Ostryy neoslozhnennyy tsistit:novye tendentsii v antimikrobnoy terapii

Full Text

И нфекции мочевыводящих путей (ИМП) занимают второе место после инфекций респираторного тракта как причина обращения пациентов в амбулаторные лечебные учреждения и назначения антибактериальных препаратов в амбулаторной практике [1]. Заболеваемость ИМП зависит от пола и возраста пациентов, в частности острый цистит (ОЦ) намного чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Как показали эпидемиологические исследования, к 25 годам у 30% женщин развивается по крайней мере один эпизод ИМП, требующий назначения антимикробной терапии. Распространенность ОЦ среди женщин 18–40 лет достигает 500–700 случаев на 1 тыс. женщин в год [2]. В исследовании СОНАР нами были собраны и проанализированы данные о распространенности ОЦ в России и странах СНГ. Полученные результаты свидетельствуют о том, что к 18–20 годам по крайней мере один эпизод инфекции развивается у 20% женщин. Однако значение ОЦ обусловлено не только широкой распространенностью, но и прямыми и непрямыми затратами на лечение, а также снижением качества жизни пациенток [3]. Установлено, что около 15% всех назначений антимикробных препаратов в амбулаторных условиях – это назначения по поводу ИМП, в США ежегодно расходуется более 1 млрд дол. на терапию ИМП [4]. Антибактериальная терапия при ОЦ Рациональный выбор антибактериальной терапии во многом определяет эффективность лечения ОЦ и приводит к быстрому исчезновению клинических и лабораторных симптомов заболевания и, вероятно, снижает риск рецидивов ОЦ в последующем. Выполненные недавно систематический обзор и метаанализ рандомизированных клинических исследований, сравнивающих эффективность антимикробной терапии и плацебо при ОЦ, показал, что назначение антибиотика достоверно чаще приводит к эрадикации возбудителя и регрессу клинических проявлений инфекции: отношение шансов (ОШ) 10,67 (p=0,0003); 4,67 (p<0,0001). В связи с чем в настоящее время не существует альтернативы назначению антибактериальных препаратов при терапии данной инфекции. Тем не менее ограниченный выбор антимикробных препаратов, Рис. 1. Частота выделения резистентных штаммов E. coli от пациентов с внебольничными ИМП (сравнение данных крупных микробиологических исследований). снижение их активности значительно осложняют выбор наиболее подходящей схемы терапии. На сегодняшний день в арсенале врача присутствует ограниченный список эффективных препаратов, применяемых для терапии ОЦ, – это ингибиторозащищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат), пероральные цефалоспорины (цефуроксим, цефтибутен, цефиксим), ингибиторы фолатдегидрогеназы (котримоксазол), нитрофураны (нитрофурантоин), производные фосфоновой кислоты (фосфомицин) и фторхинолоны (левофлоксацин). Каждый из этих антимикробных препаратов имеет уникальные особенности, которые необходимо принимать в расчет при выборе терапии у конкретного пациента. Аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин) достаточно давно утратили свое значение для терапии ОЦ как в России, так и большинстве стран Европы и Северной Америки в связи с высоким уровнем резистентности уропатогенов. Около 25% уропатогенных штаммов Escherichia coli еще в начале 1990-х годов были резистентны к ампициллину и цефалоспоринам I поколения [1]. В настоящее время этот уровень превышает 40% как в США, так и европейских странах [2]. Использование ингибиторов β-лактамаз, таких как клавулановая кислота, позволяет преодолеть устойчивость, связанную с продукцией большинства β-лактамаз возбудителями внебольничных ИМП. Чувствительность уропатогенов к амоксициллину/клавуланату значительно выше, чем к ампициллину или амоксициллину, частота выделения резистентных штаммов не превышает 0,8%. До начала 1990-х годов во многих странах триметоприм или его комбинация с сульфаметоксазолом (котримоксазол) рассматривались в качестве препарата выбора при ОЦ, это было возможно в силу низкой (менее 5%) устойчивости уропатогенов к этому препарату. Однако в последние 20 лет отмечается четкая тенденция роста устойчивости уропатогенной E. coli к ко-тримоксазолу. В США резистентность к этому антибиотику возросла за последние 20 лет с 7 до 18–20% [1]. Аналогичная закономерность выявлена в Великобритании и Канаде [3]. В России резистентность E. coli, выделенной у взрослых пациентов с ОЦ, составляет 19,4% (рис. 1). Такой уровень резистентности не позволяет рассматривать этот препарат в качестве терапии выбора при ОЦ. Нитрофурантоин – один из самых старых антимикробных препаратов, применяемых при ОЦ, в то же время уровень резистентности к нему остается невысо50 45 43,1 40 37,1 ARESC UTIAP-3 (все штаммы) UTIAP-3 (неосложненные ИМП) ким в течение нескольких десятилетий. В странах Европы и США устойчивость уропатогенной E. coli к нит35 35,7 30 28 25 20 15 10 5 Ампициллин 0 Амоксициллин/ клавуланат 3,9 2,5 2,6 4,5 13,9 12,5 4,3 3,9 30,5 21,2 21 16,1 ECO-SENS II 1,3 1,4 Ципрофлоксацин Ко-тримоксазол Нитрофурантоин 1,3 1,2 Фосфомицин 0,3 0 0 0 рофурантоину не превышает 1–2% [4]. Несомненное преимущество нитрофурантоина – невысокая цена, что позволяет использовать его в условиях дефицита ресурсов. Однако широкое применение нитрофурантоина для терапии ОЦ ограничивается рядом недостатков, присущих этому препарату. Нитрофурантоин, в отличие от фторхинолонов или ко-тримоксазола, нельзя применять для терапии ОЦ короткими курсами – минимальная длительность его назначения должна составлять 7 дней. При этом необходимо соблюдать рекомендованную кратность приема – 4 раза в сутки. Назначение препарата 2 раза в сутки, как это указано в зарубежТаблица 1. Сравнительная клиническая эффективность (частота эрадикации уропатогена после окончания антибиотикотерапии) антимикробных препаратов при ОЦ* Антибиотик Относительная активность (ОШ** по сравнению с ципрофлоксацином) Доверительный интервал Гатифлоксацин 1,06 0,79–1,43 Ципрофлоксацин 1,0 – Норфлоксацин 0,81 0,35–1,89 Пивмициллинам 0,4 0,16–0,97 Ко-тримоксазол 0,36 0,18–0,72 Нитрофурантоин 0,27 0,11–0,66 Фосфомицин 0,12 0,03–0,42 Плацебо 0,03 0,01–0,07 *Систематический обзор и метаанализ рандомизированных исследований, проведенных после 2000 г. [5]. **ОШ – отношение шансов. ных руководствах, возможно только в случае применения макрокристаллического нитрофурантоина, который не зарегистрирован в Российской Федерации. Производное фосфоновой кислоты – фосфомицина трометамол применяется для терапии неосложненного ОЦ с середины 1990-х годов. Данный антибиотик обладает двумя особенностями, позволяющими применять его при ОЦ: высокой активностью в отношении E. coli in vitro и способностью поддерживать высокие концентрации в моче в течение 48–72 ч. В то же время изучение сравнительной эффективности данного антибиотика выявило его невысокую клиническую эффективность, которая уступает фторхинолонам, ко-тримоксазолу и нитрофурантоину (табл. 1). Фторхинолоны активны как в отношении основного возбудителя ОЦ – E. coli, так и других менее частых возбудителей (Klebsiella spp., Proteus spp., Staphilococcus saprophyticus). Кроме высокой микробиологической активности большинство фторхинолонов обладают такими преимуществами, как оптимальная для терапии ИМП фармакокинетика – преимущественная экскреция через почки, высокие мочевые и тканевые концентрации, длительный период полувыведения. Как и для большинства инфекционных заболеваний, подходы к антибактериальной терапии ОЦ периодически пересматриваются, что связано прежде всего с получением новых данных о чувствительности возбудителей к антимикробным препаратам. Кроме того, существенное значение имеют изменение рынка антибактериальных препаратов в той или иной стране, проведение фармакоэкономических оценок, публикация результатов новых исследований, разработка новых клинических рекомендаций. При эмпирическом выборе антимикробной терапии ОЦ традиционно исходят из хорошо изученного этиологического спектра этого инфекционного заболевания. Известно, что в 96% случаев ОЦ вызывается одним возбудителем, при этом наиболее частым уропатогеном является E. coli, которая выделяется у 73,9% пациенток с ОЦ в России, что вполне соответствует данным, полученным в зарубежных исследованиях. Другие микроорганизмы вызывают ОЦ значительно реже, в частности Klebsiella pneumoniae была выделена у 6,4% пациенток с ОЦ, Proteus spp. – 2%, Staphylococcus epidermidis – 2%, Enterococcus faecalis – 4,4%, Enterococcus spp. – 1,0% [6]. Результаты исследований За последние 5 лет опубликованы данные нескольких крупных многоцентровых исследований, посвященных изучению чувствительности возбудителей ИМП к антимикробным препаратам, – проекты UTIAP-3, ARESC, ECO-SENS II. При проведении исследований несколько отличались формирование популяций пациентов, методики определения чувствительности и критерии ее интерпретации. В то же время при оценке полученных данных можно выделить основной тренд последних 5–7 лет, оказывающий существенное влияние на выбор антимикробных препаратов при ИМП, – заметный рост устойчивости грамотрицательных бактерий, прежде всего кишечной палочки к фторхинолонам (см. рис. 1). Согласно разным исследованиям уровень резистентности среди внебольничных уропатогенов составляет 3,9–13,9%. В РФ эта тенденция пока не вышла на первый план, как в ряде стран Европы, но в отдельных регионах нашей страны распространенность фторхинолонорезистентных штаммов достигает 10–17% [7, 8]. Результаты исследований подтверждают данные о сохраняющемся на протяжении последних десятилетий высоком уровне устойчивости уропатогенов к незащищенным аминопенициллинам и ко-тримоксазолу – частота выделения устойчивых штаммов 23–48% и 16,1–30,5% соответственно. К антимикробным препаратам, сохраняющим высокую активность в отношении уропатогенной кишечной палочки, можно отнести амоксициллин/клавуланат, нитрофурантоин, фосфомицин. Однако необходимо подчеркнуть, что последние два препарата создают высокие эффективные концентрации только в моче и не могут применяться при терапии инфекций верхних отделов мочевыводящих путей, кроме того, как было показано выше, их клиническая эффективность при ОЦ существенно ниже, чем у других препаратов (см. табл. 1). Перечисленные выше факты объясняют сформировавшуюся в последние годы у клиницистов потребность в антимикробных препаратах с высокой микробиологической активностью и «урологической фармакокинетикой» (создание подобно фторхинолонам высоких концентраций не только в моче, но и органах и тканях мочевыводящих путей, сыворотке крови при приеме внутрь). На роль подобных препаратов для терапии ИМП в настоящее время рассматриваются пероральные цефалоспорины III поколения. Наиболее перспективным из их числа является препарат цефиксим, который с 2011 г. представлен в РФ в новой лекарственной форме диспергидрируемая таблетка Цефорал Солютаб. В данной статье мы хотели бы сконцентрироваться на обсуждении возможности использования этого препарата в терапии внебольничных ИМП. Цефалоспорины Отличительной чертой цефалоспоринов III поколения для перорального приема является высокая активность в отношении бактерий семейства Enterobacteriaceae, устойчивость к действию β-лактамаз некоторых бактерий, длительный период полувыведения, что позволяет принимать данные препараты 1 или 2 раза в день [9]. Цефиксим обладает достаточно высокой активностью в отношении штаммов уропатогенной E. coli и создает в моче концентрации, во много раз превыТаблица 2. Чувствительность штаммов E. coli, выделенных от пациентов с неосложненными ИМП Антибиотик МПК50, мг/л МПК90, мг/л Ч, n (%) УР, n (%) Р, n (%) Цефиксим 0,125 0,5 89 (98,9) 1 (1,1) 0 (0) Ципрофлоксацин 0,03 6,4 80 (88,9) 1 (1,1) 9 (10) Примечание. Ч – чувствительные, УР – умеренно резистентные, Р – резистентные, МПК90 – минимальная подавляющая концентрация для 90% бактерий, МПК50 – минимальная подавляющая концентрация для 50% бактерий. шающие минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для большинства микроорганизмов, вызывающих ИМП. Концентрация препарата в моче через 4–6 ч составляет 107 мг/л, в паренхиме почек – 5,7–6,4 мг/л, в то время как МПК для большинства штаммов E. coli меРис. 2. Распределение МПК цефалоспоринов II (цефуроксим) и III (цефиксим) поколения в отношении уропатогенной E. coli. 400 350 нее 1 мг/л. Спустя 12 ч концентрации цефиксима в тканях почек превышают 4,6 мг/л. Таким образом, выполняется фармакодинамическое условие эффективности для β-лактамных антибиотиков не только для терапии ОЦ, но и инфекций верхних отделов мочевых путей [10, 11]. Нами была исследована микробиологическая активность цефиксима в отношении штаммов E. coli, выделенных от пациентов с неосложненными ИМП в амбулаторных лечебно-профилактических учреждениях Центрального федерального округа РФ (табл. 2). Всего 300 250 200 150 100 50 0_03125 0_0625 0_125 0_25 0_5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 512 0 Цефиксим Цефуроксим в исследование было включено 89 женщин, у которых при бактериологическом исследовании мочи была выделена E. coli в диагностическом титре. Для сравнения использованы данные по чувствительности исследованных штаммов к ципрофлоксацину. Как видно из табл. 2, у пациентов с неосложненными ИМП не выделено ни одного штамма, резистентного к цефиксиму, выделен один умеренно резистентный Примечание. Пограничные концентрации для цефиксима составляют ≤1 г/л и ≥4 г/л, а для цефуроксима – ≤4 г/л и ≥32 г/л (CLSI, M100-S21, 2011). Рис. 3. Эрадикация уропатогенов у пациенток с ОНЦ при приеме цефиксима в дозе 400 мг 1 раз в сутки и разных доз ципрофлоксацина в течение 5 дней. 120 95,9 штамм. Таким образом, доля умеренно резистентных штаммов составила 1,1% от общего количества исследованных бактерий. МПК90 для цефиксима составила 0,5 мг/л, МПК50 – 0,125 мг/л. В то же время полученные данные свидетельствуют о достаточно высокой частоте выделения резистентных и умеренно резистентных штаммов E. coli к ципрофлоксацину – 10 и 1,1% соответственно. Таким образом, частота нечувствительных к ципрофлоксацину штаммов составляет 11,1%. МПК90 100 80 60 40 20 0 55,6 71,4 66 и МПК50 для ципрофлоксацина оказалась существенно выше, чем для цефиксима, и составила 6,4 и 0,3 мг/л соответственно [12]. Необходимо подчеркнуть, что не все пероральные цефалоспорины обладают достаточной активностью в отношении уропатогенной E. coli, сопоставление графиков распределения МПК для цефиксима и цефуроксима выявляет значительные различия. МПК цефиксима для подавляющего большинства штаммов E. coli, выделенной от пациентов с ИМП в России, находятся в диапазоне менее 1 г/л, что соответствует категории чувствительных штаммов, в то же время МПК для цефуроксима в основном находится в зоне 4–32 г/л, что соответствует категории умеренной чувствительности (рис. 2). Единственной реальной угрозой для снижения чувствительности грамотрицательных возбудителей внебольничных ИМП к цефалоспоринам III поколения является гипотетическая возможность распространения β-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС), которые могут разрушать пенициллины и цефалоспорины. В настоящее время в России отсутствуют систематические данные по распространенности БЛРС среди внебольничных грамотрицательных возбудителей. В упоминавшемся выше исследовании ARESC был выявлен низкий уровень продуцентов БЛРС среди штаммов уропатогенов – 1,7%. В связи с чем можно предположить, что данный вид устойчивости уропатогенов не актуален в России, во всяком случае в ближайшем будущем. Безусловно, необходимым условием использования любого препарата в клинике, в том числе и для терапии Ципрофлоксацин Ципрофлоксацин Ципрофлоксацин Цефиксим 250 мг 250/500 мг 500 мг 400 мг 2 раза в сутки 2 раза в сутки 2 раза в сутки 1 раз в сутки ОЦ, является учет данных клинических исследований, которые позволяют получить сведения о сравнительной эффективности и безопасности антибиотиков. В последние десятилетия предпочтение отдается данным, полученным в контролируемых рандомизированных клинических исследованиях. Для клинической и микробиологической оценки цефиксима нами выполнено многоцентровое проспективное рандомизированное исследование [13], в котором участвовали женщины с неосложненным ОЦ. Пациенты случайным образом распределяли в группу терапии цефиксимом в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней или ципрофлоксацином в дозе 250–500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. Всего в исследование было включено 104 пациента. Установлено, что эрадикация возбудителя отмечалась у 95,9% пациентов, получавших цефиксим, и 66% пациентов, получавших лечение ципрофлоксацином (разница статистически достоверна, p=0,0002), – рис. 3. Клиническое улучшение к 3-му дню после окончания курса терапии отмечалось у 75,5% пациентов из группы получавших цефиксим и 58,1% получавших ципрофлоксацин (p=0,08). Высокая микробиологическая эффективность цефиксима, полученная в нашем исследовании, согласуется с данными зарубежных опытов. Так, было показано, что микробиологическая эффективность цефиксима, назначаемого при неосложненных ИМП в дозировке 400 мг 1 раз в сутки в течение 1–10 дней, варьирует в пределах 89,4–100% [14–16]. В ходе исследования были выявлены достоверные различия в частоте развития нежелательных явлений (НЯ) у пациентов разных групп, при этом частота НЯ была наименьшей в группе пациентов, получавших цефиксим, – 4,1% и наибольшей в группе получавших ципрофлоксацин в дозе 500 мг – 21,6%. Наиболее часто НЯ представляли собой поражение желудочно-кишечного тракта (диарея) или урогенитального тракта (бактериальный вагиноз). В группе пациентов, получавших ципрофлоксацин 250 мг, было зафиксировано 2 серьезных НЯ – крапивница и острый пиелонефрит, потребовавший госпитализации в урологический стационар. На сегодняшний день невозможно в полной мере оценить место антимикробного препарата без проведения фармакоэкономических исследований. При этом необходимо учитывать, что накопленный зарубежными учеными опыт клинико-экономических исследований разных режимов терапии острого неосложненного цистита (ОНЦ) не может быть в полной мере экстраполирован на Россию, что диктует необходимость проведения клинико-экономических исследований в условиях системы здравоохранения РФ [8–10]. Нами проведена клинико-экономическая оценка 5-дневных курсов цефиксима, назначаемого в дозе 400 мг 1 раз в сутки, [17] и ципрофлоксацина, назначаемого в дозе 500 мг 2 раза в сутки у пациентов с неосложненным циститом. Данные о клинической эффективности и безопасности были получены при проведении описанного выше рандомизированного исследования. Применялся анализ эффективности затрат (cost-effectiveness), при этом рассчитывался коэффициент CER («стоимость–эффективность»). Данные о стоимости лечебно-диагностических мероприятий на амбулаторном этапе и в стационаре получены в планово-экономическом отделе ГУЗ «Калужская областная больница». При расчете стоимости лекарственных средств, применявшихся на амбулаторном этапе, использовалась информация о розничных ценах на лекарственные средства в розничных аптечных сетях г. Калуги за период проведения исследования. На основе полученных данных построено «древо принятия решений», учитывающее вероятности микробиологической эффективности антимикробной терапии, частоту назначения терапии «второй линии» и частоту развития НЯ. Установлено, что коэффициент «стоимость–эффективность» (CER) для терапии ОЦ был наименьший при использовании цефиксима в дозе 400 мг 1 раз в сутки. Величина CER составила 7280,6; 4111,5 и 3229,2 для терапии ОНЦ ципрофлоксацином 250 мг, ципрофлоксацином 500 мг и цефиксимом 400 мг соответственно. Таким образом, было показано, что максимальная стоимость лечения одного случая ОНЦ была отмечена при терапии ципрофлоксацином в дозе 250 мг, а минимальная – при терапии цефиксимом. Интересно, что, несмотря на наименьшую цену антибиотика, общие затраты при использовании ципрофлоксацина в дозировке 250 мг 2 раза в сутки были наиболее высокими. Данный факт объясняется невысокой микробиологической эффективностью ципрофлоксацина в дозировке 250 мг 2 раза в сутки (55,6%), что требовало более частого назначения более дорогостоящей терапии «второй линии», проведения дополнительных лабораторных исследований и консультаций уролога по сравнению с терапией цефиксимом и ципрофлоксацином (500 мг 2 раза в сутки). Кроме того, лечение ОНЦ ципрофлоксацином в дозировке 250 мг 2 раза в сутки сопровождалось развитием более тяжелых НЯ (пиелонефрит), повлекших за собой госпитализацию в стационар. С учетом затратной эффективности (коэффициент «стоимость–эффективность») стратегия терапии ОНЦ цефиксимом в дозе 400 мг 1 раза в сутки в течение 5 дней является наиболее предпочтительной по сравнению с другими изученными в нашем исследовании альтернативами. Безусловным преимуществом β-лактамных антибиотиков, в том числе и цефалоспоринов, является их высокая безопасность прежде всего у беременных. С целью изучения эффективности и безопасности использования цефиксима при ИМП у беременных нами проведено многоцентровое рандомизированное исследование (Смоленск, Киров, Курск), в котором сравнивали 7-дневные схемы цефиксима, назначаемого в дозе 400 мг 1 раз в сутки (53 пациентки), и амоксициллина/клавуланата, назначаемого в дозе 625 мг 3 раза в сутки (58 беременных) пациенткам с бессимптомной бактериурией. Через 3 дня после завершения курса антибактериальной терапии оценивали эффективность и безопасность проведенного лечения. Частота эрадикации уропатогенов при назначении цефиксима составила 98,1%, а при назначении амоксициллина/клавуланата – 96,6% и статистически не отличалась. В то же время выявлена меньшая частота развития НЯ у пациенток, принимавших цефиксим, по сравнению с амоксициллином/клавуланатом – 1,7 и 17%, соответственно (p<0,05). Выводы Основным трендом изменения чувствительности уропатогенов, выделенных при неосложненных ИМП, к антимикробным препаратам является рост устойчивости E. coli к фторхинолонам. В РФ резистентность к фторхинолонам составляет 4–12%. Наиболее высокую активность in vitro сохраняют амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины III поколения, нитрофурантоин, фосфомицин. Цефиксим, назначаемый при ОЦ по 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней, является эффективным и безопасным препаратом, приводящим к эрадикации уропатогенов не менее чем у 96% пациентов. Цефиксим обладает более высокой эффективностью, лучшей переносимостью и меньшей частотой развития НЯ по сравнению с ципрофлоксацином, назначаемым в дозе 250 или 500 мг 2 раза в сутки 5 дней. С точки зрения затратной эффективности терапия ОЦ цефиксимом в дозировке 400 мг 1 раза в сутки в течение 5 дней в РФ является более предпочтительной по сравнению с 5-дневными курсами ципрофлоксацина в дозировках 250 мг 2 раза в сутки и 500 мг 2 раза в сутки. Цефиксим, назначаемый по 400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней, обусловливает эрадикацию возбудителей у более чем 98% беременных с бессимптомной бактериурией, при этом цефиксим не уступает амоксициллину/клавуланату по эффективности, но реже приводит к развитию НЯ. Приведенные данные позволяют рассматривать цефиксим в качестве универсального препарата для терапии большинства внебольничных ИМП, включая инфекции у беременных.

About the authors

V. V Rafal'skiy

References

Supplementary files