Mesto netiazidnykh sul'fonamidnykh‌‌diuretikov v lechenii arterial'noy gipertonii

Full Text

К оварство артериальной гипертонии (АГ) известно: при достаточно простой диагностике факта ее наличия, при повышении информированности населения, увы, нередко отсутствует представление о том, что повышенное артериальное давление (АД) даже в небольших пределах, обозначенное еще не так давно как «мягкая АГ» (в современной классификации – АГ 1-й степени), влияет на продолжительность жизни. Многочисленными исследованиями было убедительно доказано, что даже небольшое, порой эпизодическое, повышение АД увеличивает риск развития инфаркта, инсульта в несколько раз. АГ является фактором риска №1 в структуре общей смертности в мире, превышая значения таких значимых факторов, как высокий индекс массы тела, злоупотребление алкоголем, последствия незащищенного секса, вместе взятых [1]. Результаты одного из основополагающих для современной гипертензиологии метаанализов [2] показали, что снижение систолического АД (САД) на 2 мм рт. ст. приводит к снижению смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) и от инсульта соответственно на 7 и 10%. В России заболеваемость инсультом и смертность от него по-прежнему одни из самых высоких в мире. Ежегодно регистрируется более 4 тыс. инсультов, летальность при которых достигает 35% в течение первого месяца заболевания. И это одна из причин существенного отставания России от стран «западной модели» по показателям смертности в среднем возрасте. Эта разница составляет для мужчин и женщин по болезням системы кровообращения 11,8 и 7,8 года соответственно. Мощное снижение сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в результате улучшения лечения и осведомленности о гипертонии было продемонстрировано впервые в постсоветском пространстве в Чешской Республике. За период с 1985 по 2008 г. снижение сердечно-сосудистой смертности у мужчин составило 43,6%, у женщин – 44%, а снижение смертности от инсульта за тот же период на 63,2 и 63,9% соответственно, 1,7 млн пациентов с гипертонией находятся под постоянным наблюдением врачей первичного звена здравоохранения и врачей-специалистов Чешской Республики по данным 2010 г., и это примерно 16% от 10,5 млн населения страны. При обсуждении полученных результатов было отмечено, что в борьбе с факторами риска ССЗ не удалось добиться существенного влияния на такие факторы риска, как дислипидемия, курение, избыточная масса тела, в то время как контроль АД позволил достичь обозначенных результатов [3]. Интересные результаты представлены Канадской образовательной программой по гипертонии. Ею впервые была продемонстрирована взаимосвязь между снижением сердечно-сосудистой смертности и увеличением назначений антигипертензивных препаратов [4]. Современные руководства по АГ едины во мнении о том, что основой рациональной гипотензивной терапии является достижение целевых уровней давления. Множество завершившихся в последние годы исследований наглядно продемонстрировали, что только «жесткий» контроль АГ может достоверно снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у пациентов с АГ – инфаркта, инсульта, сердечной недостаточности. На основании этих исследований были приняты следующие уровни целевого АД: величина АД должна быть менее 140/90 мм рт. ст. для всех пациентов. При хорошей переносимости назначенной терапии целесообразно снижение АД до более низких значений (130–139/80–89 мм рт. ст.). А у больных сахарным диабетом рекомендуется снижение АД до уровня ниже 130/80 мм рт. ст. При достижении целевого уровня АД необходимо учитывать нижнюю границу снижения САД до110–115 мм рт. ст. и диастолического АД (ДАД) до 70–75 мм рт. ст. [5]. Несмотря на достижения в лечении АГ в Европе и США, по-прежнему успехи в достижении целевого уровня АД невелики. 70% пациентов с АГ не достигают целевого уровня [6]. В метаанализе J.Bageut и соавт. (рис. 1), объединяющем 80 рандомизированных контролируемых исследований, опубликованных в период между 1973 и 2007 гг. с участием 10 818 пациентов, были рассмотрены 19 препаратов, из которых в анализ были включены: гидрохлоротиазид, индапамид замедленного высвобождения (SR) (Арифон ретард) , атенолол, амлодипин, лерканидипин, манидипин, эналаприл, рамиприл, трандолаприл, кандесартан цилексетил, ирбесартан, лозартан, олмесартан медоксомил, телмисартан, валсартан и алискирен. Результаты анализа показали, что наиболее эффективным классом снижения САД являются диуретики. Эти препаРис. 1. Метаанализ: выраженность снижения САД при монотерапии различными антигипертензивными препаратами [11]. Рис. 2. Частота нормализации АД на фоне лечения Арифоном ретард. Рис. 3. Сравнительная эффективность в отношении уменьшения ГЛЖ. Примечание. ИМЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка. раты могут иметь особое значение в качестве средств, входящих в начальные схемы антигипертензивной терапии. Наибольшее снижение САД продемонстрировал индапамид SR 1,5 мг/сут. Среднее снижения САД составило 22,2 мм рт. ст. И это значение было больше, чем у любого другого антигипертензивного препарата в анализе [7]. Возможное объяснение кроется в прямом диуретикнезависимом влиянии индапамида на функцию и структуру артерий, что было показано в экспериментальных исследованиях [8]. Тот факт, что индапамид снижал САД значительнее гидрохлоротиазида, соответствует выводам J.Emeriau и соавт. [9] (рис. 2), показавших, что индапамид SR 1,5 мг/сут был эффективней гидрохлоротиазида 25 мг/сут в рандомизированном двойном слепом исследовании. Более того, в 2 рандомизированных исследованиях показано, что гидрохлоротиазид увеличивает риск сердечнососудистой смертности и ИБС по сравнению с плацебо и обычным лечением [10, 11]. Не исключается, что эти различия связаны с демографическими особенностями разных исследований. Но такие крупные исследования, как MRFIT, SHEP, ALLHAT, PROGRESS, HYVET, PATS, убедительно продемонстрировали снижение сердечно-сосудистых событий при применении хлорталидона и индапамида [10, 12–16]. И, хотя Обьединенный национальный комитет по предупреждению, диагностике, оценке и лечению повышенного АД (JNC 7) классифицирует их как «тиазидные диуретики», ни хлорталидон, ни индапамид не соответствуют этой классификации. Существует мнение экспертов о необходимости замены термина «тиазидный диуретик» на «нетиазидный сульфонамидный диуретик». Строение хлорталидона и индапамида полностью отличается от тиазидных диуретиков, так как они не имеют характерной структуры бензотиадиазина диоксида. Кроме того, было показано, что хлорталидон и индапамид подавляют определенные карбоангидразы изоферментов в десятки тысяч раз больше в сравнении с классическими тиазидными диуретиками. По итогам исследования ACCOMPLISH в руководстве по лечению гипертонии, выпускаемом Британским национальным институтом здравоохранения и клинического усовершенствования (NICE), уже определено место тиазидных диуретиков не на первой а на третьей линии лечения АГ. Мнение экспертов таково, что было бы правильно в рекомендациях по лечению гипертонии различать гидрохлоротиазид и нетиазидные сульфонамидные диуретики [17]. Каково же место нетиазидных сульфонамидных диуретиков в лечении АГ? Индапамид является нетиазидным сульфонамидным диуретиком, имеющим длительную клиническую историю как антигипертензивный препарат с хорошей переносимостью[18, 19]. Существуют также доказательства того, что он проявляет кардиопротекторные свойства [20] и снижает показатели поражения органов-мишеней, такие как микроальбуминурия [21] (рис. 3) и ги| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 14 | № 10 Рис. 4. Арифон ретард обеспечивает защиту органов-мишеней. пертрофия левого желудочка (ГЛЖ) [22] (рис. 4). В ответ на рекомендации по применению низкодозовой антигипертензивной терапии [23] был разработан индапамид SR, заслуживающий в настоящее время все большее внимание клиницистов по всему миру. Известно, что применение комбинированной терапии, сочетающей антигипертензивные препараты разных классов, является одним из подходов к повышению вероятности достижения оптимального контроля над АГ [24–26]. Диуретики считаются краеугольным камнем антигипертензивной терапии, и различные руководства рекомендуют использовать их в качестве части эффективного подхода к лечению АГ [27–29]. Особенное значение тиазидные диуретики имеют для комбинированной терапии АГ, так как являются единственным классом антигипертензивных препаратов, способных создавать рациональные комбинации со всеми другими классами [5]. В многоцентровом исследовании NATIVE оценивался индапамид SR (Арифон ретард) у 2050 больных АГ, получающих фоновую монотерапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), b-блокаторами (БАБ), антагонистами кальция (АК), антагонистами рецепторов ангиотензина II. Согласно данному исследованию индапамид SR значительно снижает АД и хорошо переносится пациентами с неконтролируемой АГ. В целом 84% пациентов достигли целевого АД (≤140 мм рт. ст.), при этом 61% пациентов достигли нормализации АД (САД<140 мм рт. ст. и ДАД<90 мм рт. ст.). Величина снижения АД, достигаемая при приеме индапамида SR, оставалась неизменной независимо от фоновой антигипертензивной терапии. Помимо прямого воздействия индапамида SR на кровеносные сосуды и объем крови это преимущество, как полагают, происходит вследствие фармакологического взаимодействия диуретика с препаратами других терапевтических классов, что находит поддержку и в данных других клинических исследований [29, 30]. Исследование NATIVE показывает, что комбинация Арифона ретард с антигипертензивными препаратами других классов позволяет достигать целевого уровня АД в большинстве случаев [31]. Данные исследования NATIVE о высокой антигипертензивной эффективности Арифона ретард в составе комбинированной терапии нашли подтверждение в проведенном в России исследовании АРГУС-2, которое проходило в 14 регионах Российской Федерации в 1999–2001 гг. Данное исследование, включавшее 1438 пациентов в возрасте от 19 до 87 лет, 84% из которых имели высокий или очень высокий риск развития ССО, показало, что включение низких доз нетиазидных сульфонамидных диуретиков, в частности индапамида SR (Арифон ретард), в режим комбинированной терапии играет ключевую роль в достижении целевого АД. Так, целевого уровня АД достигли 84,5%. Наряду со снижением САД и ДАД отмечено достоверное снижение пульсового АД [32]. Гипотензивная эффективность и выраженные органопротекторные свойства индапамида SR (Арифон ретард) как яркого представителя класса нетиазидных сульфонамидных диуретиков были наглядно продемонстрированы в ходе двойного слепого плацебоконтролируемого исследования HYVET с участием 3845 больных с высоким АД из 13 стран мира. Это самое крупное из всех исследований, в котором оценивали роль снижения АД у пациентов пожилого возраста. По результатам исследования целевого уровня АД (150/80 мм рт. ст.) удалось достичь у 20% пациентов из группы плацебо и у 48% из группы, получавшей индапамид SR. Кроме того, при терапии индапамидом SR в ходе исследования было выявлено снижение риска общей смертности на 21%, снижение риска фатального инсульта на 39%, снижение риска сердечной недостаточности с летальным и нелетальным исходом на 64%, снижение риска возникновения ССЗ на 34% [15]. Таким образом, с уверенностью можно говорить об эффективности применения Арифона ретард в качестве препарата первой линии современной комбинированной терапии АГ. Не ставя под сомнение необходимость и обоснованность комбинированной терапии АГ, нельзя не обратить внимание на сохраняющуюся актуальность монотерапии в ряде случаев, поскольку избыточность лечения представляется столь же опасной, как и его недостаточность. В настоящее время возможно использование 2 стратегий стартовой терапии АГ: как низкодозовой комбинированной терапии, так и монотерапии [5]. Известно, что чрезмерное снижение АД в результате активной терапии ведет к росту ССО (Uили J-образная кривая) [33]. Например, при АГ 1-й степени и отсутствии ССО возможно достижение целевого АД на фоне монотерапии примерно у 50% больных [5]. Эффективность Арифона ретард была показана при применении в качестве монотерапии [34]. Назначаемый в низких дозах Арифон ретард показал равную эффективность с более высокими дозами препарата при минимизации случаев неблагоприятных событий [35]. По результатам метаанализа J.Bageut и соавт. применение индапамида SR (Арифон ретард) не только позволило снизить САД в большей степени, чем при использовании любого другого оцениваемого препарата, но и показало, что индапамид SR снижал ДАД значительнее всех других диуретиков (среднее изменение по сравнению с исходным -11,7 мм рт. ст.) [7]. Данный факт представляется интересным, ведь умеренное снижение ДАД на 5–6 мм рт. ст. течение 2–3 лет связано со снижением частоты инсульта на 42% и сокращением ИБС на 14% [36]. Таким образом, данные крупнейшего метаанализа, проведенного J.Bageut и соавт., позволяют рассматривать Арифон ретард в качестве препарата первой линии для монотерапии АГ, причем как изолированной систолической АГ, так и систолодиастолической АГ. Для длительной антигипертензивной терапии современные руководства рекомендуют использовать препараты пролонгированного действия, обеспечивающие 24-часовой контроль АД при однократном приеме. Преимущества таких препаратов – в меньшей вариабельности АД и, как следствие, более стабильном контроле АД. В перспективе такой подход к терапии АГ должен эффективнее снижать риск развития ССО и предупреждать поражение органов-мишеней [5]. Кроме того, препараты пролонгированного действия, принимаемые 1 раз в сутки, обеспечивают большую приверженность больных лечению, ведь даже самые эффективные препараты не будут работать у пациентов, которые их не принимают. В этой связи интересны результаты исследования, проведенного в Италии. В исследовании участвовали 131 472 пациента с АГ в возрасте от 40 до 80 лет. Исследователи оценили разницу в прекращении лечения между антигипертензивными препаратами одного класса и выяснили, что для продолжительного выполнения пациентами предписанных рекомендаций имеют значение не только класс назначаемых препаратов, но и конкретные препараты внутри класса [37]. Так, например, показатель скорости прекращения лечения для гипотиазида и хлорталидона был выше, чем для индапамида. Интересно, что добавление гидрохлоротиазида к ИАПФ или антагонисту рецепторов ангиотензина почти всегда приводило к большей скорости прекращения лечения по сравнению с монотерапией блокаторами ренин-ангиотензиновой системы. Следует подчеркнуть, что это происходило, несмотря на то, что добавленное мочегонное было в форме комбинации фиксированных доз, т.е. без увеличения числа ежедневных таблеток, что могло бы сказаться на прекращении приема [38]. Этого не было отмечено для комбинации фиксированных доз индапамида с ИАПФ [38]. Таким образом, удобная кратность приема, стабильный контроль АД, органопротекторные свойства, метаболическая нейтральность и хорошая переносимость индапамида SR обеспечивают эффективный вариант как для начальной антигипертензивной монотерапии, так и в качестве компонента комбинированной антигипертензивной терапии первой линии.

About the authors

I. I Chukaeva

Ya. G Spiryakina

References

Supplementary files