Sarkoidoz: vzglyad na realii segodnyashnego dnya

Abstract

Саркоидоз сегодня продолжает быть объектом исследований во многих странах. Национальная библиотека США насчитывает 23 013 статей, посвященных этой нозологии. Мировые эксперты в области саркоидоза и гранулематозов трудятся над созданием нового согласительного документа – «стейтмента». Пока же мы остаемся на прежней позиции: вовремя диагностировать и не навредить больному саркоидозом.

Full Text

Саркоидоз – относительно «молодое» заболевание. Около 140 лет тому назад англичанин Джонатан Гатчинсон описал характерные изменения кожи конечностей, которые связал с подагрой и назвал «папиллярным псориазом». Спустя 20 лет француз Эрнест Бенье процитировал работу Гатчинсона, когда представлял ученой аудитории сходных больных. Норвежский дерматолог Цезарь Бек консультировал зарисовки поражений кожи с Гатчинсоном и обнаружил полиорганность заболевания, которое он и назвал в 1899 г. саркоидозом. В 1892 г. М.Теннесон описал «классическую» саркоидную гранулему. Привычная современным фтизиатрам и пульмонологам внутригрудная лимфаденопатия была описана только в 1916 г. шведским дерматологом Шауманном, назвавшим синдром «доброкачественным лимфогранулематозом. Применение гормонов коры надпочечников при саркоидозе известно с 1951 г., т.е. более 80 лет этот метод лечения не применялся, а саркоидоз к фатальным и тяжелым болезням не относили. Наш современник, ставший классиком в области интерстициальных болезней и гранулематозов, Дэвид Джеймс назвал саркоидоз «великими имитатором», поскольку диагностика саркоидоза остается предметом врачебного искусства и определенной интриги. Проблемы Кто лечит? «Золотой стандарт» диагностики саркоидоза требует гистологической верификации, а эпителиоидно-клеточная гранулема сама по себе не является абсолютным доказательством наличия саркоидоза. Именно поэтому во всем мире саркоидозом – полиорганным эпителиоидно-клеточным гранулематозом неизвестной природы – занимается врач общей практики как специалист с высоким уровнем кругозора и интуиции. Однако начнем с педиатра. В детской практике саркоидоз – редкое явление. Если задать вопрос о дифференциальной диагностике саркоидоза детскому фтизиатру, то часто мы слышим блестящее изложение диагностического алгоритма внутригрудной лимфаденопатии. И это нас весьма разочарует. Саркоидоз дошкольного возраста практически не имеет внутригрудной локализации, чаще это поражение глаз и слюнных желез. И тема эта ближе детскому инфекционисту, чем фтизиатру. В детстве, к сожалению, встречается и мультифокальное поражение нервной системы с серьезными неврологическими нарушениями, поражения кожи. До сих пор встречаем вопросы: так почему же все-таки саркоидоз исключили из контингентов противотуберкулезных учреждений? Фтизиатрия – это отлично организованная служба, где в течение суток больной может быть оперативно обследован, причем лучевая и бактериологическая (микобактериальная) диагностика часто бывает на самом высоком уровне. Отечественная фтизиатрия внесла большой вклад в учение о саркоидозе, из монографий А.Е.Рабухина и А.Г.Хоменко отечественные врачи узнали многое об этом заболевании. В бытность 8-й группы учета многих пациентов устраивала активность врача – пациента вызывали в установленные сроки, словно он болен заразной болезнью. Почему в 2003 г. 8-я группа была упразднена? Прежде всего потому, что произошло изменение мировоззрения на уровне международной классификации болезней (МКБ). Так, МКБ 9-го пересмотра позиционировала саркоидоз как «другие инфекционные и паразитарные болезни», а МКБ 10-го пересмотра отнесла его к «болезням крови, кроветворных органов и отдельным нарушениям, вовлекающим иммунный механизм». Пребывание этих больных в противотуберкулезных диспансерах (ПТД) создавало «эпидемиологический неологизм»: в случае выявления бациллярного больного пациента госпитализируют, а окружение тщательно обследуют на туберкулез, проводят химиопрофилактику. Восьмая группа предусматривала регулярное посещение ПТД и госпитализацию больных без туберкулеза, с подавленным системными стероидами или цитостатиками иммунитетом. Ретроспективный анализ показывает, что только больные саркоидозом, находившиеся в ПТД, получали либо изониазид (как «препарат защиты»), либо «пробную» терапию 2–3 противотуберкулезными препаратами, некоторые из них впоследствии заболевали и даже умирали от туберкулеза. Был еще и социальный компонент этого наблюдения – пациент имел на руках документы только из противотуберкулезного учреждения. Поэтому перевод больных в систему общей врачебной практики соответствует современному пониманию саркоидоза. Информация по диагностике и лечению саркоидоза имеется в свободном доступе на сайте Российского респираторного обществ аhttp://www.pulmonology.ru/publications/files/Rekomendacii2010sark_RRO.pdf и представляет собой резюме последней монографии [1]. Этиология саркоидоза остается неизвестной. Но сегодня уже десятки публикаций свидетельствуют о передаче саркоидоза от человека к человеку при трансплантации органов, а в эксперименте доказана возможность передачи гранулематоза от животного к животному (при этом если материал автоклавировать или подвергнуть жесткому облучению – гранулема не развивается). Отношение к применению глюкокортикоидов Отношение к применению системных глюкокортикостероидов при саркоидозе постепенно претерпевает изменения как в России, так в большинстве зарубежных стран. Пребывание больных в ПТД с практически армейской фтизиатрической дисциплиной создало в нашей стране большую группу пациентов, которые изначально получали унифицированную терапию системными кортикостероидами (СКС). Как выяснилось, теперь была и другая группа больных, которая оставалась у пульмонологов, терапевтов, ревматологов, профпатологов, нередко придерживающихся иной тактики. Это позволило оценить их состояние на отдаленных сроках. Единственный международный документ «Statement…» в 1999 г. рекомендовал выжидательную тактику при выявлении саркоидоза со стабильным течением [2]. Эксперты Кокрейновского сообщества отмечали в 2000 г., что спустя 2 года после выявления леченные и не леченные стероидами больные саркоидозом отличаются мало. В 2008 г. в объединенном руководстве Британского, Ирландского, Австралийского и Новозеландского научных обществ [3] бессимптомным больным с I стадией саркоидоза лечение не рекомендовано (уровень доказательности B), равно как больным с саркоидозом II и III стадии при легких нарушениях функции легких и стабильном состоянии (уровень доказательности D). Тем не менее в этом документе отмечено, что оральные кортикостероиды являются препаратами первой линии у больных с прогрессирующим течением болезни по данным рентгенологического и функционального исследования дыхания, при выраженных симптомах или внелегочных проявлениях, требующих лечения (уровень доказательности B). Важно понимать ключевые критерии прогрессирования саркоидоза и их значимость. Чаще всего оценивается нарастание изменений на рентгенограммах органов грудной клетки (или рентгеновская компьютерная томография). Ключевыми показателями являются жизненная емкость и диффузионная способность легких. К угрожающим относят поражения глаз, центральной нервной системы и сердца, развитие «ознобленной волчанки» (lupus pernio) и кистозное изменение мелких трубчатых костей. Отечественный опыт (в частности, профессора Б.И.Даурова) показал, что курсы в 3–4 мес с наибольшей вероятностью приводят к рецидивирующему течению саркоидоза [4]. При назначении СКС следует через 3 мес оценить их эффект, и если начальный эффект получен, то терапия продолжается в течение 9–12 мес со снижением дозы. Начальная доза варьирует от 20–25 до 0,5 мг на 1 кг массы тела. Если эффект не получен, болезнь прогрессирует – то переходят к альтернативной терапии (метотрексат и другие цитостатики). То есть современное отношение к СКС таково: назначаем только в тех случаях, когда отсутствие терапии угрожает состоянию пациента. При этом не следует забывать о последствиях, к которым приводит длительное применение СКС, таких как синдром Иценко–Кушинга, «стероидный» туберкулез, артериальная гипертензия, остеопороз, сахарный диабет и др. Рост числа пациентов Как это ни парадоксально, но перевод саркоидоза в общую лечебную сеть привел не к уменьшению, а увеличению количества пациентов. Если отставить в сторону социально-эпидемический компонент (страх перед противотуберкулезным учреждением), то можно предположить, что этих больных реально становится больше. Так, в Республике Татарстан после передачи больных из ПТД в пульмонологические и многопрофильные учреждения количество зарегистрированных пациентов возросло в 2,5 раза, при этом стало больше внелегочных форм заболевания. Что может быть причиной этого роста? Хочется верить, что прежде всего – это рост образованности врачей в области относительно редких болезней. Знания пульмонологов и ревматологов в вопросах саркоидоза сегодня достаточно высоки. С другой стороны, трудно снять со счетов вопросы ятрогении. Население в настоящее время увлечено «улучшением состояния иммунной системы», не понимая вполне, чем и как это следует делать. Множество болезней обусловлено аномально повышенной и измененной иммунной реактивностью, что можно отнести и к саркоидозу. Классическим примером служит развитие саркоидных гранулем у больных гепатитом С при их лечении интерфероном-a. Отмена интерферона приводит к ремиссии гранулематоза. Легкость обращения населения и многих врачей с индукторами интерферона при простудных (вирусных) заболеваниях является потенциальным фактором учащения гранулематозных реакций. Такой иммуномодулятор, как эхинацея пурпурная, является компонентом пищевых добавок (а применение этого растения не рекомендовано, например, при таком инфекционном гранулематозе, как туберкулез). Можно встретить рекомендации по повышению уровня интерферонов у школьников, для лечения «адаптационного синдрома, связанного с переходом в другую школу». Все это требует очень тщательной оценки квалифицированными иммунологами, для которых саркоидоз может стать одним из ключей к пониманию неинфекционных процессов, вызванных поступлением в организм чужеродной генетической информации. Современные разработки генетиков с достаточной степенью достоверности определили локусы хромосом, ответственные как за вероятность возникновения саркоидоза, так и за прогноз его течения (гены, связанные с ангиотензинпревращающим ферментом, фактором некроза опухоли-a, провитамином D и др.). В связи с пребыванием больных саркоидозом в общей врачебной сети, обращением больных к специалистам различного профиля следует повысить общий уровень знаний об этом заболевании (как мы указывали – достаточно методического пособия, доступного на сайте РРО). Анализ ситуации Ретроспективный анализ показывает, что анализ предшествующих выявлению флюорограмм позволяет выявить постепенное бессимптомное нарастание внутригрудной лимфаденопатии. Всегда следует стремиться проводить сравнительную оценку состояния органов грудной клетки, и тогда незначительная динамика становится явной. Современная лучевая диагностика предусматривает использование рентгеновской компьютерной томографии в случаях противоречия между клиникой и изменениями на обычной рентгенограмме либо недостаточной информативности изменений на рентгенограммах. Исследование функции системы дыхания остается недостаточно востребованным врачами методом объективного инструментального исследования. Почему-то врач не рискнет поставить гипертонию без тонометрии или диабет без оценки сахара крови, а больные с одышкой остаются годами не обследованными и даже имеют диагноз и неконтролируемое лечение. И саркоидоз не исключение. В условиях ПТД исследование внешнего дыхания (и особенно процедур, связанных с закрытыми объемами) может вызывать вопросы относительно инфекционной безопасности (эти больные не могут быть обследованы на аппаратуре, используемой при обследовании бациллярных больных). В Научно- исследовательском институте туберкулеза диагностические отделения имеют отдельные кабинеты физиологии дыхания для нетуберкулезных больных, что малоприемлемо на уровне ПТД (один комплекс такой аппаратуры стоит порядка 3 млн руб.). Для больных саркоидозом критичными принято считать два показателя – (форсированную) жизненную емкость легких и диффузионную способность легких, измеренную по захвату окиси углерода (DLco). Оба параметра выражаются в процентах от должных нормальных значений, и их динамика позволяет быть весомым аргументом к началу активной терапии саркоидоза или воздержанию от нее. В Республике Татарстан 5 многопрофильных неинфекционных лечебных учреждений имеют кабинеты такого уровня, что делает методики доступными. С 2009 г. мы дополняем обследование на каждом визите больного саркоидозом пульсоксиметрией. Синдром Лёфгрена Особого внимания требуют варианты течения саркоидоза с острым началом, среди которых наиболее распространен синдром Лёфгрена – сочетание узловатой эритемы, суставного синдрома, лихорадки и внутригрудной лимфаденопатии. Острое начало и выраженность страдания подвигают врача к стероидной терапии, но большинство руководств рекомендуют СКС только в крайних случаях, поскольку синдром Лёфгрена без стероидной терапии дает более стабильную ремиссию и более доброкачественное дальнейшее течение. Рецидивы этого синдрома описывал и сам Свен Лёфгрен, но отмечал, что болезнь не была тяжелой. А это было в 1946 г., когда СКС еще не применяли. При этом синдроме всегда есть надежда, что в течение 1,5–2 мес узловатая эритема отступит, уйдет суставной синдром, а в течение 3–6 мес пройдет и лимфаденопатия корней легких (которая нечасто проявляет себя клинически в этой ситуации). Туберкулиновая чувствительность должна быть учтена в процессе диагностики. Отрицательная туберкулиновая проба при выявлении саркоидоза соответствует диагнозу, а вот положительный результат требует более тщательной проверки на туберкулез. Применение иммуномодуляторов И еще одна интрига в подходах к саркоидозу – это применение иммуномодуляторов. Принято считать, что при саркоидозе относительная лимфопения согласно данным лейкоцитарной формулы свидетельствует об активности процесса, когда мононуклеары в избытке представлены в бронхоальвеолярной лаважной жидкости и рекрутированы на формирование гранулем. То есть, это не признак иммунодефицита, требующего коррекции. Можно предположить, что происходит, когда мы стимулируем клеточный иммунитет в такой ситуации. Не вполне понятна логика одновременного назначения глюкокортикоидов и иммуностимулирующей/иммунозаместительной терапии. Чего мы хотим достичь в этом случае: подавления или активации клеточной иммунной реакции и образования гранулем? По крайней мере, в международных рекомендациях такие назначения не встречаются, а наш небольшой опыт наблюдения пациентов с такими назначениями в анамнезе свидетельствует о последующем волнообразном течении процесса. Саркоидоз сегодня продолжает быть объектом исследований во многих странах. Национальная библиотека США насчитывает 23 013 статей, посвященных этой нозологии. На сайте международных контролируемых клинических исследований (http://clinicaltrials.gov) в настоящий момент есть данные о 99 активных проектах. Мировые эксперты в области саркоидоза и гранулематозов трудятся над созданием нового согласительного документа – «стейтмента». Пока же мы остаемся на прежней позиции: вовремя диагностировать и не навредить больному саркоидозом.