Sigma-retseptory: novye vozmozhnosti lecheniya depressiy

Abstract

4 февраля 2012 г. в рамках 8-й ежегодной конференции «Вейновские чтения» прошел симпозиум «”Сигма-энигма”, новые возможности в лечении депрессий» под председательством заслуженного врача РФ, профессора кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова А.Б.Гехт. Открывая симпозиум, Алла Борисовна Гехт отметила, что депрессия является одной из самых интересных проблем как в неврологии, так и в психиатрии. И неврологи, и психиатры едины в своем стремлении понять не только взаимосвязь эмоций с другими процессами высшей нервной деятельности и когнитивными нарушениями, но и физиологические особенности, которые движут эмоциями и участвуют в развитии когнитивных нарушений, при этом не только в плане локализации в различных структурах мозга, но и на уровне рецепторов. Именно поэтому симпозиум посвящен сигма-рецепторам, что является очень интересной и актуальной темой, тем более что новые данные позволяют определить взаимосвязь эмоциональных и когнитивных функций и их нарушений, а также роль сигма-рецепторов в регуляции работы дофаминергической и глутаматергической систем головного мозга.

Full Text

4 февраля 2012 г. в рамках 8-й ежегодной конференции «Вейновские чтения» прошел симпозиум «”Сигма-энигма”, новые возможности в лечении депрессий» под председательством заслуженного врача РФ, профессора кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова А.Б.Гехт. Открывая симпозиум, Алла Борисовна Гехт отметила, что депрессия является одной из самых интересных проблем как в неврологии, так и в психиатрии. И неврологи, и психиатры едины в своем стремлении понять не только взаимосвязь эмоций с другими процессами высшей нервной деятельности и когнитивными нарушениями, но и физиологические особенности, которые движут эмоциями и участвуют в развитии когнитивных нарушений, при этом не только в плане локализации в различных структурах мозга, но и на уровне рецепторов. Именно поэтому симпозиум посвящен сигма-рецепторам, что является очень интересной и актуальной темой, тем более что новые данные позволяют определить взаимосвязь эмоциональных и когнитивных функций и их нарушений, а также роль сигма-рецепторов в регуляции работы дофаминергической и глутаматергической систем головного мозга. Терапевтический потенциал сигма-рецепторов С первым докладом выступила профессор кафедры нервных болезней Первого московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова Ольга Владимировна Воробьева. В своем докладе она рассказала о терапевтическом потенциале агонистов сигма-1-рецепторов. Ольга Владимировна заметила, что симпозиум не напрасно решили назвать «Сигма-энигма». Слово «энигма» в переводе с латинского означает «тайна». И действительно, сигма-рецепторы являются необычными и загадочными структурами нервной системы. Сигма-рецепторы были открыты в 1976 г., и в те времена они были приняты за подтип опиоидных рецепторов, однако благодаря дальнейшему их изучению стало понятным, что это уникальный тип рецепторов. Ольга Владимировна отметила, что сигма-рецепторы делятся на сигма-1 и сигма-2-рецепторы, однако поскольку сигма-2-рецепторы до сих пор практически не изучены, то речь в докладе идет о сигма-1-рецепторах, более детальное изучение которых in vitro стало возможным после того, как в 1996 г. рецепторы удалось клонировать. Сигма-1-рецепторы экспрессируются нейроном, глиальной клеткой, ретинальными клетками и даже некоторыми опухолями, т.е. это ненейронспецифичные рецепторы. Сигма-1-рецепторы представляют собой трансмембральный белок (проходит через мембрану двумя доменами), и находятся они в динамических белках эндоплазматического ретикулума, очень близко к митохондриям, благодаря чему регулируют передачу сигнала между эндоплазматическим ретикулумом и митохондрией. Сигма-1-рецепторы достаточно широко представлены в различных структурах центральной нервной системы, однако их концентрация наиболее высока в зонах, ответственных за память, эмоции, сенсорное восприятие и тонкую моторику. Таким образом, места наибольшего скопления сигма-1-рецепторов – это гиппокамп, гипоталамус, различные кортикальные слои, компактная часть черной субстанции, красное ядро, задний рог спинного мозга. Сигма-1-рецепторы могут связываться с широким спектром субстанций различных структурных классов. Эти вещества называются лигандами сигма-1-рецепторов и могут быть как эндогенными, так и экзогенными. Эндогенные сигма-1-лиганды – это нейростероиды. Так, например, прогестерон является антагонистом сигма-1-рецепторов, а дегидроэпиандростерон – агонистом. Экзогенные сигма-1-лиганды представлены лекарственными препаратами, среди которых нейролептики, антидепрессанты, противокашлевые и антипаркинсонические препараты, а также препараты, влияющие на память. Среди антидепрессантов особого внимания заслуживает препарат флувоксамин (Феварин®), который обладает наибольшим сродством к сигма-1-рецепторам, несмотря на то, что он относится к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина. Как отметила Ольга Владимировна, у каждого препарата из группы антидепрессантов имеются дополнительные свойства, и такой дополнительный эффект у флувоксамина заключается во взаимодействии с сигма-1-рецепторами. Из препаратов других классов, являющихся лигандами сигма-1-рецепторов, были названы амантадин (противопаркинсонический препарат), мемантин, используемый при когнитивных нарушениях, и антагонисты сигма-1-рецепторов – андростерон, прогестерон и др. Ольга Владимировна обратила особое внимание на то, что сигма-1-рецепторы являются истинными модулирующими рецепторами. Модулирование клеточных эффектов через сигма-1-рецепторы осуществляется благодаря активации ионных каналов (кальциевых и калиевых), влиянию на вторичные мессенджеровые системы, в частности на фосфолипазы. Однако наиболее интересен эффект модулирующего влияния на большинство нейротрансмиттерных систем (дофаминергическую, серотонинергическую, норадреналинергическую, ацетилхолинергическую), но главным образом на глатаматергическую систему благодаря модуляции NMDA-рецепторов в головном мозге. Среди известных на сегодняшний день биологических эффектов сигма-1-рецепторов можно выделить нейрофармакологическое влияние и другие эффекты, связанные с взаимодействием различных лигандов с сигма-1-рецепторами: кардиоваскулярный, иммунный, противокашлевой эффекты на процессы канцерогенеза. Нейрофармакологические эффекты лигандов сигма-1-рецепторов: влияние на процессы обучения, память, антидепрессивный и анксиолитический эффекты, аналгезия, влияние на поведенческие процессы при шизофрении, а также участие в формировании лекарственной зависимости. Трансмиттерный субстрат процессов обучения и памяти представлен дофиминергической и глутаматергической системами. Ольга Владимировна обратила внимание на то, что эффекты сигма-1-лигандов практически не проявляют себя в процессах обучения и запоминания в норме, но проявляют свой эффект в условиях нейротрансмиттерного дисбаланса, т.е. в условиях определенных нарушений. Это становится понятным, если смотреть на сигма-1-рецепторы как на рецепторы с модулирующим действием: сигма-1-рецепторы как бы выключены в норме, но включаются, когда возникает нейротрансмиттерный дисбаланс, и в такой ситуации лиганды начинают проявлять свои эффекты. Примером этому могут служить экспериментальные модели. Например, известно, что скополамин вызывает амнезию, а сигма-1-агонисты смягчают действие скополамина. Или другой пример: антагонисты NMDA-рецепторов нарушают способность к обучению, в то время как эффект сигма-1-агонистов вызывает улучшение способности к обучению. Переходя к освещению вопроса возможных механизмов депрессии и возможных точек влияния сигма-1-рецепторов, профессор О.В.Воробьева напомнила, что основной теорией развития депрессии является моноаминовая теория, которая связывает развитие депрессии с дефицитом биогенных аминов, а именно серотонина, норадреналина и дофамина. Кроме того, в формировании депрессии также могут принимать участие NMDA-рецепторы. Так, на экспериментальных моделях, патоморфологическом материале, при функциональной магнитно-резонансной томографии было показано, что у пациентов с депрессией снижается представленность NMDA-рецепторов в префронтальной коре и гиппокампе, т.е. в тех структурах головного мозга, которые отвечают за эмоции и память. Таким образом, можно сказать, что в какой-то степени снижением числа NMDA-рецепторов обусловлены когнитивные нарушения при депрессии. Профессор О.В.Воробьева объяснила механизм участия сигма-1-рецепторов на примере препарата Феварин® (флувоксамина). Флувоксамин, воздействуя на сигма-1-рецепторы, активирует серотонинергические нейроны, что увеличивает скорость наступления эффекта препарата (в отличие от других ингибиторов обратного захвата серотонина, начало действия которых наблюдается через 2 нед). Также Ольга Владимировна обратила внимание на то, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина обладают нейропротективным эффектом, а добавление к этим препаратам сигма-1-лигандов потенцирует данный эффект, что и наблюдается при применении флувоксамина. И наконец, агонисты сигма-1-рецепторов оказывают действие на механизм ассоциированного с депрессией снижения числа NMDA-рецепторов в префронтальной коре и гиппокампе. Также был затронут вопрос модуляции опиоидной аналгезии, в которой участвуют антагонисты сигма-1-рецепторов (например, галоперидол), повышающие опиоидиндуцированную антиноцицепцию. Профессор О.В.Воробьева рассказала, что, по данным экспериментальных работ, этот модулирующий эффект сигма-1-антагонистов реализуется супраспинально. Кроме того, является доказанным собственно аналгетический эффект сигма-1-лигандов: показано, что агонисты сигма-1-рецепторов усиливают ноцицепцию, а антагонисты ее ослабляют. В заключение своего доклада Ольга Владимировна Воробьева отметила, что предназначение сигма-1-рецепторов как типично модулирующих рецепторов по своей природе объясняет отсутствие собственных эффектов сигма-1-лигандов в большинстве экспериментов при нормальном функционировании организма. Множество исследований свидетельствуют о том, что большинство лигандов сигма-1-рецепторов чрезвычайно активны в ситуациях нарушения нейромедиаторного баланса. Модулирующая роль сигма-1-рецепторов также объясняет синергический эффект сигма-1-лигандов с препаратами с известным терапевтическим действием. И это доказано как в отношении депрессии, так и в отношении опиоидной аналгезии. Когнитивные нарушения и депрессия. Роль сигма-рецепторов Со вторым докладом выступил профессор кафедры неврологии Российской медицинской академии последипломного образования О.С.Левин. Начиная свой доклад, Олег Семенович отметил, что в течение длительного времени деменцию и депрессию рассматривали как альтернативные состояния, однако в последнее время было показано, что эти состояния имеют тенденцию сочетаться. Освещая вопрос состояния когнитивных функций у пациентов с депрессией, профессор О.С.Левин рассказал, что при проведении нейропсихологического тестирования у пациентов с депрессией выявляется определенное снижение выполнения нейропсихологических тестов, которые главным образом касаются регуляторных нарушений, т.е. нарушений, связанных с дисфункцией лобно-подкорковых систем. Более детальные исследования пациентов с депрессией и деменцией показывают, что пациенты с депрессией достаточно сильно различаются по степени выполнения нейропсихологических функций. У некоторых пациентов снижение нейропсихологических функций достигает степени, характерной для деменции, однако все же у большинства пациентов эти функции остаются в пределах возрастной нормы. Исследования соотношения депрессии и когнитивных нарушений у пациентов, перенесших инсульт, показывает, что все изменения зависят от локализации инсульта: так, если поражаются левые отделы мозга, наблюдается связь между депрессией и деменцией, если же страдают правые отделы – этой связи нет. Раскрывая взаимосвязи между депрессией и деменцией, профессор О.С.Левин начал с вопроса, вызывает ли депрессии прогрессирующее когнитивное снижение, и рассказал, что при нейропсихологическом исследовании у значительной части больных с депрессией отмечается флуктуирующее нарушение выполнения тестов, требующих усилия и мотивации, которое регрессирует в состоянии эутимии. У части пациентов с депрессией вызываются стойкие когнитивные нарушения, преимущественно лобного типа, которые указывают на параллельно развивающееся сопутствующее когнитивное расстройство, которое может быть обусловлено тем же органическим поражением мозга («депрессия-плюс»). Пациентам с депрессией и когнитивными нарушениями угрожает в будущем развитие деменции. С другой стороны, вызывает ли деменция депрессию и как часто депрессия возникает у пациентов с развивающейся деменцией? Олег Семенович отметил, что у значительной части больных деменцией часто уже на ранней стадии развивается депрессия, и с увеличением тяжести деменции выраженность депрессии может нарастать, однако это скорее отражает прогрессирование и увеличение распространенности органического поражения головного мозга. В связи с трудностью дифференцирования между депрессией и апатией у пациента со сниженной критикой определение истинной частоты и тяжести депрессии затруднено. Останавливаясь на терапии данных состояний, Олег Семенович обратил внимание на способности антидепрессантов не только уменьшать выраженность депрессивных симптомов, но и улучшать состояние когнитивных функций. Безусловно, применение антидепрессантов может уменьшать симптомы депрессии, поведенческие нарушения и качество жизни больных с деменцией. Однако в ряде исследований эффект антидепрессантов у пациентов с когнитивными нарушениями и деменцией снижен (отсрочен, нестабилен) по сравнению с пациентами без когнитивных нарушений. Тем не менее применение антидепрессантов может улучшить когнитивные функции в краткосрочном плане, но может и не влиять на траекторию когнитивного снижения у пациентов с деменцией. Олег Семенович Левин ознакомил слушателей с основными моделями взаимодействия между депрессией и когнитивными нарушениями. 1. Пациенты с депрессией, у которых никогда не развивается деменция. Данная модель в клинической практике встречается наиболее часто. 2. Депрессия, как выяснилось, сопровождается определенными морфологическими изменениями, и есть определенная связь между степенью депрессии и степенью морфологических изменений в гиппокампе, что, безусловно, может приводить к некоторому умеренному когнитивному расстройству, которое, однако, со временем не прогрессирует в сторону деменции, а остается стабильно умеренным. 3. Депрессия и начальные стадии дементирующих заболеваний, например, таких, как болезнь Альцгеймера, когда еще нет явного когнитивного снижения, могут возникать сочетано, и их эффект суммируется: у пациента возникают умеренные когнитивные расстройства, на выраженность которых влияет депрессия, особенно на ранних стадиях. Умеренное когнитивное расстройство на фоне дементирующего заболевания имеет прогрессирующее развитие в сторону деменции. 4. Депрессия осложняет развитие смешанной деменции, когда у пациента имеется и цереброваскулярное заболевание, и болезнь Альцгеймера. За счет сопутствующей дисфункции у пациентов параллельно развиваются депрессия и умеренное когнитивное расстройство, а со временем развивается клиническая картина смешанной деменции. Роль депрессии при этом велика также на ранней стадии, а на поздней – может сохраняться у значительной части больных. 5. У пациентов с цереброваскулярным заболеванием более четко прослеживается связь с возможностью сосудистой депрессии, в основе которой лежат морфологические сосудистые изменения в головном мозге. В этом случае депрессия и когнитивные расстройства развиваются параллельно и могут усиливать эффекты друг друга, но со временем развивается деменция. Таким образом, все аспекты взаимоотношений депрессии и деменции можно уложить в эти пять моделей. Однако в любом случае если у пациента наблюдается снижение когнитивных функций, необходимо также искать и депрессию; если же у пациента наблюдается депрессия, следует учитывать возможность наличия у него когнитивных нарушений. Переходя к вопросам лечения, Олег Семенович обратил внимание на то, что необходимо учитывать возможность комбинации когнитивных и аффективных нарушений и при выборе препарата для лечения депрессии следует помнить о его влиянии на когнитивные функции, а при выборе препарата для лечения деменции – о влиянии на аффективные функции. Большое значение при назначении психотропных препаратов имеет возможность ухудшения когнитивных функций, и это также следует учитывать при назначении терапии. В недавно проведенном метаанализе плацебо-контролируемых исследований было показано, что при назначении антидепрессанта амитриптилина когнитивное ухудшение наблюдается в 46,7% случаев, и в этом нет ничего удивительного, учитывая холинергитический эффект амитриптилина. Высокий процент когнитивного нарушения наблюдается также при назначении бензодиазепинов и колеблется от 30% для диазепама до 61,2% для лоразепама, поэтому данные препараты пациентам пожилого возраста следует назначать с осторожностью. Интересно, что даже бета-адреноблокатор пропранолол вызывает ухудшение когнитивных функций в 12,8% случаев. Но только один из препаратов, изучаемых в метаанализе, вызывает ухудшение когнитивных функций у очень небольшого числа пациентов (1,2%) – это флувоксамин (Феварин®), что, безусловно, делает этот препарат наиболее приемлемым для лечения депрессий у пациентов с когнитивными нарушениями. Олег Семенович также подчеркнул, что это благоприятное влияние флувоксамина на когнитивные функции опосредовано дополнительным действием препарата на сигма-рецепторы, которые обеспечивают долгосрочное влияние тех или иных лигандов на протекание клеточных процессов. Так, если обычные нейромедиаторы, выделившиеся в синапсе, действуют короткое время, то воздействие на сигма-рецепторы более длительно, что оказывает более долговременное, стойкое действие, и благоприятный эффект флувоксамина на когнитивные функции связан с наиболее высоким сродством этого препарата к сигма-рецепторам. Олег Семенович также ознакомил слушателей с данными сравнительного исследования флувоксамина и миансерина, в котором было показало, что у пациентов с депрессией флувоксамин оказывает благоприятное влияние на регуляторные и когнитивные функции. Кроме того, в исследовании наблюдалось медленное нарастание эффекта флувоксамина, что отражает модулирующий характер того эффекта, который достигается путем влияния на сигма-рецепторы.