Vliyanie Pronorana na depressivnye rasstroystva pri bolezni Parkinsona

Full Text

Д епрессия – частый спутник болезни Паркинсона (БП). Данные о распространенности депрессии при БП в зарубежной литературе варьируют от 2,7 до 90%, что свидетельствует о некоторых затруднениях при диагностике данного состояния у пациентов с БП. При анализе 104 исследований были определены средние цифры распространенности депрессии при БП: 17% – для большой депрессии, 22% – для малой депрессии и 13% – для дистимии. В целом клинически значимые симптомы депрессии были выявлены у 35% пациентов [1]. Считается, что депрессия при БП имеет несколько составляющих. Она является реакцией на наличие БП, определенную роль при этом играет возрастной фактор (приближающаяся старость, сопутствующие заболевания, смерть близких, непонимание в семье), и, наконец, имеется эндогенный, первичный компонент, позволяющий расценивать депрессию как характерный симптом БП [2]. Таким образом, эндогенная депрессия усиливается экзогенными, внешними влияниями. Возникновение эмоциональных нарушений, в частности депрессии, при БП связывают с нейрохимическими нарушениями, главным образом, с дефицитом норадреналина и серотонина, возникающим при дегенерации ядер шва, а также с недостатком допаминергического возбуждения орбитофронтальной коры [3]. Примерно в 20% случаев депрессия предшествует появлению других симптомов БП. Возможными факторами риска для возникновения депрессии при БП считаются женский пол, молодой возраст начала заболевания, правосторонняя симптоматика, выраженные нарушения походки и брадикинезия [3]. Замечено, что явления депрессии и тревоги нарастают во время off-периода, в то время как on-период может сопровождаться эйфорией и гипоманиакальным состоянием [4]. Депрессию также считают фактором риска для развития деменции, и ее наличие у пациентов с БП влияет на когнитивные показатели, особенно на память и лобные функции [3]. Многие пациенты с БП (около 20%) страдают от симптомокомплекса, включающего анергию, ангедонию, апатию и пассивность. Некоторые авторы считают, что комплекс этих признаков является отдельным от депрессии и имеет иную природу, поскольку такие пациенты отрицают наличие характерных для депрессии черт, таких как чувство печали, вины, безнадежности, пессимизма, и плохо откликаются на обычное лечение депрессии. Пациенты с БП страдают тревожными расстройствами (25–75%), среди которых наиболее часто встречаются паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство и социальная фобия. Сочетание депрессивных и тревожных расстройств встречается примерно у 20% пациентов с БП. Кроме того, нередко выявляются нарушения сна в виде трудностей засыпания, чуткого сна и дневной сонливости, синдром беспокойных ног, яркие сновидения и галлюцинации. Перечисленные нарушения также могут быть первичными, связанными с нарушением обмена дофамина, или могут возникать из-за проявлений депрессии [5]. Таким образом, эмоциональные нарушения не менее характерны для БП, чем нарушения двигательных функций. Вопрос о степени их взаимосвязи и патогенетических механизмах остается до конца не изученным. Учитывая, что эмоциональные расстройства при БП часто не меньше, чем двигательные, влияют на качество жизни пациентов, необходимо дальнейшее изучение их структуры, патогенеза и возможностей коррекции. С этой целью было обследовано 60 человек с БП (30 мужчин и 30 женщин), средний возраст больных составил 65±1,2 года (от 44 до 78 лет). Каждому испытуемому проводилось клиническое неврологическое, нейропсихологическое и анкетное исследование до начала терапии Пронораном, а также через 1,5 и через 6 мес терапии. Проноран назначался в дозе 150–250 мг. Пациенты включались в исследование в соответствии с критериями идиопатической БП Банка данных мозга [6]. Критериями исключения были: вторичный паркинсонизм, прием агонистов дофаминовых рецепторов в течение последних 2 мес, значимая ортостатическая гипотензия, эпилепсия, острое психическое нарушение или другой первичный психиатрический диагноз, прием психотропных препаратов (нейролептиков, снотворных, антидепрессантов), наличие тяжелой соматической патологии, любая хирургическая операция на головном мозге в анамнезе. Стадия заболевания в общей группе пациентов по шкале Hoehn и Yahr составила 2,3±0,08, средняя продолжительность заболевания – 4,7±0,46 года (от 1 до 19 лет). Средний балл по шкале качества жизни Шваба и Энгланда составил 74,5% (от 50 до 90%). Препараты леводопы получали 32 пациента (251,75±37,21 мг). Количественная оценка двигательных нарушений осуществлялась с помощью унифицированной шкалы БП Фана и Элтона (1987 г. – UPDRS). В соответствии с результатами комплексного нейропсихологического исследования выраженные когнитивные нарушения были обнаружены у 32 человек, из них у 12 пациентов когнитивные нарушения достигали степени деменции. К группе с грубыми когнитивными нарушениями были отнесены пациенты, активно жалующиеся на нарушения памяти, дезадаптированные в плане когнитивных функций в быту, набравшие менее 27 баллов по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) и имеющие нарушения гнозиса и/или праксиса. Наличие и выраженность депрессии оценивались по шкалам Гамильтона (M. Hamiltton, 1987) и Бека [7]. Наличие депрессии устанавливалось при 14 и более баллов по шкале Гамильтона и 10 и более баллов по шкале Бэка (10–15 баллов – мягкая степень, 16–19 – умеренная, 20–29 – выраженная, 30–63 – тяжелая). Применялись также анкетные методы оценки вегетативных нарушений [8]. Для статистической обработки полученных данных использовали факторный и корреляционный анализ статистического пакета SPSS 10. Оценка аффективных нарушений до начала терапии Пронораном Депрессия по шкалам Гамильтона и Бэка обнаружилась у 42 пациентов (70%), из них по шкале Гамильтона – у 12 и по шкале Бэка – у 42 человек (рис. 1). Средний балл по шкале Гамильтона и Бэка составил 9,6±0,74 и 16, 91±1,31 соответственно. 18 | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | www.consilium-medicum.com | Рис. 1. Представленность депрессивной симптоматики по шкале Бэка. 6 человек 10 18 11 15 Нет – Легкая – Тяжелая Средняя – Выраженная Была обнаружена статистически значимая корреляционная (табл. 1) связь между уровнем депрессии и следующими показателями: стадией заболевания; выраженностью гипокинезии; выраженностью постуральных нарушений; шкалы активности Шваба и Энгланда; субшкалы качества жизни UPDRS II; моторной шкалы UPDRS III; субшкалы UPDRS IV; шкалы вегетативных нарушений; когнитивных нарушений; возрастом; полом. Полученные корреляции показывают взаимосвязь депрессии с прогрессированием болезни и снижением качества жизни пациентов. Депрессия коррелирует как с двигательными симптомами БП – тяжелой постуральной неустойчивостью и гипокинезией, так и с немоторными симптомами – снижением когнитивных функций, вегетативными нарушениями, что указывает на взаимосвязь патогенетических механизмов данных расстройств. При проведении сравнительного анализа (табл. 2) выявлено, что у пациентов с легкими стадиями БП показатели шкал Гамильтона и Бэка были достоверно меньше, чем у пациентов с тяжелыми стадиями. При сравнении показателей шкал в группах пациентов с разными формами заболевания достоверных отличий не определялось. Пациенты с выраженными когнитивными нарушениями отличались от пациентов без выраженных когнитивных нарушений более высоким баллом по шкалам Гамильтона и Бэка. У пациентов, принимающих Мадопар®, выявлялись достоверно более высокие баллы по шкалам Гамильтона и Бэка, чем у пациентов, не принимающих Мадопар®. Таким образом, оказалось, что у пациентов, принимающих Мадопар®, с тяжелыми стадиями БП и выраженными когнитивными нарушениями депрессия более выражена, чем у пациентов, не принимающих Мадопар®, с легкими стадиями и отсутствием когнитивных нарушений. Форма заболевания у наших пациентов не влияла на выраженность депрессии. Увеличение выраженности депрессии с нарастанием тяжести заболевания можно объяснить наличием общего патогенеза нейрохимических нарушений (дефицит дофамина, нарушение соотношения дофамина и серотонина, а также других медиаторов) при двигательных, аффективных и когнитивных расстройствах, который предположительно связан со снижением активности преимущественно мезолимбической и мезокортикальной дофаминергических систем. Снижение активности мезолимбической дофаминергической системы связывают с ангедонией, отсутствием мотиваций и апатией, т.е. нарушением организации целенаправленного мо| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 Экст рапирамидные расст ройства Таблица 1. Корреляционные показатели уровня депрессии Показатели Шкала Гамильтона Шкала Бэка Коэффициент корреляции Пирсона, r Уровень значимости, р Коэффициент корреляции Пирсона, r Уровень значимости, р Стадия заболевания +0,5 0,0001 +0,6 0,0001 Гипокинезия +0,4 0,002 +0,5 0,0001 Постуральные нарушения +0,46 0,0001 +0,56 0,0001 Шкала Шваба и Энгланда -0,58 0,0001 -0,7 0,0001 UPDRS II +0,53 0,0001 +0,65 0,0001 UPDRS III +0,42 0,001 +0,48 0,0001 UPDRS IV +0,49 0,0001 +0,37 0,006 Шкала вегетативных нарушений – – +0,44 0,025 Когнитивные нарушения +0,34 0,008 – – Возраст, лет +0,29 0,026 +0,35 0,01 Пол +0,37 0,004 +0,47 0,0001 Таблица 2. Фоновые показатели депрессии в разных группах пациентов Группа Среднее ± стандартная ошибка Шкала Гамильтона (норма <14) Шкала Бэка (норма <10) С легкими стадиями (I–II) 8,20±1,30 12,75±1,38 C тяжелыми стадиями (III–IV) 11.80±2,14* 23,05±2,62* Преимущественно дрожательная форма 10,58±1,51 18,67±2,81 Преимущественно ригидная форма 9,45±0,98 15,58±,36 Без когнитивных нарушений 7,31±0,85 13,64±1,37 С когнитивными нарушениями 11,47±1,06* 19,63±2,00* Не принимающие Мадопар® 7,86±0,92 14,38±1,35 Принимающие Мадопар® 11,23±1,08* 19,17±2,11* *Здесь и в рис. 2–8: достоверные значения обозначены p≤0,05. Таблица 3. Распределение пациентов по группам Монотерапия Пронораном Проноран + Мадопар® 1-я группа (n) 2-я группа (n) 3-я группа (n) 4-я группа (n) Стадия Начальная (18) Развернутая (10) Начальная (12) Развернутая (20) Форма Дрожательная (6) Акинетико-ригидная (12) Дрожательная (6) Акинетико-ригидная (12) Выраженность когнитивного дефекта Легкая (16) Тяжелая (12) Легкая (12) Тяжелая (20) Рис. 2. Влияние Пронорана на показатели депрессии в общей группе пациентов с БП. Баллы гательных нарушений. Определенную роль в развитии депрессии у пациентов с БП играет длительный прием леводопосодержащих средств. В нашем исследовании было выявлено, что у ряда пациентов, принимающих 20 15 9,5 10 5 0 6,1* 6,13* 16,6 13* 13,8* Мадопар®, депрессия более выражена, чем у пациентов, не принимающих Мадопар®, на что уже обращалось внимание других авторов. Влияние Пронорана на аффективные нарушения пациентов с БП На фоне приема Пронорана показатели депрессии по шкалам Гамильтона и Бэка в общей группе больных достоверно снизились на 35 и 22% соответственно (рис. 2). Для исследования эффективности Пронорана у разШкала Гамильтона Шкала Бэка – Фон – 1,5 Мес – 6 Мес тивированного поведения [2, 9]. Увеличение тяжести депрессии у пациентов с БП может быть обусловлено также психологической реакцией на усугубление двиных категорий пациентов отдельно анализировались и сравнивались группы пациентов, получающих леводопосодержащие препараты; с начальными (I–II) и развернутыми (2,5–4 по Хену и Яру) стадиями заболевания; с преобладанием в клинической картине дрожательного или акинетико-ригидного синдрома; с различной выраженностью когнитивных нарушений (легкие нарушения – менее 27 баллов по шкале MMSE, 20 | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | www.consilium-medicum.com | Экст рапирамидные расст ройства Рис. 3. Влияние Пронорана на показатели шкалы Гамильтона в группах с разной тяжестью БП. Рис. 4. Влияние Пронорана на показатели опросника Бэка в группах с разной тяжестью БП. Баллы Баллы 14 12 10 8 7,1 6 4 2 0 17,8* 4,6* 10,2 6,4* 6,3* 8,2* 5,3* 6* 12,1 7,9* 7,7* 25 20 15 12,1 9,1* 10 5 7,4* 0 9,5* 20 17,2 15,8* 11,4 9,8* 22,3 19,2* 1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа – Фон – 1,5 Мес – 6 Мес 1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа – Фон – 1,5 Мес – 6 Мес Рис. 5. Влияние Пронорана на показатели шкалы Гамильтона в группах с разными формами БП. Рис. 6. Влияние Пронорана на показатели опросника Бэка в группах с разными формами БП. Баллы Баллы 12 11,2 10 8 7* 6,7* 7,9 5,5* 10 6,6 6,2* 11,3 10,5 25 20 15,5 8,8* 15 11,5* 16,3 15,5 13,59* 21,8 17,5* 17,2* 14,7 6 5,1* 4 2 11* 10 5 10,1* 8 0 1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа – Фон – 1,5 Мес – 6 Мес 0 1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа – Фон – 1,5 Мес – 6 Мес Рис. 7. Влияние Пронорана на показатели шкалы Гамильтона в группах с разной степенью выраженности когнитивного дефекта. Рис. 8. Влияние Пронорана на показатели опросника Бэка в группах с разной степенью выраженности когнитивного дефекта. Баллы 14 12 10 8,9 13 8,3* 8,5* Баллы 25 20 14,6 14 12,4* 22,8 20,4* 8 7,1 6 4 2 4,8* 5* 5,6* 5,4* 7,7 4,8* 4,1* 15 11,4* 10 5 12* 10,8* 17,7* 12,2 8,7*7,5* 0 1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа – Фон – 1,5 Мес – 6 Мес 0 1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа – Фон – 1,5 Мес – 6 Мес тяжелые – менее 27 баллов). Распределение пациентов по группам приведено в табл. 3. Проноран оказал положительный эффект на пациентов как с легкими, так и с тяжелыми стадиями заболевания (рис. 3, 4). При сравнении степени изменения среднего балла в группах было выявлено достоверное отличие между 1 и 4-й группами по шкале Гамильтона. ∆(фон-2изм.) и ∆(фон-3изм.) в 1-й группе (2,44 и 2,43 соответственно) была достоверно меньше, чем в 4-й группе (4,15 и 4,13 соответственно), что можно объяснить большим влиянием Пронорана на пациентов с тяжелой стадией заболевания и комплексной терапией по сравнению с монотерапией Пронораном при легких стадиях БП. Во всех группах с различными формами заболевания (рис. 5, 6) Проноран оказал положительный эффект, но в 4-й группе пациентов с акинетико-ригидной формой на комплексной терапии улучшение оказалось кратко| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | 21 Экст рапирамидные расст ройства временным, и через 6 мес средний балл по обеим шкалам вернулся к прежнему уровню. Во всех группах с разной выраженностью когнитивного дефекта (рис. 7, 8) Проноран оказал положительный эффект. При сравнении степени изменения среднего балла в 4-й группе было выявлено более значительное изменение среднего балла по шкале Гамильтона по сравнению с 1-й группой ∆(фон-2изм.): 4-я группа – 4,22 и 1-я группа – 2,4. Результаты 6-месячной терапии Пронораном в дозе 150–250 мг показали его хорошую эффективность в отношении двигательных и депрессивных расстройств при БП, что привело к очевидному повышению качества жизни пациентов. Уменьшение выраженности депрессии при терапии Пронораном является существенным положительным моментом в действии препарата. В литературе уже приводились данные об уменьшении депрессии на фоне приема Пронорана у пациентов с БП [4, 10–12], что связывается с его дофаминергическими эффектами на мезолимбическую систему, а также норадренергическими эффектами [13, 14]. В данном исследовании проведен более детальный анализ изменения показателей депрессии у различных групп пациентов с БП и показано, что Проноран снижает уровень депрессии у пациентов с любой стадией и формой БП, независимо от наличия когнитивных нарушений. При этом наибольшая эффективность отмечается у больных, принимающих Мадопар®, с тяжелыми стадиями и с выраженными когнитивными нарушениями. Последнее наблюдение, вероятно, можно объяснить большей частотой встречаемости и исходно большей выраженностью депрессии у данной категории пациентов, а также потенцированием действия Пронорана и леводопосодержащих средств.

About the authors

A. A Pilipovich

References

Supplementary files