Kombinirovannaya terapiya androgenamii ingibitorami 5-α-reduktazy v lechenii dobrokachestvennoy giperplazii predstatel'noy zhelezy u patsientovs vozrastnym gipogonadizmom: tselesoobraznost', effektivnost' i bezopasnost'

Full Text

ДГПЖ: определение, классификация, влияние на качество жизни Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) – возрастассоциированное прогрессирующее заболевание, характеризующееся увеличением предстательной железы в результате роста количества железистых и/или стромальных клеток предстательной железы [20, 21]. Термин «гиперплазия» обозначает патологический процесс, характеризующийся увеличением количества клеток, в то время как гипертрофия – увеличение размеров клеток. При ДГПЖ в большей степени имеет место гиперплазия, нежели гипертрофия [20, 21]. ДГПЖ может быть бессимптомной или субклинической (когда нарушений мочеиспускания еще нет) и клинической (симптоматической), которая характеризуется наличием разной степени выраженности симптомов нижних мочевых путей (СНМП), существенно снижающих качество жизни пациентов, а наиболее характерное осложнение – острая задержка мочеиспускания (ОЗМ) – способно привести пациента на операционный стол [3, 15, 22, 23]. Хирургические последствия нелеченой ДГПЖ драматичны: образование камней мочевого пузыря, гидронефроз, кровотечения, рецидивирующие инфекции мочевых путей, хроническая почечная недостаточность [3, 20–22]. ДГПЖ: распространенность и взаимосвязь с возрастным гипогонадизмом, риск прогрессирования Согласно всем эпидемиологическим исследованиям, распространенность ДГПЖ увеличивается с возрастом [3, 20, 21, 56] (табл. 1). Возраст, лет Распространенность ДГПЖ, % 40–50 20 50–60 40 60–70 55 70–80 80 80–90 90 Таблица 1. Распространенность ДГПЖ в зависимости от возраста [56] Доказанными факторами риска прогрессирования заболевания общепризнанно считаются возраст больного, уровень общего простатоспецифического антигена (ПСА) более 1,5 нг/мл, объем предстательной железы более 40 см3 и наличие умеренных и/или выраженных СНМП (суммарный балл по шкале IPSS-QL более 8) [9, 20, 21]. Медикаментозная терапия, включающая α-адреноблокаторы, М-холинолитики и ингибиторы 5-α-редуктазы – 1-я линия терапии в лечении ДГПЖ, изменившая наши представления о ДГПЖ как хирургическом заболевании. За последние 15 лет количество хирургических вмешательств по поводу ДГПЖ сократилось на 30% и имеет тенденцию к дальнейшему сокращению [3, 20, 21]. Мы уверены, что если рекомендованным классом препаратов в лечении пациентов с ДГПЖ и возрастным гипогонадизмом станут андрогены, то количество операций по поводу ДГПЖ будет единичным. Парадокс в том, что в нашей стране количество операций по поводу ДГПЖ остается достаточно большим, и нередко на операционный стол попадают пациенты, не получавшие ранее ни терапии α1-адреноблокторами, ни ингибиторами 5-α-редуктазы. Почему? Потому что мы до сих пор не знаем, как подходить к нестандартному больному с ДГПЖ. Как лечить? Когда начинать лечить? Чем лечить? Мы до сих пор не используем в полной мере эффективнейшего класса препаратов патогенетической терапии ДГПЖ – ингибиторов 5-α-редуктазы, реально и достаточно быстро приводящих к уменьшению размеров предстательной железы и значительному улучшению мочеиспускания, потому что мы боимся побочных эффектов на половую функцию, которые можно успешно нивелировать назначением андрогенных препаратов. Несвоевременное и недостаточное использование в клинической практике ингибиторов 5-α-редуктазы сопряжено с повышением необходимости в хирургическом вмешательстве, после которого у ряда пациентов восстановление нормальной половой функции уже невозможно! Критерии исключения из понятия «стандартный больной» при ДГПЖ (Рекомендации Российского совета экспертов по лечению ДГПЖ, 2007): Возраст менее 50 лет (сегодня все заболевания и ДГПЖ помолодели. – Прим. авт.). Наличие рака простаты. Проводившаяся ранее терапия по поводу аденомы простаты, не принесшая положительных результатов. Резистентный к терапии сахарный диабет (СД), диабетическая нейропатия (среди пациентов с ДГПЖ много больных СД, в том числе и недиагностированным. – Прим. авт.). Наличие в анамнезе или при физикальном обследовании признаков неврологического заболевания (среди пациентов с ДГПЖ много пациентов с алкогольной и/или диабетической нейропатией, возрастными нарушениям когнитивных функций. – Прим. авт.). Наличие в анамнезе хирургических операций или травм тазовой области. Прием медикаментов, способных воздействовать на мочевой пузырь и почки (таких препаратов сегодня крайне много. – Прим. авт.). Мы полагаем, что понятия «стандартный больной» в медицине вообще быть не может, так как все больные разные! Именно попытки стандартизации наших пациентов приводят сегодня не только к лечебно-диагностическим трагедиям в отношении большинства урологических заболеваний, но и лишают врача-клинициста уникальной возможности использовать свое клиническое мышление, профессиональные эрудицию и кругозор на благо патогенетической диагностики и терапии конкретного нестандартного в подавляющем большинстве случаев пациента! Наличие возрастного гипогонадизма, распространенность которого полностью коррелирует с распространенностью ДГПЖ, вообще никогда не учитывается при обследовании и лечении больных с ДГПЖ. Хотя при этом все согласны с положением, что ДГПЖ – это возрастассоциированная патология! В этом и заключается, по нашему мнению, глубокое противоречие и парадоксы современных протоколов ведения больных с ДГПЖ. На наш взгляд, нестандартный больной с ДГПЖ – это пациент, имеющий ДГПЖ и гипогонадизм, требующий нестандартного лечения, включающего вместе с патогенетической терапией ингибиторами 5-α-редуктазы и симптоматической терапией α1-адреноблокаторами обязательную коррекцию гипогонадизма – ключевого патогенетического механизма инсулинорезистентности, лежащей в основе индукции и прогрессирования ДГПЖ, что доказано исследованиями последних лет как в эксперименте, так и в клинике [53]. Этиология и патогенез ДГПЖ Большинство современных теорий патогенеза ДГПЖ прямо или косвенно являются гормональными: «стволовой» клетки; дигидротестостероновая; андрогенно-эстрогенного дисбаланса; стромально-эпителиальных взаимоотношений; ингибирования клеточного апоптоза (программированной смерти клетки) [20, 21]. Предрасположенность к развитию ДГПЖ может быть связана с генетическими особенностями андрогеновых рецепторов. У мужчин с меньшим количеством триплетов CAG в гене андрогенного рецептора вероятность развития ДГПЖ выше, чем у тех, ген которых содержит большее количество этих триплетов [10, 32, 37, 38, 60]. Открытие и изучение роли α1-адренорецепторов мочеполового тракта в патогенезе СНМП явилось революционным открытием XX в. Появившиеся препараты α1-адреноблокаторы позволили сегодня проводить консервативную терапию ДГПЖ более чем у 70% больных, которых ранее приходилось оперировать [2, 22, 23, 61]. С развитием науки стало ясно, что эти препараты обладают только симптоматическим эффектом по отношению к СНМП/ДГПЖ, не влияют на размеры аденомы простаты, и, таким образом, перспективы стать средствами медикаментозной профилактики ДГПЖ у них нет [3, 20, 21]. Еще одна революция в лечении ДГПЖ – уникальные препараты для патогенетического лечения – ингибиторы 5-α-редуктазы, которые появились в начале XXI в. благодаря исследованиям роли активации системы ферментов 5-α-редуктаз в патогенезе ДГПЖ. Однако такие побочные эффекты со стороны половой системы, как снижение либидо, нарушения эрекции и эякуляции, отмечаемые у 2–7% мужчин, находящихся на данной терапии, сдерживают их широкое использование в клинической практике [20]. Значит ли это, что мы зашли в тупик? Единственная группа препаратов для патогенетического лечения ДГПЖ обладает неблагоприятными эффектами на мужскую сексуальность? Так формируются «патогенетические кризисы», преодоление которых в отношении многих урологических заболеваний (в том числе и ДГПЖ) сегодня возможно только с позиций междисциплинарного подхода к решению тактических и стратегических задач как патогенетической профилактики, так и фармакотерапии. ДГПЖ представляет собой яркий пример именно такого заболевания. Предстательная железа является андрогензависимым органом, поэтому патогенетическое решение задач диагностики и терапии ее заболеваний может быть связано только с адекватной и всесторонней оценкой роли дефицита мужских половых гормонов в обеспечении как метаболизма и гомеостаза простаты в норме, так и в патогенезе ее заболеваний [4–7, 11, 14, 17, 19, 27, 29, 30]. Эпидемиологические корреляции ДГПЖ и возрастного андрогенного дефицита Первые проявления СНМП, приписываемые ДГПЖ в виде ночного мочеиспускания (ноктурии), отмечаются примерно у 10% мужчин старше 30–40 лет – среднего возраста начала снижения секреции тестостерона – возрастного гипогонадизма [3–6, 11, 20]. С возрастом на фоне увеличения распространенности возрастного гипогонадизма увеличивается также частота гистологической и клинически значимой ДГПЖ, при этом максимум заболеваемости приходится на возраст 70 лет [3, 20, 21]. Разной выраженности СНМП/ДГПЖ наблюдаются у 30–50% мужчин в возрасте старше 65 лет [21]. Необходимость хирургического лечения ДГПЖ растет как с возрастом, так и с увеличением степени выраженности СНМП [20]. Прогнозирующими факторами являются степень ноктурии и изменения потока струи мочи, которые, будучи андрогензависимыми функциями мочевыводящих путей у мужчин, становятся также и характерными урогенитальными признаками гипогонадизма, поэтому их клиническое течение существенно улучшается на фоне терапии андрогенами [11, 14, 19, 21, 36, 49]. Эффективность андрогенозаместительной терапии при лечении СНМП у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом впервые была показана в исследованиях С.Ю.Калинченко и соавт. (2008 г.) [49]. Частота возрастного андрогенного дефицита, как и метаболического синдрома (МС), также увеличивается с возрастом, поэтому можно предполагать, что возрастная потеря уровня тестостерона влияет на функциональное состояние анатомических структур нижних мочевых путей, которые ответственны за происхождение СНМП [35, 44, 54, 64, 65] (рис. 1). Дигидротестостерон как основной гормон предстательной железы. Взаимосвязь между уровнем тестостерона в крови и дигидротестостероном в предстательной железе 5-α-Дигидротестостерон (ДГТ) – основной регулятор роста и гиперплазии простаты за счет прямой и косвенной модуляции пролиферации, клеточной дифРис. 1. Распространенность возрастного андрогенного дефицита и ДГПЖ (при аутопсии) в разных возрастных группах (S.Frankel и соавт., 1998) [34]. % 90 80 70 60 50 40 30 20 10 15% 8% 30% 50% 37% 70% 80% 90% 0 30–39 лет 40–49 лет 50–59 лет Старше 60 лет Андрогенный дефицит ДГПЖ Рис. 2. Последствия дефицита тестостерона для предстательной железы. Избыток 5-α-ДГТ в простате (пролиферация эпителия, меньше стромы) Уменьшение синтеза андростендиола в простате (природный α-адреноблокатор) – гиперактивность α-рецепторов шейки и простатической уретры (СНМП) Рис. 3. Возможные механизмы участия половых гормонов в патогенезе ДГПЖ (обобщенные литературные данные). снижении в притекающей крови к простате уровня основного субстрата – тестостерона. При нормальном уровне тестостерона в крови (5–10 нг/мл) стимуляции роста простаты не происходит. Увеличение активности 5-α-редуктазы при снижении содержания тестостерона в крови объясняется компенсаторной реакцией, направленной на недопущение сопутствующего тестостерону снижения 5-α-ДГТ и эстрадиола, имеющих самостоятельное физиологическое значение для простаты. Но ввиду того, что активность ферментов зависит от уровня тестостерона, который остается низким, образование 5-α-ДГТ и эстрадиола оказывается значительно превосходящим норму. В дальнейшем это способствует развитию доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы. Низкий уровень плазменного тестостерона является для простаты более существенным триггером, запускающим механизмы 5-α-редуктазной активности и эпителиальной (меньше стромальной) пролиферации. В связи с избыточным расходованием основного субстрата – тестостерона – по механизму 5-α-редуктазной трансформации уменьшается образование других побочных продуктов (в частности, андростендиола) [54]. Возникающий дефицит андростендиола в предстательной железе сопровождается активацией α-адренорецепторов шейки мочевого пузыря и простатического отдела уретры, так как андростендиол является природным блокатором этого типа α-рецепторов. В результате появляются СНМП даже в отсутствие выраженного увеличения объема предстательной железы, выявляемого при пальцевом или ультразвуковом исследовании (УЗИ) [54, 58] (рис. 2). При восполнении уровня тестостерона крови (например, при лечении андрогенного дефицита) до нормальных цифр происходит нормализация активности простатических 5-α-редуктазы и ароматазы [51, 52]. При этом нет избыточного образования 5-α-ДГТ (количество фермента ограничено), что отличает это состояние от длительного нелеченого андрогенного дефицита [52]. Мужчины с ДГПЖ могут иметь более низкий уровень андрогенов и повышенный уровень эстрогенов [58, 65, 66]. В ходе исследования NHANES III, в котором приняли участие 260 мужчин старше 60 лет, S.Rohrmann и соавт. (2005 г.) отметили, что высокий уровень эстрогенов, соотношение эстрадиол/тестостерон, так же как и низкий уровень андростендиола глюкоронида (метаболит 5-α-ДГТ), были связаны с большим риском СНМП [63] (рис. 3). Таким образом, предстательная железа является гормонозависимым органом, при этом критическое Уменьшение уровня эстрадиола в крови при дефиците андрогенов Повышение стромальной ароматазной активности, что ведет к стромальной гиперплазии Уменьшение синтеза Избыток 5-α-ДГТ в простате (пролиферация эпителия, меньше стромы) при дефиците андрогенов крови Повышенная чувствительность к ДГТ-индуцированному росту эпителия простаты значение для ее метаболизма играет сывороточный тестостерон. Гипогонадизм – плохой прогностический маркер течения ДГПЖ. Другие гормональные нарушения также могут вносить дополнительный вклад в патогенеззаболеванийпредстательнойжелезы. Дефицит тестостерона – доказанный патогенетический фактор развития и прогрессирования эндотелиальной дисфункции (в том числе в тазовых и простатических сосудах), которая в урогенитальном тракте проандростендиола в простате (природный α-адреноблокатор) – гиперактивность α-адренорецепторов шейки и простатической уретры Активация пролиферации стромы простаты за счет активации негемного пути активации митогенактивирующего белка и системы специфических киназ Эстрогеновая активация в простате ведет к клеточному повреждению (свободные радикалы) является в виде тазового атеросклероза [38]. В его основе лежит дефицит индуцируемого тестостероном оксида азота [38, 39, 65, 73]. Его дефицит в простате является предиктором нарушения простатической гемодинамики, гипоксии органа с активацией системы (Erk1/2) Увеличение уровня эстрадиола в крови (ожирение) ференцировки и апоптоза (железистая гиперплазия) в отличие от действия эстрогенов, стимулирующих стромальную гиперплазию простаты [3]. В большинстве случаев повышение активности 5-aредуктазы – компенсаторная реакция простаты поддержать в органе нормальный уровень 5-α-ДГТ при фибробластов, что может приводить к усилению склеротических процессов в паренхиме предстательной железы [19, 40, 45, 56, 57, 71, 74]. Поэтому мы считаем, что андрогенный дефицит, ассоциированный с ожирением и инсулинорезистентностью, остается одной из ведущих причин как любых СНМП у мужчин, так и ассоциированных с ДГПЖ. Однако они практически никогда не выявляются и не корректируются урологами-андрологами. Рис. 4. Механизм запуска компонентами МС автономной симпатической гиперактивности, лежащей в основе динамического компонента патогенеза СНМП/ДГПЖ [53]. МС: симпатическая Автономная 3 раз, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря после мочеиспускания, периодическое «закладывание» струи мочи при мочеиспускании. Окружность талии – 122 см (ожирение). Согласно большинству алгоритмов при диагностике гиперактивность Андрогеновый рецептор Андрогеновый рецептор нервная система Нарушение индуцированного тестостероном синтеза оксида азота Снижение эффекта тестостерона на постсинаптические рецепторы детрузора Простата Уретра Андрогеновый рецептор СНМП у мужчин гормональные исследования не проводятся. Несмотря на это, пациенту был проведен весь комплекс гормональных исследований в рамках диагностики МС и андрогенного дефицита (определение в крови уровня общего тестостерона, сексстероидсвязывающего глобулина – СССГ, пролактина, тиреотропного гормона – ТТГ, лютеинизирующего гормона – ЛГ, инсулина, С-пептида). Для оценки урологического статуса выполнено исследование фракций ПСА крови, а также стандартное в этой ситуации УЗИ мочевого пузыря и предстательной железы с определением объема Гиперинсулинемия, инсулиноподобный фактор роста-1 Неспецифическое воспаление остаточной мочи. Данные исходного УЗИ: мочевой пузырь без патоТестостерон улучшает течение гиперинсулинемии По нашему мнению, при обследовании и планировании лечения больных с ДГПЖ следует обязательно оценивать тот метаболический фон, на котором происходит развитие заболевания. Прежде всего, речь идет о компонентах МС и андрогенном дефиците, которые играют одну из ведущих ролей в запуске гиперплазии простаты [53, 57] (рис. 4). Собственные клинические наблюдения и литературные данные последних лет убедительно доказывают существенную роль андрогенного дефицита в патогенезе ДГПЖ. Поскольку результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют об увеличении частоты ДГПЖ и МС в популяции мужчин с возрастом, то, по нашему мнению, дополнительными компонентами МС у мужчин должны быть андрогенный дефицит и ассоциированная со всеми компонентами МС доброкачественная гиперплазия предстательной железы (прежде всего бессимптомное увеличение объема предстательной железы, выявляемое при пальцевом ректальном исследовании и/или УЗИ). Опыт практической работы Клиники профессора Калинченко показывает несомненную патогенетическую обоснованность такого подхода. Клиническое наблюдение 1 Пациент Л., 47 лет, обратился в Клинику 06.06.2011 с жалобами на выраженную прибавку массы тела, подъемы артериального давления, ухудшение половой функции, учащение дневного мочеиспускания, ноктурию до логии. Объемных образований не выявлено, стенка не утолщена. В полости мочевого пузыря гладкий конкремент 15 мм в диаметре. Предстательная железа округлой формы, длина 53 мм, ширина 38 мм, переднезадний размер 43 мм, объем 45,3 см3. Контуры четкие, ровные. Простатическая часть уретры не дифференцируется. Периферическая часть повышенной эхогенности. Переходные зоны гиперплазированы, общий объем 21 см3, эхогенность неравномерно повышена. Периуретральные железистые зоны повышенной эхогенности. Семенные пузырьки симметричные, до 12 мм каждый. Объем остаточной мочи – нет. Заключение: ДГПЖ средних размеров. Результаты гормональных исследований представлены в табл. 2. Клинический диагноз. МС. Ожирение. Инсулинорезистентность. Артериальная гипертония. Андрогенный дефицит. Эректильная дисфункция. Симптоматическая ДГПЖ средних размеров S12L4V45,3R0. Вторичный конкремент мочевого пузыря. Назначенное лечение: Изменение пищевого поведения (цель – окружность талии 94 см). Метформин перорально по 1000 мг утром и вечером во время еды – постоянно до ликвидации ожирения. Небидо по 4,0 мл внутримышечно 1 раз в 8 нед – постоянно до ликвидации ожирения. Стимулирующая терапия – хорионический гонадотропин по 5000 ЕД 1 раз в 10 дней внутримышечно. Эспа-Липон перорально по 300 мг/сут – постоянно, до ликвидации ожирения. Таблица 2. Результаты гормональных исследований пациента Л. 47 лет до и после комплексной терапии с использованием андрогенотерапии и ингибиторов 5-α-редуктазы Показатель Референтный диапазон нормальных значений Значение показателя до лечения Значение показателя через 3 мес лечения Гликированный гемоглобин HBA1c, % 4–6 5,8 5,2 Общий тестостерон 12–33 нмоль/л 8,7 15,5 ЛГ 0,8–7,6 мМЕ/мл 4,09 2,1 Инсулин 2,1–27 мкМЕ/мл 29,4 18,1 С-пептид 360–1560 пмоль/л 2307 1700 СССГ 13–71 нмоль/л 38,9 32,0 ПСА общий 0–4 нг/мл 0,49 0,31 ПСА свободный 0–0,5 нг/мл 0,007 0,05 Индекс свободного ПСА <15% –подозрение на злокачественный процесс в предстательной железе>15% – доброкачественный процесс в предстательной железе 14,2 16,1 Уденафил по 1/2 таблетки (50 мг) через день перорально длительно. Финастерид по 5 мг/сут перорально ежедневно длительно. При контрольном обследовании через 3 мес у пациента отмечено уменьшение окружности талии на 5 см по сравнению с исходной на фоне нормализации уровня общего тестостерона и инсулина крови (см. табл. 2). Одновременно произошло существенное улучшение половой функции и мочеиспускания. Контрольное УЗИ предстательной железы, выполненное в это же время, показало, что общий объем железы только за первые 3 мес терапии уменьшился до 40,2 см3 (на 12%), а объем переходной зоны – до 18 см3 (на 15%) по сравнению с исходными параметрами. Размер конкремента в мочевом пузыре составил 12 мм (-20% от его исходных размеров). Комментарии к клиническому наблюдению 1 Данное клиническое наблюдение, с одной стороны, подтверждает эффективность и необходимость коррекции андрогенного дефицита при лечении мужчин с МС. С другой стороны, сочетание симптоматической ДГПЖ с эректильной дисфункцией в рамках традиционного подхода могло бы стать причиной отказа в назначении пациенту патогенетической терапии ДГПЖ, а именно ингибиторов 5-α-редуктазы. Однако назначение андрогенной терапии позволило не только не усугубить половых нарушений, изначально имевших место у пациента, но и существенно улучшить его половую функцию с одновременным выраженным клиническим эффектом на ДГПЖ (уменьшение ее в размерах только за три первых месяца терапии) и ее осложнения (уменьшение размеров конкремента в мочевом пузыре). Мы предвидим шквал возражений со стороны урологов, так как вторичные камни мочевого пузыря на ее фоне являются в настоящее время общепринятым абсолютным показанием к хирургическому лечению. Однако мы полагаем, что при наличии постоянного наблюдения в этом случае возможна консервативная тактика ведения больного. Даже если объем железы приблизится к норме (20 см3), а резидуальная симптоматика будет обусловливаться исключительно конкрементом мочевого пузыря, то в связи с известным положительным эффектом андрогенов на физико-химические свойства мочи и ее коллоидно-кристаллоидное состояние можно ожидать, что объем возможной операции на мочевом пузыре будет минимальным (эндоскопическое вмешательство), а это очень важно с точки зрения снижения негативного влияния операционной агрессии и операционного стресса на функции органов и систем (прежде всего сердечно-сосудистые и инфекционные риски оперативного вмешательства). Андрогенный дефицит у больных с ДГПЖ: надо ли восполнять дефицит мужских половых гормонов на фоне патогенетической терапии ингибиторами 5-α-редуктазы? В настоящее время есть гипотеза, согласно которой увеличение активности изоформ ферментов 5-α-редуктаз не является запрограммированным возрастом процессом [72]. Определенную роль в активации этих ферментов может играть дефицит прогестерона у мужчин, который также происходит с возрастом. Прогестерон – промежуточное звено синтеза половых стероидов и у мужчин, и у женщин. При дефиците прогестерона как биохимического субстрата усиливается трансформация тестостерона в 5-α-ДГТ. Очевидно, как дефицит промежуточных субстратов синтеза тестостерона (прогестерона), так и дефицит конечного продукта этой биохимической реакции (тестостерона), происходящие в связи с возрастной гормональной перестройкой мужского организма, способны индуцировать активацию системы 5-α-редуктазы, что ведет к усилению простатической пролиферации. Поскольку дефицит тестостерона у мужчины возможен в любом возрасте, то, по нашему мнению, говорить о возрастассоциированной активации 5-α-редуктазы не совсем корректно. У нас имеется гипотеза, согласно которой частота появления негативных эффектов ингибиторов 5-α-редуктазы при лечении больных с ДГПЖ связана с нераспознанным у них клинически значимым индивидуальным возрастным гипогонадизмом. Он не выявляется в рутинной клинической практике, поскольку в российских и европейских стандартах обследования мужчин с СНМП/ДГПЖ нет рекомендаций по проведению у них предварительного гормонального скрининга на андрогенный дефицит. Ингибирование активности изоформ 5-α-редуктазы при лечении ее ингибиторами у этих пациентов сопровождается нарушением соотношения в крови «тестостерон/5-α-ДГТ», которое многие исследователи рассматривают как индекс оценки активности 5-α-редуктазы [46, 72]. Несмотря на то что спектр физиологических эффектов 5-α-ДГТ меньше, чем у тестостерона, его физиологическая активность в 4–10 раз выше. Поэтому даже небольшое снижение концентрации 5-α-ДГТ в крови способно привести к нарушению андрогензависимых функций, в частности к половым нарушениям. Мы полагаем, что именно пациенты с нераспознанным андрогенным дефицитом и составляют основу той группы больных, у которых на фоне терапии ингибиторами 5-α-редуктазы возникают нарушения половой функции. В противном случае у всех пациентов при назначении ингибиторов 5-α-редуктазы возникали бы нарушения половой функции, а по статистике, их частота не превышает 3–10% [20, 21]. Следовательно, назначение андрогенов является как патогенетическим методом коррекции половых нарушений у этих больных на фоне терапии ингибиторами 5-α-редуктазы, так и патогенетической терапией основной причины индукции у них СНМП/ДГПЖ, а именно андрогенного дефицита. Таким образом, мы считаем, что возникновение индуцированных приемом ингибиторов 5-α-редуктазы половых нарушений у мужчин может быть дифференциально-диагностическим тестом, на основе которого можно подозревать у них индивидуальный андрогенный дефицит, даже при нормальном уровне общего тестостерона в крови (мы условно назвали его «5АРИ-тест»). Клинические наблюдения показывают, что увеличение предстательной железы можно выявить уже у молодых мужчин 25–30 лет. Казалось бы, о какой аденоме простаты можно говорить в этом возрасте? Это может быть и пролиферация (гиперплазия), и конгестия (простатостаз). Клиническая интерпретация таких физикальных и ультразвуковых находок у молодых мужчин, особенно с МС, на практике не проводится. При наличии простатического болевого синдрома это расценивается как проявление хронического простатита (ХП), по поводу которого назначаются разные средства, чаще всего антибиотики и α-адреноблокаторы, а также массажи простаты и физиотерапевтическое лечение. Однако именно начальное бессимптомное увеличение простаты может стать признаком начала снижения уровня сывороточного тестостерона (зачатком индивидуального возрастного гипогонадизма), а наличие простатического болевого синдрома у молодых мужчин с «большой» простатой должно рассматриваться как декомпенсация простатического метаболизма на фоне дефицита тестостерона. Совершенно очевидно, что стандартная в настоящее время терапия синдрома хронической тазовой боли – СХТБ/ХП не в состоянии скоррекТаблица 3. Результаты анкетирования пациента Г., 31 год, до лечения и через 3 мес после лечения Шкала До лечения Через 3 мес лечения IPSS-QL 3 (однократная ноктурия) 0 AMS 29 18 МИЭФ-5 18 20 CPSI-QL (болевая шкала простаты) 18 2 Таблица 4. Результаты биохимических и гормональных исследований пациента Г., 31 год, до и через 3 мес после начала терапии андрогенами Показатель До лечения Через 3 мес лечения Общий тестостерон 2,6 нг/мл 10,1 нг/мл ГСПС 39,61 нмоль/л 19,2 нг/мл Расчетный свободный тестостерон 225 пкмоль/л 345 пкмоль/л ЛГ 3,92 мМЕ/мл 2,4 мМЕ/мл Пролактин 349,7 мМе/мл 245,7 мМЕ/мл ТТГ 1,45 мкМЕ/мл 1,45 мкМЕ/мл Инсулин 32,36 МЕ/мл 12,4 МЕ/мл С-пептид 4,31 нг/мл 3,9 нг/мл тировать эти органные нарушения, которые являются урогенитальным маркером системных нарушений метаболизма и андрогенного дефицита. О том, что это так, свидетельствуют наши многочисленные клинические наблюдения. Приводим пример одного из них. Клиническое наблюдение 2 Пациент Г., 31 год, обратился в клинику с жалобами на постепенное ослабление половой функции (снижение частоты и качества адекватных эрекций), редкие утренние эрекции, постоянные боли в промежности, сниженное либидо. Отмечены также повышенная утомляемость, отсутствие мотиваций для физической активности. Тазовый болевой синдром наблюдается в течение 2 лет. До обращения в клинику лечился у районного уролога по месту жительства в связи с поставленным диагнозом ХП. Диагноз был установлен на основании чувствительности простаты при пальцевом ректальном исследовании. Других уточняющих исследований проведено не было. Получал курсы антибиотиков, массажи предстательной железы, венотонизирующие препараты. Эффект от лечения был нестойкий. Рецидивы болевого синдрома в течение последнего полугода практически ежемесячно. Из анамнеза установлена прибавка массы тела в течение последних 2 лет. Попытки снизить ее диетическими мероприятиями эффекта не имели. Результаты анкетирования пациента Г. до лечения и через 3 мес терапии представлены в табл. 3. Результаты объективного обследования. Окружность талии – 111 см (ожирение). Масса тела – 104 кг. Кожный дермографизм смешанный. Симптом «грязных локтей» (признак инсулинорезистентности). Результаты урогенитального объективного исследования. Половые органы сформированы правильно. Размер яичек по орхидометру Прадера по 20 см3 каждое, эластичные, безболезненные. Выраженная двусторонняя липомастия. Признаки недавно купированной паховой эпидермофитии в пахово-мошоночных складках. При пальцевом ректальном исследовании предстательная железа увеличена, гладкая, слегка чувствительная при пальпации, контуры ровные, срединная бороздка сглажена. Данные УЗИ предстательной железы: размер простаты 28 см3, неоднородная, по данным допплерографии простатический кровоток снижен, имеется его абсолютное обеднение в периферических зонах. Объем остаточной мочи – нет. По результатам цитологического исследования секрета предстательной железы – сниженное количество лецитиновых зерен, лейкоциты 2–5 в поле зрения, единичная кокковая микрофлора. Результаты биохимических и гормональных исследований до и через 3 мес после начала терапии представлены в табл. 4. Клинический диагноз. Абдоминальное ожирение. Дислипидемия. Андрогенный дефицит. Эректильная дисфункция. Простатостаз. СХТБ/ХП категории IIIB (абактериальный невоспалительный). Назначенное лечение в течение 3 мес: Правильное питание. Эспа-Липон по 600 мг внутривенно ежедневно на физиологическом растворе №10, далее прием препарата внутрь по 300 мг 1 раз в сутки утром. Небидо по 4,0 мл внутримышечно 1 раз в 6 нед на фоне инъекций хорионического гонадотропина по 5000 ЕД 1 раз в 10 дней. Уденафил по 1/2 таблетки (50 мг) через день перорально длительно. Крестор внутрь по 10 мг на ночь. Метформин по 1000 мг внутрь 2 раза в сутки. При этом никаких антибиотиков, нестероидных противовоспалительных средств, α-адреноблокаторов, свечей и массажей простаты не назначалось! Через 3 мес на фоне повышения уровня общего тестостерона крови до 10,1 нг/мл окружность талии уменьшилась на 11 см. За 1-й месяц терапии масса тела снизилась на 5 кг, за 2-й – 3 кг, за 3-й – 2 кг. Общая потеря массы тела за 3 мес составила 10 кг. Нормализовались все показатели нарушенного метаболизма, в том числе ликвидирована инсулинорезистентность (см. табл. 4). Наблюдалось стойкое усиление либидо на фоне резкого повышения физической активности и правильно подобранного пищевого набора. Утренние эрекции каждое утро, половая жизнь полноценная. Рецидивирования болевого простатического синдрома не было ни при каких обстоятельствах. В течение 3 мес атак пахового кандидоза также не было. По данным контрольного УЗИ, объем простаты с 28 см3 уменьшился до 22 см3 (-22% от исходного объема). Комментарии к клиническому наблюдению 2 Данное клиническое наблюдение показывает, что у пациента имел место выраженный простатостаз на фоне андрогенного дефицита и МС, которые явились причиной снижения половой активности и, как следствие, застойных явлений в предстательной железе. Проведение у больного гормонально-метаболического скрининга, который, к сожалению, не входит в стандарты обследования больных СХТБ/ХП, позволило уйти от неправильной интерпретации клинических данных, поставить правильные приоритеты в окончательном диагнозе и назначить патогенетическое лечение вместо нередко назначаемой в этих случаях симптоматической терапии. Это позволило уже за 3 мес лечения ликвидировать причины возникновения симптомов, которые в течение года были резистентны к стандартной терапии «ХП» у этого пациента. Уменьшение объема предстательной железы на фоне терапии андрогенами свидетельствовало о наличии у пациента именно простатостаза, а не ДГПЖ. Поэтому мы считаем, что во всех похожих клинических случаях у молодых мужчин с увеличенной простатой и МС необходимо выявлять и корректировать системные факторы патогенеза заболеваний простаты, а не уходить «в дебри неэффективной рекомендованной терапии». Выводы и рекомендации Всем больным с ДГПЖ и/или простатостазом (независимо от возраста, в котором выявлено увеличение объема железы, и наличия или отсутствия клинических симптомов заболевания) перед назначением любой терапии необходимо определять уровень общего тестостерона, ЛГ и СССГ крови. При нахождении уровня общего тестостерона крови в нижней трети референтного диапазона принятой нормы (12–15 нмоль/л), высоком СССГ (более 71 нмоль/л – признак наступившего возрастного андрогенного дефицита) и повышении ЛГ (первичный гипогонадизм) у больного с ДГПЖ следует предполагать наличие возрастного андрогенного дефицита и ожидать побочные эффекты со стороны половой функции при проведении терапии ингибиторами 5-α-редуктазы (предложенный нами «5АРИ-тест»). Ингибиторы 5-α-редуктазы блокируют синтез 5-α-ДГТ в предстательной железе, который, согласно существующим и общепринятым взглядам, является основным триггером ее гиперплазии. Таким образом, из всего современного арсенала фармакотерапии ДГПЖ только эта группа препаратов обладает доказанным патогенетическим эффектом в отношении ДГПЖ. Одновременное восполнение дефицита тестостерона, проводимое для лечения гипогонадизма, нивелирует индуцированные ингибиторами 5-α-редуктазы побочные эффекты в отношении половой функции. Это положение подтверждается последними исследованиями, которые показали, что тестостерон может использоваться для устранения антиандрогенных эффектов ингибиторов 5-α-редуктазы (снижения либидо, эрекции, гинекомастии) [72]. Мы полагаем, что одновременное назначение препаратов тестостерона и ингибиторов 5-α-редуктазы при лечении больных с ДГПЖ кроме эффектов на предстательную железу имеет и другое важное патогенетическое обоснование, а именно: нормализация уровня тестостерона крови ведет к нормализации метаболизма, кровообращения и энергетического обмена в детрузоре мочевого пузыря, что связано с доказанным эффектом андрогенотерапии улучшать кровообращение и метаболизм в стенке мочевого пузыря и предотвращать его ранний фиброз [23, 24, 37]. Коррекция гипогонадизма в этом случае ведет к укреплению мышц мочевого пузыря и тазового дна (формируется своеобразный мышечный мочепузырный корсет). Таким образом, одновременная терапия препаратами тестостерона и ингибиторами 5-α-редуктазы является патогенетической по отношению к ведущим причинам ДГПЖ. Поскольку ингибиторы 5-α-редуктазы снижают уровень ПСА крови (что вполне объяснимо с позиций вызываемой ими блокады основного гормона метаболизма простаты 5-α-ДГТ), то есть опасения, что они могут маскировать рак предстательной железы. Андрогенотерапия, наоборот, может повышать секрецию ПСА, так как это андрогензависимый процесс. Таким образом, комбинированная терапия снимает опасения в отношении маскировки рака предстательной железы. Основная проблема скрининга раннего рака предстательной железы в настоящее время состоит в том, что с накоплением междисциплинарных исследований за последнее десятилетие всем очевиден факт современного «методологического кризиса» диагностической и прогностической роли ПСА в процессе ранней диагностики злокачественных опухолей предстательной железы. Эра ПСА, сделавшая революцию в 1990-х годах с точки зрения наших возможностей раннего выявления рака предстательной железы, сегодня заканчивается, не выдержав напора под влиянием того, что пришло иное понимание эндокринологии предстательной железы, изменились взгляды на роль андрогенов в канцерогенезе опухолей простаты, и стало ясно, что ПСА – это интегральный показатель метаболизма предстательной железы, зависящий от целого ряда факторов, которые продолжают активно изучаться в настоящее время. На данный момент не существует значения «нормы ПСА», позволяющего исключить наличие рака простаты (в том числе низкодифференцированного), хотя большинство специалистов используют в качестве порогового значения уровень общего ПСА крови, равный 2,5 нг/мл. Однако «…клиницисты сегодня уже проводят андрогенотерапию при нелеченом и еще не диагностированном раке простаты, поскольку результаты биопсии выявляют рак простаты у 15% больных с ПСА, равным 4 нг/мл и менее» (A.Morgentaler и соавт., 2011). Заключение Многочисленные клинические и экспериментальные научные данные, появившиеся за первое десятилетие XXI в., доказывают ключевое значение всех компонентов МС (прежде всего, ожирения, инсулинорезистентности и системного хронического воспаления) в патогенезе ДГПЖ. Именно сегодня мы получаем ответы на традиционные вопросы «кто виноват?» в формировании простатической пролиферации и «что делать?» для того, чтобы после обследования больного назначить патогенетическую терапию заболевания, симптомы которого отрицательно сказываются на качестве жизни мужчины. Признавая ключевую роль андрогенного дефицита в патогенезе МС у мужчин, нельзя не признавать его кардинальной роли в патогенезе заболеваний андрогензависимого органа под названием «предстательная железа». Думаем, никто не будет спорить, что доказанным фактором риска развития ДГПЖ является возраст. Вот здесь и начинаются основные проблемы понимания сущности самого понятия «возраст». Если взять за основу определения процесс старения, то абсолютно ясно, что с увеличением возраста мужчины усиливается соматическая и эндокринологическая отягощенность, что проявляется возрастассоциированными заболеваниями. Если положить на одну чашу весов понятие «возрастассоциированная патология», а на другую – такие понятия, как возрастной андрогенный дефицит, ожирение, МС, эректильная дисфункция, ДГПЖ, рак простаты, то чаши весов останутся в динамическом равновесии. Пришло время не просто ждать, когда посыплются как из рога изобилия проблемы с мужским здоровьем, а активно действовать уже сейчас! Ведь XXI век – век профилактической и патогенетической медицины. И если мы поймем, что андрогенный дефицит – большая клиническая реальность, чем мы считаем, то совершенно очевиден факт того, что только нормализация уровня тестостерона до показателей, характерных для больного в возрасте 20–25 лет, является не только залогом мужского долголетия, но и методом патогенетической профилактики и лечения актуальных возрастассоциированных заболеваний, таких как ДГПЖ, рассматриваемая сегодня в качестве проблемы возрастной патофизиологии мужчины, для решения которой требуются комплексная диагностика и патогенетическая терапия. Назначение ингибиторов 5-α-редуктазы (финастерида), коррекция эректильной дисфункции на фоне восполнения дефицита мужских половых гормонов, по нашему мнению, являются сегодня именно такой научно обоснованной патогенетической терапией ДГПЖ, которая в скором времени откроет реальные возможности такой же патогенетической ее профилактики.

About the authors

S. Yu Kalinchenko

I. A Tyuzikov

E. A Grekov

L. O Vorslov

A. M Fomin

Yu. A Tishova

References

Supplementary files