он расценивается как легкий и не требует отмены препарата. Также не получено данных о влиянии терапии индакатеролом на развитие сердечно-сосудистых НЯ, таких как учащение пульса, тахикардия, изменение артериального давления и удлинение интервала QTc. На основе уже имеющихся данных можно сделать заключение, что индакатерол является эффективным и безопасным бронходилататором для длительной поддерживающей терапии у пациентов с ХОБЛ средне-тяжелого и тяжелого течения. Статья создана при поддержке компании Новартис Фарма.