Testosteron i rak predstatel'noy zhelezy: pravda i vymysel o prostaticheskoy bezopasnosti androgenoterapii

Full Text

История вопроса В истории открытия и нашего понимания физиологической роли тестостерона как основного мужского полового гормона можно условно выделить несколько периодов. Эмпирический охватывает практически всю историю человечества, которое с момента своего зарождения искало «элексир молодости», вплоть до открытия и синтеза тестостерона в 1930-х годах. В 1849 г. Bertold, впервые показав, что последствия кастрации у петуха исчезают после реимплантации ему яичек, заложил основы научной эндокринологии. В 1889 г. свои сенсационные опыты с экстрактом семенников быка провел всемирно известный профессор Броун-Секар. В 1905 г. E.Starling ввел в науку термин «гормон». В 1911 г. Pezard представил первые объективные доказательства существования биологически активных веществ – так называемого ре-ювенильного фактора – в экстрактах свиных яичек (H.Burrows, 1949). Два десятилетия спустя Butenandt очистил первый андроген – андростерон из матки женщины, а в 1935 г. Дэвид и соавт. изолировали более активный, чем андростерон, андрогенный компонент из свежей ткани яичек, который они и назвали тестостероном (H.Burrows, 1949). Революционным прорывом в мировой науке стало установление структуры и осуществление синтеза тестостерона Дэвидом, Лакуером и Ружичкой в 1935 г. С 1937 г. началось первое клиническое использование тестостерона пропионата в качестве депо-препарата, а в 1968 г. Бруховски и Вилсон обнаружили периферическое превращение тестостерона в 5-α-дигидротестостерон, для которого в этом же году Андерсон и Лэй описали специфические рецепторы в простате [7]. Первые исследования, показавшие положительное влияние тестостерона на состояние сердечно-сосудистой системы у мужчин и впоследствии доказанные в исследованиях других авторов, были проведены в СССР С.И.Карчикяном (1930 г.) и Т.Т.Глухеньким (1946 г.) [1, 2, 15]. Перед тестостероном открылось весьма перспективное будущее. Однако с 1940-х годов и по сей день тестостерон является заложником научных мифов и камнем преткновения для урологов, онкологов и эндокринологов благодаря работам C.Huggins и соавт. (1941 г.), которые у одного пациента из трех больных раком предстательной железы (РПЖ) на фоне введения препаратов тестостерона обнаружили повышение уровня кислой фосфатазы крови – суррогатного маркера РПЖ [23]. На основании данного исследования был сделан вывод о том, что «…тестостерон – пища для голодной опухоли», который стал тормозом развития учения о тестостероне [23]. При этом C.Huggins в 1966 г. был удостоен Нобелевской премии в области медицины за установление механизмов развития и прогрессирования рака простаты. «Враг правды, чаще всего, не ложь… а миф», – сказал однажды Д.Кеннеди (1966 г.). В среду таких мифов сразу попал и тестостерон, при одном упоминании которого урологи в ужасе отмахиваются руками, а онкологи готовы оторвать голову каждому, кто хоть случайно поставит рядом слова «РПЖ» и «тестостерон». «…Тестостерон – пища для голодной опухоли», – однако сегодня хорошо известно, что как аденома, так и рак простаты возникают на фоне возрастного дефицита тестостерона, т.е. в отсутствие «пищи для опухоли», а когда «пищи» много, т.е. тестостерона, – в 20–30 лет, ни аденомы, ни РПЖ нет [3, 4, 17, 38, 49, 59]! Возникает закономерный вопрос: если тестостерон так плох для простаты, то почему сегодня никто не может это положение однозначно доказать? Мифу о том, что тестостерон сам по себе вызывает развитие и прогрессирование рака простаты, исполнилось уже 70 лет. «65-летний миф должен быть развеян, если мы хотим продвинуться дальше в лечении мужчины, в том числе и лечении рака предстательной железы», – так писал в 2006 г. выдающийся оперирующий онкоуролог современности А.Morgentaler, который сегодня имеет самый большой в мире опыт лечения тестостероном мужчин не только после терапии или хирургического лечения рака простаты, но и на фоне нелеченого рака простаты. Результаты его работ опубликованы и доступны всем желающим на соответствующих англоязычных медицинских сайтах. Сегодня в связи с накоплением новых научных данных мы переживаем период переосмысления роли тестостерона в патогенезе заболеваний у мужчин, в том числе и РПЖ [2, 23, 34, 37, 38, 45]. Патофизиологическая взаимосвязь «тестостерон – рак простаты» представляется сложной, но не такой однозначно негативной, как ранее [3, 4, 17, 38, 49, 59]. Так, в своей работе J.Massengil и соавт. (2003 г.) показали, что при снижении тестостерона возрастает вероятность экстракапсулярной инвазии опухоли [38]. Частота положительных биопсийных находок рака простаты выше среди мужчин с более низким уровнем тестостерона, чем у мужчин с нормальным уровнем, что, скорее всего, обусловлено повышенной экспрессией протоонкогена c-Met в мембранах простатических клеток [3, 4]. На сегодняшний день проведен мощный метаанализ 12 исследований (3886 мужчин с РПЖ и 6438 группы контроля), который показал, что нет ассоциации между риском рака простаты и уровнем в крови разных форм тестостерона или эстрогенов [49]. В 2003 г. А.Morgentaler и соавт. опубликовали работу «Лечение тестостероном гипогонадных мужчин с простатической интраэпителиальной неоплазией высокой степени». Они показали, что рак простаты развивается у 25,8% пациентов с простатической интраэпителиальной неоплазией (ПИН) высокой градации на протяжении трех лет. В исследование было включено 75 мужчин, средний возраст 59,6 года, всем выполнялась биопсия простаты до терапии. Всех лечили тестостероном на протяжении одного года. Не диагностиро| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 14 | № 7 | 5 вано изменения простатоспецифического антигена (ПСА) ни в одном случае. РПЖ диагностирован лишь у одного больного с ПИН высокой степени. Сделано заключение, что терапия тестостероном безопасна даже у больных высокой группы риска. В целом частота выявления рака простаты при лечении тестостероном не превышает 1%, что вполне сопоставимо с его выявлением в общей популяции мужчин. Недавно опубликована новая сенсационная с точки зрения современных взглядов на патогенез и лечение рака простаты работа А.Morgentaler и соавт. (2011 г.) «Терапия тестостероном мужчин с нелеченым раком предстательной железы», в которой на 13 симптоматических больных с андрогенным дефицитом и нелеченым раком простаты показана безопасность андрогенотерапии в течение 2,5 лет. Средний возраст мужчин был 58,8 года. По шкале Глиссона у 12 больных имелось 6 баллов, у одного больного – 7. Значимого увеличения уровня ПСА крови в ходе лечения не выявлено. Объем простаты также не изменился. При этом в 54% повторных прицельных биопсий предстательной железы клетки рака не выявлялись. У нас нет опыта лечения пациентов с установленным РПЖ андрогенами, поскольку на сегодняшний день данное заболевание – противопоказание для андрогенотерапии. Но у нас есть более чем 5-летний опыт наблюдения пациентов с РПЖ в анамнезе, получающих андрогенотерапию: 10 пациентов после радикальной простатэктомии и 5 после брахитерапии. У всех пациентов на фоне андрогенотерапии отсутствует повышение ПСА. Более того, именно комбинированная терапия с включением андрогенов у всех пациентов позволила ликвидировать эректильную дисфункцию, возникшую как осложнение операции или брахитерапии (у ряда пациентов половая функция нормализована только андрогенами, другие получают ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа, 2 пациента – MUSE – внутриуретральные инстилляции простагландина Е). Назначение андрогенов привело также к нормализации липидного и углеводного обменов у наших пациентов. Мы считаем, что только это обстоятельство позволило достичь у большинства из них удовлетворительного и хорошего качества жизни, что является сегодня целью терапии любого заболевания. Системные факторы патогенеза РПЖ как путь к его патогенетическому пониманию В условиях прогрессивного роста частоты в популяции мужчин метаболического синдрома (МС) большинство современных исследований выявили достоверные положительные корреляции между компонентами МС, с одной стороны, и РПЖ – с другой [17, 48, 52, 57]. Ожирение как ключевой компонент МС является доказанным фактором риска развития злокачественных новообразований не менее 12 локализаций, включая рак почек и предстательной железы [11, 12, 14]. Большинство современных работ свидетельствует о негативной роли МС в канцерогенезе РПЖ. Проведенный в Финляндии мультивариационный анализ (1880 пациентов) показал, что у мужчин, имевших компоненты MС, риск РПЖ был повышен вдвое [32]. В другом моновариационном анализе показаны положительные связи между РПЖ и гипергликемией, низким уровнем липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), повышенной окружностью талии и высоким уровнем систолического и диастолического артериального давления (АД) [11, 12]. R.Martin (2009 г.) показал, что каждое 12-миллиметровое увеличение диастолического АД независимо повышало риск РПЖ на 8% [37]. Данные Helsinki Heart Study показали, что пациенты с повышенным индексом массы тела – ИМТ>28 и систолическим АД>150 мм рт. ст. имели риск развития рака простаты в 2 раза выше, а в сочетании с низким уровнем ЛПВП<1,05 ммоль/л – в 3 раза выше, чем мужчины без этих нарушений [62]. В большом исследовании когорты из 950 тыс. норвежцев показано, что тучные мужчины в возрасте 50–59 лет имели риск развития РПЖ на 50% выше по сравнению с худыми пациентами [14, 31]. Существенные положительные корреляции между ИМТ и РПЖ выявил также метаанализ из 56 исследований (68 753 больных), по результатам которого риск ракового поражения железы увеличивается на 5% при увеличении ИМТ на каждые 5 кг/м2 [15, 31]. Некоторые исследования свидетельствуют, что компоненты MС могут также приводить к более агрессивному РПЖ. Так, каждое увеличение ИМТ на 5 пунктов достоверно увеличивало риск местнораспространенного РПЖ, а между уровнем триглицеридов крови и частотой рака простаты выявлена обратная корреляция [24, 36, 58, 62, 63]. Недавнее ретроспективное изучение показало, что у мужчин с ИМТ>35 в 2–3 раза увеличивается риск выявления более агрессивной гистологической формы РПЖ после радикальной простатэктомии (сумма по шкале Глиссона более 7, положительные результаты хирургического края, экстрапростатическая инвазия в семенные пузырьки), чем у мужчин с ИМТ<25 [27]. Частота биохимических рецидивов рака также была выше при избытке массы тела у кавказцев и афро-американцев [27]. J.Hammarsten и B.Högstedt (2004, 2005 гг.) показали, что стадия и гистологический вариант рака простаты непосредственно связаны с ИМТ, уровнем триглицеридов и инсулина крови после пищевой нагрузки, а также косвенно с уровнем ЛПВП [18, 19]. При этом достоверно более высокие плазменные уровни инсулина были отмечены у тех, кто умер от рака простаты по сравнению с теми, кто его пережил, а смертность от РПЖ была достоверно связана с количеством компонентов МС [18–20]. С другой стороны, есть противоположное мнение, что некоторые компоненты МС могут фактически уменьшать риск РПЖ. Так, A.Tande и соавт. (2006 г.) наблюдали за 6429 мужчинами в исследовании ARIC и пришли к выводу, что MС с сахарным диабетом (СД) типа 2 или без него был достоверно связан с уменьшенным риском рака простаты [57]. asper и соавт. (2009 г.) показали в ходе мультивариационного анализа, что СД типа 2 был связан с 17-процентным уменьшенным риском общего количества случаев РПЖ, 28-процентным уменьшенным риском ограниченного РПЖ, 31-процентным уменьшенным риском РПЖ высокой градации и 24-процентным уменьшенным риском РПЖ низкой градации [29]. Дальнейший анализ показал, что пациенты с излишком массы тела (ИМТ>25) и СД типа 2 имели риск РПЖ на 19% меньше, чем мужчины с излишней массой тела, но без СД типа 2 [29]. Мультивариационный анализ 72 670 мужчин из исследования CPSII NC показал, что после 4 лет течения СД типа 2 имелось уменьшение на 37% риска развития рака простаты [50]. Кроме того, диабет уменьшал частоту как неагрессивного рака железы (I–II стадии, менее 8 баллов по шкале Глиссона), так и агрессивного (III и IV стадии, более 8 баллов по шкале Глиссона) [50]. Таким образом, роль нарушений углеводного обмена в индукции и прогрессировании РПЖ требует дальнейших исследований. Состояние хронического воспаления, связанное с MС, может вносить свой вклад в увеличение риска рака простаты, так как при МС повышены уровни цитокинов (интерлейкина – ИЛ-1β, 6, фактора некроза опухоли α – ФНО-α, С-реактивного белка и ИЛ-8) [30, 39, 40]. Уровни ФНО-α, ИЛ-6, 8 и 1β связаны с увеличенным риском РПЖ и его метастатической стадией [5, 30, 33, 34, 39, 44]. ИЛ-1β и ФНО-α показали способность стимулировать выработку ИЛ-8 в андрогензависимом и Механизмы системного гормонально-метаболического канцерогенеза при РПЖ [17]. МС Поздний СД Инсулинорезистентность в патогенезе РПЖ активно обсуждается [13, 22, 41, 46, 55, 60, 64]. Существует критический ангионеогенез для выживания опухоли, при исследовании которого выяснилось, что андрогены регулируют уровень сосудистого эндотелиального фактора роста (VEG-F) в моделях РПЖ [55]. G.Schatzl и соавт. (2003 г.) показали, что плотность микрососудистого русла обратно пропорционально связана с уровнем тестостерона сыворотки Ожирение Артериальная гипертония Дислипидемия Андрогенный дефицит Повышение ИЛ-1β, 8 типа 2 Повышение ФНО-α у мужчин с недавно диагностированным РПЖ [52]. Повышенная 5-α-редуктазная активность была выявлена у пациентов с СД типа 2 и ожирением, которая посредством усиления простатической стимуляции может индуцировать развитие рака простаты [46, 60, 64]. Активация 5-α-редуктазного механизма может идти РПЖ Повышение ИЛ-6 Снижение ИФР-1 двумя путями: негеномным (традиционным андрогензависимым); •геномным (андрогеннезависимым – вследствие мутаций андрогеновых рецепторов) [13, 41]. Высокая частота выявления мутаций андрогеновых рецепторов в биопсийных материалах РПЖ позволяет высказаться, что одной только 5-α-редуктазной активности недостаточно для запуска любого пути развития РПЖ. В современной литературе есть данные, что мужчины с коротким типом андрогенового рецептора (небольшое число CAG-повторов на N-терминали рецепандрогеннезависимом цикле культуры клеток рака простаты, которые in vivo показали способность поглощать ФНО-α [30, 44]. Показана способность ФНО-α уменьшать экспрессию андрогеновых рецепторов и чувствительность к 5-α-дигидротестостерону в LNCAPклетках, что может вносить вклад в развитие андрогеннечувствительности в клетках рака простаты [44]. Кроме того, описанные цитокины способны стимулировать ядерный фактор κB (NF-κB), и это, вероятно, может играть роль связующего пути метаболизма между высокими уровнями цитокинов и РПЖ [45, 65]. Обратные корреляции между активностью NF-κB и чувствительностью андрогеновых рецепторов в моделях рака предполагают для NF-κB роль в андрогеннезависимой прогрессии РПЖ [35, 56, 65]. Тестостерон и РПЖ: от трагедии через парадоксы к революции Мы разделяем точку зрения большинства современных исследователей и клиницистов, что андрогенный дефицит является фактором риска развития и прогрессирования как МС, так и РПЖ [1, 2, 8–10, 22, 36, 42, 43, 48, 53, 55, 61]. Кроме того, андрогенный дефицит у мужчин сегодня должен рассматриваться как новый патогенетически важный компонент МС [17, 28]. Об этом свидетельствуют результаты наиболее крупного на сегодняшний день двойного слепого плацебоконтролируемого исследования роли коррекции гипогонадизма в лечении мужчин с МС (С.Ю.Калинченко и соавт., Moscow study, 2008), проведенного на 184 больных. В ходе исследования достоверно доказано, что у мужчин с МС и гипогонадизмом необходима коррекция гипогонадизма препаратами тестостерона, поскольку такая терапия оказывает положительный эффект в отношении всех компонентов МС (масса тела, окружность талии, уровень в крови глюкозы, инсулина, ЛПВП, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов) [28]. Определение уровня общего тестостерона рекомендуется производить всем мужчинам с МС [28]. В нашем исследовании Moscow study пациенты длительно получали андрогены, но существенного повышения уровня общего ПСА и увеличения объема предстательной железы не наблюдалось [28]. Известно, что низкий уровень тестостерона в крови нарушает гормональный баланс в простате, который ведет к пролиферации железистого эпителия за счет активации 5-α-редуктазного механизма, роль которого тора) более предрасположены к раку простаты, чем мужчины с нормальным или длинным его вариантом [13, 21]. Поэтому управление над РПЖ возможно с помощью выявления полиморфизма гена андрогеновых рецепторов, что позволит прогнозировать риск РПЖ в любом возрасте. Другой перспективный путь борьбы с РПЖ, по нашему мнению, может лежать на пути создания таргетных препаратов для модуляции эффектов андрогеновых рецепторов. Низкий уровень тестостерона, который часто наблюдается при MС, патогенетически связан с более агрессивным РПЖ [47]. В ретроспективном анализе мужчины с низким уровнем тестостерона плазмы (<3 нг/мл) имели более высокий риск РПЖ высокой градации по Глиссону [47]. Низкий уровень тестостерона был достоверно связан с более высоким ПСА и положительными краями при радикальной позадилонной простатэктомии [25, 59]. Низкий уровень тестостерона крови патогенетически связан с гиперинсулинемией/инсулинорезистентностью как через объем мышечной ткани, так и специфические трансмиттеры, среди которых наиболее изучен инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1) [48, 61]. Как известно, инсулин имеет выраженный промитогенный и антиапоптотический эффекты, и повышенный уровень инсулина стимулирует рост предстательной железы [6, 8–10, 51]. Увеличивающееся число компонентов МС обратно пропорционально уровню ИФР-1 в сыворотке крови, также как и отношению ИФР-1/белок ИФР-3, а последний является маркером биодоступности ИФР-1 [8, 9]. Окружность талии, систолическое АД и уровень триглицеридов крови обратно пропорционально коррелируют с отношением ИФР-1/белок ИФР-3, а также с уровнем ЛПВП крови [53]. Уровень ИФР-1 обратно пропорционально коррелирует с риском развития СД типа 2, уровнями гликированного гемоглобина HbA1c и С-реактивного белка, а также с артериальной гипертонией [10, 16]. Есть также данные о существенных прямых отношениях между уровнями ИФР-1 и увеличением общего количества рисков как низко-, так и высокодифференцированного РПЖ [8, 49]. На эксперименте ИФР-1 показал свою способность приводить к быстрому увеличению клеток простаты и блокированию их апоптоза [49, 54]. Таким образом, между компонентами МС и андрогенным дефицитом, с одной стороны, и РПЖ – с другой, существуют тесные патофизиологические связи, уточненные в последние годы (см. рисунок). Тестостерон и простатическая безопасность андрогенотерапии Несмотря на огромное количество современных работ, показывающих безопасность тестостерона для предстательной железы и негативное влияние его дефицита на метаболизм железы, рак простаты является сегодня противопоказанием к назначению препаратов тестостерона мужчинам. Традиционно перед назначением препаратов тестостерона уролог обязан провести определение уровня общего ПСА в крови и выполнить пальцевое ректальное исследование простаты [26]. При нахождении ПСА в пределах до 4 нг/мл и нормальных характеристиках предстательной железы не существует сдерживающих противопоказаний к терапии андрогенами [26]. Но как бы там ни было, «…клиницисты сегодня уже проводят андрогенотерапию при нелеченом и еще не диагностированном раке простаты, поскольку результаты биопсии выявляют рак простаты у 15% больных с ПСА≤4 нг/мл и менее» (A.Morgentaler и соавт., 2011). Это связано, по нашему мнению, с определенным методологическим кризисом диагностической и прогностической роли ПСА как маркера РПЖ, который мы сегодня переживаем. Заключение Проведенные к настоящему времени исследования продемонстрировали неоднозначные взаимоотношения между тестостероном и РПЖ. Но сегодня уже ясно, что не тестостерон является «пищей для голодной опухоли предстательной железы», а его дефицит. Мы испытываем определенный информационно-методологический кризис, связанный с накоплением критического объема научных данных, которые, по сути, опровергают до этого незыблемые догмы и постулаты урологии и онкологии о роли тестостерона в патогенезе РПЖ, что требует революционных изменений наших представлений о механизмах его развития и, самое главное, решения кардинальных вопросов: как, когда и чем лечить? По нашему мнению, патогенетическое решение проблемы управления РПЖ может быть достигнуто только при определенных условиях, среди которых можно выделить: дальнейшее продолжение исследований по РПЖ только в рамках междисциплинарного подхода; пересмотр роли ПСА как маркера РПЖ (ПСА – простатоспецифический, а не раковоспецифический антиген); оптимизацию диагностической и прогностической роли ПСА путем установления его референтов в группах больных в зависимости от особенностей их гормонально-метаболического статуса, или эра ПСА закончится; поиск новых метаболических маркеров РПЖ, которые бы учитывали влияние на их референтные уровни системных факторов патогенеза РПЖ, уже известных современной науке (МС, ожирение, инсулинорезистентность, СД типа 2, андрогенный дефицит и т.д.); изучение особенностей морфологии опухолей предстательной железы с учетом особенностей гормонально-метаболического статуса пациентов; усовершенствование гистохимических методов диагностики РПЖ. Как писал В.М.Дильман (1983 г.), «…одним из эффективных средств профилактики рака может быть поддержание гормонов в организме человека на уровне 20–25-летнего возраста…» [2]. Поэтому прогресс в области ранней диагностики и терапии РПЖ лежит в преодолении мифов и страхов перед андрогенами, а сделать это возможно только в аспекте междисциплинарного подхода к данной проблеме, требующей в силу своей высокой медико-социальной значимости несомненного продолжения дальнейших углубленных исследований.

About the authors

S. Yu Kalinchenko

I. A Tyuzikov

Yu. A Tishova

E. A Grekov

References

Supplementary files