Vedenie pozhilogo patsienta s khronicheskoy ishemiey golovnogo mozga: vybor nootropnogo preparata

Abstract

Хронические расстройства мозгового кровообращения, определяемые в настоящее время как хроническая ишемия головного мозга – ХИМ (в соответствии с отечественной терминологией – дисциркуляторная энцефалопатия), исключительно распространены в популяции. Клинически такие состояния проявляются диффузным или многоочаговым прогрессирующим поражением головного мозга, на фоне которого наблюдаются эпизоды острой церебральной ишемии (транзиторные ишемические атаки, инсульты). Необходимо иметь в виду возможность развития асимптомных («немых», «тихих») инсультов, расположенных вдали от функционально значимых областей головного мозга, возникновение которых не сопровождается появлением очагового неврологического дефицита. В этой связи термин ХИМ не всегда четко описывает клиническую ситуацию, так как в ряде случаев игнорируются эпизоды острой ишемии, обусловленные вполне конкретными курабельными причинами (критический стеноз магистральной артерии, кардиоэмболический синдром), требующими адекватныхтерапевтических мероприятий.

Full Text

Х ронические расстройства мозгового кровообращения, определяемые в настоящее время как хроническая ишемия головного мозга – ХИМ (в соответствии с отечественной терминологией – дисциркуляторная энцефалопатия), исключительно распространены в популяции. Клинически такие состояния проявляются диффузным или многоочаговым прогрессирующим поражением головного мозга, на фоне которого наблюдаются эпизоды острой церебральной ишемии (транзиторные ишемические атаки, инсульты). Необходимо иметь в виду возможность развития асимптомных («немых», «тихих») инсультов, расположенных вдали от функционально значимых областей головного мозга, возникновение которых не сопровождается появлением очагового неврологического дефицита. В этой связи термин ХИМ не всегда четко описывает клиническую ситуацию, так как в ряде случаев игнорируются эпизоды острой ишемии, обусловленные вполне конкретными курабельными причинами (критический стеноз магистральной артерии, кардиоэмболический синдром), требующими адекватных терапевтических мероприятий. Одной из основных причин развития ХИМ является поражение артерий мелкого калибра на фоне артериальной гипертензии, сахарного диабета, обусловленное амилоидной ангиопатией, относительно реже – генетически детерминированное. Морфологически микроангиопатия характеризуется уменьшением внутреннего диаметра артерий малого калибра вследствие пролиферации эндотелиоцитов, активации липогиалиноза [4]. Структурная перестройка сосудистого русла сопровождается изменением его функциональных свойств, эндотелиальной дисфункцией, вследствие чего нарушается способность мозгового кровообращения к ауторегуляции, и церебральная перфузия становится чувствительной к перепадам системного артериального давления. Важную роль в патогенезе ХИМ играет нарушение проходимости магистральных артерий головы (в первую очередь внутренних сонных артерий), обусловленное атеросклеротическим поражением. Риск развития как хронической, так и острой церебральной ишемии возрастает при сочетании стенозов двух и более артерий, неполноценности виллизиева круга или других анастомозов, при наличии гетерогенной изъязвляющейся атеросклеротической бляшки, являющейся источником артерио-артериальных эмболий. В данной ситуации более уязвимым является полушарие головного мозга, получающее кровь из пораженной артерии, причем, как правило, наиболее ранними клиническими проявлениями являются расстройства высших мозговых функций [22]. Определенное значение в развитии ХИМ могут иметь состояния гиперкоагуляции, гиперфибриногенемия, повышение вязкости крови, увеличение скорости агрегации клеточных элементов крови. Снижение регионарного мозгового кровотока ниже критического влечет за собой целый комплекс сложных биохимических и патофизиологических последствий. Наиболее ранними из них, в значительной степени определяющими ход последующих событий, являются дефицит синтеза аденозинтрифосфорной кислоты – универсального источника энергии в клетках, угнетение синтеза белков, активация перекисного окисления липидов [5]. В силу того, что основное количество энергии в нервной системе расходуется на поддержание работы ионных насосов, снижение энергопродукции ведет к избыточному поступлению в клетки ионов натрия и кальция, а также воды, вызывая отек и набухание нейронов и клеток глии. Переключение метаболизма глюкозы на анаэробный путь сопровождается накоплением в тканях молочной кислоты, что усугубляет явления отека и ведет к дисфункции митохондрий. Целый ряд причин – дефицит энергии, продукция избыточного количества свободных радикалов, накопление в клетках ионов кальция – сопровождается избыточным выбросом в синаптическую щель активирующих нейротрансмиттеров – аспартата, глутамата, вследствие чего реализуется феномен эксайтотоксичности [23]. Важным компонентом ишемического повреждения мозговой ткани является реакция иммунной системы, которая проявляется активацией микроглии, увеличением экспрессии белков острой фазы воспаления, синтезом целого ряда биологически активных веществ, в частности цитокинов [18, 19]. Совокупность указанных биохимических процессов обусловливает включение целого ряда вариантов структурного поражения мозгового вещества. Острое падение кровотока ниже критического для синтеза аденозинтрифосфорной кислоты уровня ведет к развитию ишемического некроза с последующим формированием глиального рубца или кистообразованием. Оксидантный стресс, внутриклеточное накопление ионов кальция, эксайтотоксичность инициируют процесс апоптоза – запрограммированной гибели клеток [14, 21]. Кроме того, хроническая церебральная гипоперфузия, вызванная двусторонней частичной перевязкой сонных артерий у экспериментальных животных, вызывает процесс демиелинизации отростков нейронов в центральной нервной системе, которая наиболее выражена в перивентрикулярном белом веществе [31]. Наиболее уязвимыми оказываются богато миелинизированные волокна, клетки – предшественники олигодендроцитов, а также незрелые олигодендроциты [15]. Такой процесс разворачивается на протяжении нескольких недель, являясь, по сути, одним из морфологических проявлений настоящей ХИМ. Аналогичные процессы наблюдаются и при ХИМ человека, что подтверждается результатами магнитно-резонансной томографии [30]. Важными механизмами поражения мозгового вещества при ХИМ являются уменьшение числа функционирующих синапсов и снижение активности существующих синапсов, уменьшение площади дендритного поля, с которого нейроны получают информацию для дальнейшей переработки. Совокупность указанных механизмов, в особенности в условиях персистирую| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | 23 Сосу дистые нарушения щей церебральной ишемии, способна вести к нарастанию дисфункции головного мозга, инициации механизмов его отсроченного повреждения, усугублению имеющихся нарушений, формированию неврологического дефицита. Исходя из того, что в основе развития ХИМ лежит поражение сосудистой системы и ХИМ представляет собой один из этапов сосудистого континуума, эффективная профилактика прогрессирования патологического процесса может состоять в минимизации действия факторов сердечно-сосудистого риска. Убедительно доказавшими свою эффективность являются такие терапевтические направления, как систематический контроль системного артериального давления, регулярный прием антитромботических препаратов, контроль нарушений липидного обмена и гипергликемии. Наличие кардиоэмболического синдрома или реальный риск его возникновения требуют назначения антиокагулянтов. В случае стенозирующего поражения магистральных артерий головы, в первую очередь внутренних сонных артерий, необходимо обсуждение целесообразности реконструктивных операций. Обеспечение достаточно высокой эффективности лечебных мероприятий у пожилых пациентов с ХИМ возможно при своевременном начале терапии. В этой связи пристального внимания заслуживают пациенты с начальными явлениями когнитивного снижения, адекватное лечение которых до развития выраженных интеллектуально-мнестических нарушений может оказаться достаточно эффективным. Важным шагом для своевременного выявления группы больных с высоким риском последующего развития деменции явилось выделение в самостоятельную нозологическую форму мягких (или легких) когнитивных нарушений. Указанное состояние характеризуется снижением памяти при практически нормальном общем состоянии интеллекта, сохранностью активности в повседневной жизни, отсутствием проявлений деменции или делирия [26]. Несмотря на то, что термин был предложен для описания состояния, предшествующего развернутой клинической картине болезни Альцгеймера, дальнейшие исследования позволили установить клиническую гетерогенность умеренных когнитивных нарушений. Оказалось, что в их развитии играют роль разные факторы (естественное старение, нейродегенерация, цереброваскулярное заболевание), вследствие чего наличие их может быть ассоциировано с разными формами деменции сосудистого и дегенеративного характера, сочетания указанных факторов [24]. Считается, что важными направлениями предупреждения когнитивного снижения у пожилых пациентов вследствие болезни Альцгеймера или расстройств мозгового кровообращения являются обеспечение адекватного уровня физических нагрузок, отказ от курения, повышение образовательного уровня [16]. Реализация таких мероприятий способна на 10–25% снизить риск развития деменции, что может соответствовать уменьшению числа пациентов с развернутой клинической картиной на 3 млн. Перспективной для разработки тактики предупреждения интеллектуально-мнестического снижения у пожилых пациентов является концепция когнитивного резерва. В основе данной концепции лежит положение о том, что ряд определенных особенностей индивидуума способен влиять на сроки дебюта разных заболеваний, в частности болезни Альцгеймера [32]. Представляется возможным выделять как врожденные факторы, так и те, которые были приобретены в течение жизни. К последним относятся уровень образования, совокупность приобретенных знаний и навыков, наличие систематических интеллектуальных нагрузок. Важно, что понятие когнитивного резерва как совокупности параметров исходного интеллектуального состояния индивидуума, в значительной степени определяющего течение заболевания головного мозга, применимо не только к патологическим состояниям, при которых когнитивное снижение является доминирующим в клинической картине. Установлено, что когнитивный резерв играет важную роль в течении болезни Паркинсона, рассеянного склероза [33]. В настоящее время получены результаты эпидемиологических исследований, которые убедительно свидетельствуют о том, что высокий образовательный уровень, а также достигнутые успехи в профессиональной деятельности ассоциированы со значительным снижением риска развития деменции в последующем [28]. Полученные данные убедительно доказывают, что результаты клинических исследований, проведенных, в частности, с использованием методов нейропсихологического тестирования, подтверждаются результатами инструментального изучения церебрального кровотока и функциональной активности головного мозга. Как в медицинской, так и в художественной литературе имеется масса примеров тому, что пожилые люди, длительное время сохранявшие физическую и умственную активность, даже достигая старческого возраста, сохраняют свои интеллектуальные функции. Такие эмпирические наблюдения получили свое подтверждение в ходе соответствующим образом спланированных исследований [29]. Убедительно доказанным является факт снижения сердечно-сосудистого риска на фоне регулярных физических нагрузок. Основными механизмами, улучшающими прогноз пациента, являются нормализация уровня системного артериального давления, устранение гипергликемии, уменьшение массы тела [17]. Несомненно, что в этих условиях снижается риск различных сосудистых катастроф, а также формирования сосудистой деменции. Вместе с тем было показано, что поддержание должного уровня интеллектуальных нагрузок, сохранение социальных контактов, физическая активность способны снизить риск развития деменции. Представляет несомненный интерес то, что положительное воздействие на состояние когнитивных функций у пожилых пациентов оказывает не только сам факт наличия физических нагрузок, но и их характер. Так, более выраженный протективный эффект оказывают систематические упражнения, направленные на выработку навыков, обеспечивающих скорость и темп произвольных движений, координацию, поддержание равновесия [34]. Применение авторами исследования такого тренирующего режима у 72 больных пожилого возраста обеспечило улучшение показателей, характеризующих состояние исполнительных функций, памяти, скорости обработки информации, причем результаты психометрического тестирования подтверждались данными изучения функциональной активности головного мозга. Предполагается, что высокая, в первую очередь интеллектуальная, активность индивидуума, снижающая вероятность развития деменции, обеспечивает формирование новых межнейронных связей, вовлечение в процессы обработки информации новых групп нейронов и нейронных ансамблей, что на протяжении определенного периода времени способно компенсировать когнитивный дефицит, обусловленный повреждением или гибелью нейронов вследствие нейродегенеративного и цереброваскулярного процессов или их сочетания [25, 35]. Важнейшим механизмом обеспечения компенсации нарушенных функций и замедления прогрессирования заболевания является активация механизмов нейропластичности [6]. Интересно, что некоторые биологически активные вещества, концентрация которых в мозговой ткани при повреждении возрастает (медиаторы воспаления, активирующие нейротрансмиттеры, 24 | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | www.consilium-medicum.com | Сосу дистые нарушения цитокины и др.), при определенных условиях сами являются факторами, стимулирующими репаративные процессы. Положительные последствия может иметь и активация глутаматергической нейротрансмиссии, учитывая, что функционирование глутаматергической передачи самым тесным образом связано с формированием новых синаптических связей, организацией нейронных ансамблей и, в конечном итоге, приобретением новых навыков и восстановлением утраченных [27]. В этой ситуации применение препаратов, обладающих нейротрофическим, нейропротективным действием, вероятно, способно замедлить течение поражения мозгового вещества, причем необходимым условием достижения эффективности терапии является использование всего спектра немедикаментозного лечения, позволяющего использовать возможности когнитивного резерва. Имеются убедительные результаты клинических исследований, которые свидетельствуют о повышении эффективности лечения при включении в комплексную терапию препаратов, оказывающих положительное воздействие на обмен веществ в головном мозге. Так, например, применение церетона (холина альфосцерат) при проведении реабилитационной программы у больных, перенесших ишемический инсульт, позволило не только повысить эффективность проводимой терапии, но и снизить материальные затраты, необходимые для достижения положительного эффекта [8]. Сходные данные были получены и при использовании немедикаментозного способа коррекции двигательных нарушений и церебральной гемодинамики с применением метода наружной контрапульсации [2]. Серьезной проблемой, затрудняющей проведение комплекса лекарственных и немедикаментозных воздействий у пожилого пациента с когнитивными нарушениями, является его эмоциональное состояние. Нередко аффективные расстройства непсихотического уровня – тревожные, депрессивные, астенические – способствуют негативному отношению к лечебному процессу, не позволяют объективно оценить реальные и возможные преимущества проведения терапии, что в конечном итоге значительно снижает приверженность пациента лечению. Важно также, что улучшению эмоционального состояния пациента и, соответственно, повышению приверженности лечению, может способствовать устранение таких значимых жалоб, резко снижающих качество жизни, как болевые синдромы различной локализации, головокружение, нарушения равновесия, диссомнические расстройства. В связи с этим при выборе препарата, назначаемого с целью коррекции метаболических нарушений в головном мозге, целесообразно учитывать его потенциальные эффекты на эмоциональное состояние больного. Исходя из изложенного, несомненный интерес представляет препарат Анвифен® – ноотропное средство, по своей химической структуре являющееся гидрохлоридом гамма-амино-бета-фенилмасляной кислоты. В результате открытого рандомизированного перекрестного исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, была продемонстрирована полная биоэквивалентность Анвифена и оригинального препарата Фенибут [3]. Необходимо отметить, что препарат, представляющий собой дериват γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), был синтезирован специально в качестве аналога данного нейротрансмиттера, обладающего, в отличие от самой ГАМК, способностью беспрепятственно проникать через гематоэнцефалический барьер [13]. Обладая высоким сродством к ГАМК-рецепторам, Анвифен® облегчает передачу нервных импульсов в центральной нервной системе, опосредованную данным типом рецепторов. Вследствие нормализации баланса между активирующими и тормозными нейромедиаторами (к последним относится ГАМК) обеспечивает восстановление функционального состояния головного мозга. Серьезным подтверждением наличия у препарата ноотропной активности является выявленная способность облегчать межполушарную передачу, вследствие чего обосновывается его позитивное влияние на процессы обучения и удержания информации [10]. Высказывается предположение о способности препарата оказывать нейроиммуномодулирующее действие [11]. В экспериментальных условиях было показано, что применение непосредственно Фенибута и некоторых его солей обеспечивает улучшение переносимости ткани головного мозга острой ишемии, причем положительное действие препарата было установлено при разных моделях ишемии – как глобальной, так и регионарной [1]. Предварительное, предшествующее прекращению кровотока введение препаратов, помимо собственно цитопротективного эффекта, обеспечивало уменьшение выраженности такого нежелательного феномена, как состояние постишемической гипоили гиперперфузии. Положительный эффект подтверждался морфологически и результатами целого ряда тестов, позволяющих оценить функциональное состояние экспериментальных животных. Повышение антигипоксической активности Анвифена возможно за счет применения комбинированных схем терапии с включением в терапевтический комплекс других препаратов, оказывающих положительное воздействие на церебральный метаболизм. Важной предпосылкой для проведения комплексной терапии является хорошая переносимость препарата и крайне низкая вероятность лекарственных взаимодействий. В условиях острого эксперимента была продемонстрирована дополнительная антигипоксическая активность при одновременном применении Анвифена, Метапрота и некоторых других препаратов нейропротекторного действия в комбинации с пирацетамом у крыс [9]. Оказалось, что комбинированное лечение оказывало более мощное защитное действие, чем монотерапия или расчетное суммарное действие двух препаратов, что позволило рассматривать полученный эффект как супераддитивный. Важным представляется воздействие Анвифена на эмоциональное состояние пациента. После прямого воздействия на ГАМК-рецепторы в терапевтических дозах препарат оказывает транквилизирующее действие, способствует уменьшению чувства тревоги, беспокойства, облегчает процессы засыпания. Одновременно реализуется противоастеническое действие, не сопровождающееся, однако, явлениями избыточного возбуждения, возникновением тревоги, беспокойства и нарушениями ночного сна. Результаты экспериментальных и нейрофизиологических исследований позволяют считать, что на фоне применения препарата наблюдается повышение не только тормозных, но и возбудительных компонентов реакций на все раздражители, как активирующие, так и тормозные, что дает веские основания рассматривать Фенибут в качестве атипичного транквилизатора [7]. Важным является отсутствие способности препарата взаимодействовать с разными подтипами холинои адренорецепторов, а также с бензодиазепиновыми рецепторами. Так, исследования, проведенные на лабораторных животных, позволили установить, что при однократном внутрибрюшинном введении препарата отсутствуют статистически достоверные изменения концентрации серотонина и дофамина в разных структурах мозга, притом что имеется незначительное снижение содержания норадреналина в гиппокампе [12]. Указанные свойства обеспечивают возможность избежать целого ряда нежелательных побочных эффектов даже при длительных курсах применения препарата. Следует также отметить отсутствие феноменов привыкания и формирования зависимости от 26 | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | www.consilium-medicum.com | Сосу дистые нарушения Анвифена, а также отсутствие синдрома отмены при прекращении курса лечения. Таким образом, приведенные данные позволяют рассматривать Анвифен® в качестве перспективного препарата, применение которого целесообразно в комплексном лечении пожилых пациентов с хроническим расстройствами мозгового кровообращения.