Osnovnye printsipy terapii NPVP: effektivnost', bezopasnost', individual'nyy podkhod

Full Text

Боль имеет важный сигнальный физиологический смысл для организма и в то же время боль – это неприятное и порой мучительное ощущение, заставляющее искать средства и способы для ее облегчения. Более 30 млн людей в мире ежедневно принимают анальгетики, причем возраст 40% этих пациентов старше 60 лет. В структуре болевого синдрома (особенно рецидивирующего) наиболее распространены боли при заболевании суставов, боли в спине, головные и скелетно-мышечные боли. В настоящее время не вызывает сомнений, что успех терапии боли основан на выявлении патогенетических механизмов ее формирования и воздействия на них. Поэтому при лечении ноцицептивной боли применяют аналгезирующие и уменьшающие воспаление препараты (класс нестероидных противовоспалительных препаратов – НПВП). В случае ее сочетания с болезненным рефлекторным мышечным спазмом в терапию добавляют миорелаксанты. Однако при длительном хроническом ноцицептивном болевом синдроме боль может приобретать черты нейропатической, что требует изменения терапевтических подходов и включение в терапию препаратов, влияющих на проведение и модуляцию болевого импульса (антиконвульсанты, антидепрессанты, опиоидные анальгетики, модуляторы ионных каналов). Побочные и нежелательные явления НПВП НПВП – самый популярный класс анальгетических препаратов: каждый день каждый пятый человек в мире принимает 1 таблетку НПВП. Это эффективные средства для уменьшения боли, воспаления и т.д. И в то же время НПВП вызывают целый ряд побочных эффектов. Влияние на желудочно-кишечный тракт За последние 25 лет опубликовано более 200 статей, описывающих негативное влияние НПВП на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Проблема гастропатий сохраняет свою актуальность и в настоящее время: от осложнений НПВП-терапии умирают больше людей, чем от множественной миеломы, неходжкинских лимфом и рака шейки матки, а смертность от гастроинтестинальных кровотечений примерно такая же, как и от ВИЧ-инфекции. До сих пор остается устоявшееся мнение врачей о том, что гастроинтестинальные побочные эффекты НПВП могут развиваться только при длительном лечении этими препаратами. При симптоматическом лечении, например острых респираторных вирусных инфекций, никто и не думает о развитии такого грозного и зачастую фатального осложнения НПВП-терапии, как кровотечение из ЖКТ. Не менее важным объективным фактором является быстрота развития гастроинтестинальной токсичности НПВП. В многочисленных экспериментальных исследованиях на животных и в наблюдениях с участием здоровых добровольцев было показано, что поражения ЖКТ начинают появляться в среднем уже на 15-16-й минуте после введения 1 таблетки НПВП в виде изменений в слизистой оболочке желудка. Через 3–4 дня дефект может усугубиться вплоть до язвы, которая затрагивает все слои желудка, а также и артериальный сосуд. И если желудочные язвы на НПВП способны сами зарубцеваться, то поврежденный сосуд или прободная язва является фактором высокой смертности от артериального желудочного кровотечения. Человек с таким кровотечением способен прожить не более 60 мин. Безусловно, в большинстве случаев поражения ЖКТ не проявляются клинически, однако никогда нельзя спрогнозировать, на какой таблетке произойдет не совместимое с жизнью кровотечение – после приема первой дозы или по прошествии нескольких лет терапии. Не существует такой длительности лечения НПВП, которая могла бы считаться абсолютно безопасной. Следует говорить об отсутствии какой-либо закономерности в развитии фатальных кровотечений на фоне НПВП-терапии: пациент с хроническим заболеванием, принимающий НПВП ежедневно на протяжении года, имеет такой же риск, как и больной, которому препарат этой группы был назначен краткосрочно для купирования боли в послеоперационном периоде. Опасность НПВП-индуцированного кровотечения состоит в том, что оно может не сопровождаться клиническими симптомами – у 81% пациентов это осложнение возникает при отсутствии каких-либо диспепсических симптомов. Важно отметить, что повышение уровня образования врачей и информированности пациентов, разработка и внедрение стратегий гастропротекции, подразумевающих назначение селективных ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ)-2, позволяют значительно снизить риск развития ЖКТ-кровотечений. По современным представлениям селективные ингибиторы ЦОГ-2 не вызывают гастроинтестинальных кровотечений и в целом считаются безопасными для ЖКТ. Но соответствует ли это действительности? Результаты исследования CLASS, в котором участвовали пациенты с остеоартрозом (ОА), получавшие целекоксиб, ибупрофен или диклофенак, были опубликованы в 2000 г. и продемонстрировали обнадеживающие данные о значительном снижении суммарной частоты симптоматических язв и их осложнений через 6 мес лечения у пациентов в группе целекоксиба по сравнению с группами диклофенака и ибупрофена при условии отсутствия одновременного лечения ацетилсалициловой кислотой (АСК). Однако через 1 год терапии (запланированная полная продолжительность исследования) это различие утратило статистическую достоверность [1]. В настоящее время выделяют три ключевых тяжелых побочных эффекта НПВП-терапии: перфорацию, обструкцию и кровотечение. Частоту таких побочных эффектов, а также эффективность лечения изучали в похожем по дизайну исследовании SUCCESS-1 [2]. Его результаты показали, что у пациентов с ОА целекоксиб по эффективности не уступал напроксену, однако значительно реже вызывал тяжелые гастроинтестинальные побочные эффекты (у пациентов, не получавших АСК, различие было статистически достоверным). Но затем были получены результаты исследования MEDAL, в котором диклофенак сравнивали с эторикоксибом – наиболее ЦОГ-2-селективным представителем группы. Почти 35 тыс. пациентов с ОА рандомизировали для получения эторикоксиба в низкой или средней дозе (60 и 90 мг/сут) или диклофенака в высокой дозе (150 мг/сут) на протяжении в среднем 18 мес. Частота тромботических кардиоваскулярных событий (главная конечная точка) в 2 группах была сопоставимой. Неблагоприятные события со стороны верхних отделов ЖКТ достоверно чаще наблюдались в группе диклофенака, однако по частоте тяжелых эффектов (перфорации, обструкции, кровотечения), которые становились причиной госпитализации и смерти, группы эторикоксиба и диклофенака не различались. В окончательных результатах исследования, опубликованных в 2007 г. и удививших многих специалистов, был сделан вывод, что с точки зрения тяжелых гастроинтестинальных побочных эффектов высокоселективный ингибитор ЦОГ-2 эторикоксиб в средних дозах оказался не лучше, чем неселективный НПВП диклофенак, назначаемый в высоких дозах. И даже проведенные дополнительные анализы разных подгрупп пациентов (в зависимости от пола, возраста, гастроэнтерологического анамнеза, сопутствующего приема АСК или ингибиторов протонной помпы и т.д.) не позволили выявить каких-либо различий [3]. Каким же образом ведут себя другие селективные ингибиторы ЦОГ-2? Результаты метаанализа исследований, в которых приняли участие в общей сложности более 24 тыс. пациентов, показали, что оригинальный мелоксикам в одобренных дозах (7,5 или 15 мг/сут) обладает клинически значимыми и статистически достоверными преимуществами над «традиционными» НПВП в отношении гастроинтестинальной безопасности независимо от пола и возраста пациентов, приема АСК и других сопутствующих факторов [4]. Препарат оказался безопаснее других НПВП, что и определило его одобрение к применению в разных странах. Таким образом, одна лишь принадлежность препарата к группе селективных ингибиторов ЦОГ-2 не делает его автоматически полностью безопасным для ЖКТ. В частности, полученные оптимистические данные для мелоксикама нельзя экстраполировать на другие препараты, обладающие избирательным действием на ЦОГ-2. Влияние на сердечно-сосудистую систему За последние 10 лет стали активно разрабатываться вопросы сердечно-сосудистых осложнений НПВП-терапии, а за последние 3 года – проблемы гепатотоксичности НПВП. Клиницисты часто недооценивают последствия ятрогенного повышения артериального давления (АД), считая 3 мм рт. ст. (среднее повышение АД на фоне НПВП-терапии) незначительным. Однако более 1/3 пациентов с ревматоидным артритом (РА) и больных ОА имеют сопутствующую артериальную гипертензию (АГ). У таких пациентов (высокого кардиоваскулярного риска) повышение АД на 3 мм рт. ст. эквивалентно повышению АД на 20 мм рт. ст. в общей популяции. В настоящее время доказано, что первоочередное значение по влиянию на смертность имеет не систолическое (САД) или диастолическое (ДАД) артериальное давление, а разница между ними, т.е. пульсовое АД. Например, у больного с АД 170/70 мм рт. ст. риск смерти почти в 5 раз выше, чем у пациента с АД 170/110 мм рт. ст. Характерной особенностью токсического действия НПВП является повышение САД без влияния на ДАД. В самой группе НПВП наибольшее неблагоприятное влияние на АД оказывают эторикоксиб, диклофенак и ибупрофен. Целекоксиб и мелоксикам повышают АД незначительно [5, 6]. Следует также помнить о гипертензивном эффекте парацетамола, который становится очевидным при приеме этого препарата в дозе более 500 мг/сут (риск развития АГ увеличивается в 2 раза). Большинство пациентов с РА и ОА получают длительное лечение низкими дозами АСК. Этот препарат является высокоэффективным средством профилактики кардиоваскулярных событий, и прекращение его приема (или действия) может быть чревато серьезными последствиями. С этой точки зрения необходимо помнить о существовании межлекарственного взаимодействия между АСК и ибупрофеном. Последний, связываясь с ЦОГ-1, не дает проявить АСК свой антитромбоцитарный эффект. Если АСК принять после ибупрофена, то через 6 ч теряется 75% антитромбоцитарного эффекта АСК, а через 24 ч – почти 100%. Чтобы избежать этой ситуации у пациента, получающего АСК, который нуждается в назначении ибупрофена, эти препараты следует принимать в разное время суток с интервалом не менее 6 ч (сначала АСК, затем ибупрофен). Однако это возможно только при острых состояниях, тогда как в случае хронической боли, в частности при РА и ОА, пациенты нуждаются в длительном лечении НПВП, и если таким НПВП будет ибупрофен, он практически не будет выводиться из организма. Подобным потенциалом неблагоприятного межлекарственного взаимодействия с АСК обладает не только ибупрофен, но и другие неселективные НПВП. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на антиагрегантное действие АСК, так как не связываются с ЦОГ-1 тромбоцитов. Доказано, что мелоксикам не вступает в конфликт с АСК и не снижает ее эффективности [7]. НПВП и гепатотоксичность Гепатотоксичность при лечении НПВП – явление относительно редкое – 1–24 на 100 тыс. пролеченных пациентов. Тем не менее значительная часть случаев НПВП-индуцированной гепатотоксичности относится к тяжелым, требующим пересадки печени. Клинически поражение печени вследствие лечения НПВП может проявляться «трансаминитом» (транзиторным повышением печеночных трансаминаз), острым гепатитом, хроническим активным гепатитом и острой фульминантной печеночной недостаточностью. Прогностически неблагоприятным признаком является желтуха: летальность таких больных составляет 26%. Побочные эффекты со стороны печени чаще всего развиваются при лечении диклофенаком, нимесулидом и рофекоксибом, в то время как мелоксикам и целекоксиб показали себя как наиболее безопасные в этом отношении препараты. И если диклофенак является препаратом с высоким риском развития печеночной недостаточности, постепенно наращивающим свою гепатотоксичность, но при прекращении его приема повреждение печени регрессируют, то при назначении нимесулида в 5–6 раз чаще, чем при приеме диклофенака, развивается гепатотоксичность. Уже с 1-й таблетки нимесулида могут развиться фульминантная печеночная недостаточность и последующая печеночная кома. Относительный риск гепатотоксичности на фоне приема нимесулида составляет 39%. Следует помнить, что гепатотоксичность может проявиться в любой период на фоне НПВП-терапии, однако чаще она развивается в первые 6–24 нед лечения. В этой связи необходимо контролировать уровень трансаминаз перед началом НПВП-терапии, через 1 нед и через 1 мес (или каждый месяц) такой терапии. Влияние на почки Что касается негативного влияния НПВП на почки, то есть убедительные данные, что такой препарат, как мелоксикам, значительно меньше других НПВП влияет на вероятность развития острого поражения почек [8]. Тактика лечения, вопрос выбора препарата Необходимо отметить, что важно придерживаться индивидуализированного подхода в лечении пациентов с болевым синдромом, который подразумевает лечение пациента, а не его симптомов, а также учитывать три основных фактора: заболевание, вызывающее боль (т.е. тип боли), возраст пациента и наличие сопутствующей патологии. Соматогенная боль, возникающая вследствие болезни тела, может быть ноцицептивной (вызванной активацией ноцицепторов) и нейропатической (вызванной повреждением или дисфункцией нервной системы). При ноцицептивной боли патологический очаг, находящийся за пределами нервной системы, стимулирует нервные окончания; импульс проходит через задние рога спинного мозга и по восходящему пути достигает головного мозга. При этом типе боли эффективны простые анальгетики, НПВП. НПВП – эффективные препараты, однако при условии, что они «не работают», надо выяснить, почему возникает боль, которая не уменьшается на НПВП. Например, для пациента с РА НПВП служат только для облегчения боли. Необходимо лечить болезнь, и в случае с РА – специфическими препаратами, а НПВП выступают в качестве симптоматической терапии. Важным моментом при выборе препарата для лечения боли является возраст пациента. Большинство пожилых больных страдают от сопутствующих заболеваний, по поводу которых принимают несколько лекарственных средств. Как правило, это АСК, антикоагулянты, ингибиторы протонной помпы, а также препараты, обладающие гепатотоксическими свойствами. Среди сопутствующих заболеваний наибольшее внимание следует уделить патологии пищеварительного тракта и оценить индивидуальный гастроинтестинальный риск. Гастроинтестинальная токсичность НПВП в настоящее время является хорошо изученным и широко известным актом. Особенность НПВП-индуцированных гастро- и энтеропатий состоит в быстром развитии (могут развиваться уже в первые дни лечения) и скрытом течении (у 4 из 5 пациентов клинические симптомы отсутствуют). Не следует забывать также о цереброваскулярных расстройствах и поражениях печени. Значимые кардиоваскулярные заболевания включают ишемическую болезнь сердца, застойную сердечную недостаточность и АГ. И, наконец, значительно усиливать гепатотоксичность НПВП и парацетамола может алкоголь, принимаемый даже в небольших количествах. В лечении пациентов с ноцицептивной болью, особенно в случае патологии опорно-двигательного аппарата, необходимо придерживаться тактики сочетанной терапии, которая включает в себя в первую очередь физическую нагрузку и снижение массы тела больного при назначении минимальных доз НПВП при наличии боли на минимально возможно короткий срок. Предпочтение следует отдавать селективным ингибиторам ЦОГ-2 с высоким профилем безопасности, которому удовлетворяет в первую очередь мелоксикам, особенно у пациентов старшего возраста, имеющих соматическую отягощенность и хронический рецидивирующий характер боли. В настоящее время неоспоримым является подход с применением мероприятий, направленных на снижение массы тела больного, основанные на специфической диете и регулярной физической нагрузке (исходя из возможностей пациента) в совокупности с правильно подобранной безопасной обезболивающей терапией способствуют улучшению физического функционирования и качества жизни пациента.

About the authors

E. S Akarachkova

I. A Zaytseva

References

Supplementary files