Tsitoprotektivnaya terapiya insul'tov

Full Text

О стрый инсульт – одна из основных причин заболеваемости и смертности в мире. По данным Всемирной организации здравоохранения, острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) являются второй по частоте причиной смерти. В России ежегодно регистрируется более 450 тыс. инсультов, из них ишемические инсульты (ИИ) составляют 80–85%. До недавнего времени во взглядах на проблему неотложной помощи больным с инсультом доминировал терапевтический нигилизм. Новые знания патофизиологических процессов и современные лечебные технологии изменили тактику ведения больных с инсультом. Государство реально оценило важность проблемы: Приказ МЗ РФ №25-1999 «О мерах по улучшению медицинской помощи больным с нарушениями мозгового кровообращения», активно действует Национальная ассоциация по борьбе с инсультом. С 2005 г. реализуется программа по усилению первичного звена медицинской помощи, к которому относится работа сотрудников служб скорой медицинской помощи. Лучшее оснащение выездных бригад скорой помощи требует и повышения уровня их профессиональной подготовки, а все вместе реально меняет качество помощи на догоспитальном этапе, в том числе и больным с инсультом. Важным компонентом национального проекта «Здоровье» стало принятие Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации 15 декабря 2006 г. программы «Снижение смертности и инвалидности от сосудистых заболеваний головного мозга в Российской Федерации». Значительный рост ИИ, в том числе у лиц трудоспособного возраста, приводящий к потере трудоспособности и частым летальным исходам, определяет актуальность применения новых лечебных мероприятий по борьбе с ишемией мозга, в частности, использования современных фармакологических средств. В этом плане представляется актуальным рассмотреть опыт применения при ОНМК отечественного препарата Кортексин®, который относится к группе пептидов с низким молекулярным весом, активно участвующих в межклеточном взаимодействии и обладающих выраженной тканеспецифичной активностью. Практика его применения выявила эффективность препарата при целом ряде патологических нарушений мозга, что привело к его широкому использованию в отечественном здравоохранении и странах СНГ. Кортексин® обладает мощным нейротрофическим эффектом, используется в ургентной неврологии при патологических состояниях, сопровождающихся отеком–набуханием головного мозга (нейротравма, эпилептический статус, менингоэнцефалиты, комы, вегетативные состояния). Экспериментальные исследования ранее доказали, что Кортексин® стимулирует рост органотипичной культуры из коры мозга новорожденных крыс (Н.И.Чалисова, В.Х.Хавинсон, В.В.Давиденко и соавт., 2000); оказывает нейритогенное действие на спинно-мозговые ганглии 10–11-дневных куриных эмбрионов (В.Х.Хавинсон, Н.И.Чалисова, 1997); обладает защитным действием на нейроны, культивируемые в условиях отсутствия ростовых факторов, что свидетельствует о нейропротективных и, возможно, нейротрофических свойствах препарата; защищает нейроны от глутаматного воздействия (В.Г.Пинелис, Т.П.Сторожевых, Е.Г.Сорокина и соавт., 2009); оказывает протекцию головному мозгу крыс, генетически предрасположенных к геморрагическому инсульту (ГИ), уменьшая смертность и площадь кровоизлияний (В.П.Реутов, В.С.Кузенков, А.Л.Крушинский и соавт, 2009), а также установлено его цитопротекторное действие на модели некротической гибели нейронов, вызванной окислительным стрессом (С.И.Шрам, А.В.Байбак, 2009). С 2000 г. препарат с успехом использован в терапии ИИ в нейрососудистом отделении клинической больницы скорой медицинской помощи в г. Воронеже. В 2001 г. опубликованы первые результаты лечения препаратом Кортексин® 10 больных с ИИ в сравнении с больными, получавшими в больших дозах Ноотропил®, и контролем. Так, в 2002 г. А.П.Скороходов и Ю.А.Кобанцев провели лечение препаратом Кортексин® 35 больных (24 мужчины и 11 женщин) с полушарным ИИ в возрасте от 42 до 76 лет; у 21 больного был средний инсульт (СИ), у 14 – большой инсульт (БИ). Лечение большими дозами препарата Ноотропил® (по 12 г внутривенно капельно ежедневно в течение 10 дней с последующим приемом Ноотропила в капсулах по 800 мг 2 раза в сутки) проведено 23 больным (13 мужчин и 10 женщин) в возрасте от 44 до 72 лет – 10 с СИ и 13 с БИ. Контрольная группа: 105 человек (63 мужчины, 42 женщины) – больные с полушарным ИИ в возрасте от 40 до 82 лет, не получавшие в лечении Кортексин® и Ноотропил® в больших дозах (СИ – 38 и БИ – 67 больных), табл. 1. Все больные с ИИ получали базисную, максимально унифицированную терапию, направленную на нормализацию гомеостаза, центральной и церебральной гемодинамики. Острое начало, общемозговые и очаговые симптомы, данные дополнительных методов исследований позволили установить локализацию, а компьютерная томография (КТ) головного мозга – характер и размеры полушарного ИИ. По данным КТ головного мозга больные с очагами ишемии мозга размером от 16 до 30 мм отнесены к СИ, с очагами ишемии более 30 мм в наименьшем размере – к БИ. Клиническая неврологическая симптоматика оценивалась в баллах по шкале Оргогозо и оригинальной шкале до и после лечения и сравнивалась по приросту суммарного ишемического балла (СИБ). Средняя сумма баллов до лечения была примерно одинаковой во всех сравниваемых группах (табл. 2, 3). Динамика клинических проявлений у больных с ИИ при лечении препаратом Кортексин® в острейшем периоде заболеТаблица 1. Характеристика пролеченных больных с ИИ Группы больных Всего Мужчины Женщины Средний возраст СИ БИ Контроль 105 63 42 56,5±2,7 38 67 Лечение Ноотропилом 23 13 10 57,4±2,5 10 13 Лечение препаратом Кортексин® 35 24 11 57,5±2,7 21 14 28 | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | www.consilium-medicum.com | Таблица 2. Восстановление нарушенных функций, прирост СИБ при СИ Сосу дистые нарушения Группы больных Шкалы До лечения После лечения СИБ Контроль (n=38) Оргогозо 58,6±3,8 85,0±2,4 26,5±2,5 Оригинальная 37,9±0,9 45,1±0,4 7,1±0,7 Ноотропил (n=10) Оргогозо 47,0±3,1 78,1±4,1 31,0±2,9* Оригинальная 33,7±0,9 43,4±1,3 10,0±1,4** Кортексин® (n=21) Оргогозо 54,6±4,2 87,4±5,4 33,2±4,1* Оригинальная 36,2±1,4 45,9±0,6 9,2±0,8** Таблица 3. Восстановление нарушенных функций, прирост СИБ при БИ Группы больных Шкалы До лечения После лечения СИБ Контроль (n=67) Оргогозо 46,0±2,6 71,3±3,1 25,0±2,9 Оригинальная 34,2±0,8 40,5±1,2 6,3±1,0 Ноотропил (n=13) Оргогозо 44,6±7,6 75,8±8,9 31,4±4,6** Оригинальная 35,1±2,3 43,3±1,6 8,1±1,4* Кортексин® (n=14) Оргогозо 44,8±3,6 75,2±4,3 30,4±3,4* Оригинальная 33,7±1,3 41,8±1,4 8,2±1,1* *p<0,05; **p<0,01 по отношению к контрольной группе. вания доказала положительное влияние препарата как на общемозговые, так и на очаговые неврологические симптомы. Уже после 5–6 дней лечения у больных улучшалась общемозговая симптоматика, отмечалась положительная динамика в восстановлении нарушенных функций, особенно речевых изменений в виде афазии. К концу острого периода эффективность восстановления нарушенных функций по приросту СИБ была достоверно выше у больных с СИ (табл. 2) и БИ (табл. 3), получавших в лечении Кортексин® и Ноотропил, по сравнению с контролем. Сравнительный анализ восстановления моторной речи у больных с ИИ в доминантном полушарии показал, что у 16 больных с СИ и у 9 пациентов с БИ, получавших Кортексин®, улучшение речи и полное ее восстановление было достоверно лучше, чем в контроле (табл. 4). Достаточно очевидно, что лечение препаратом Кортексин®, как и Ноотропилом в больших дозах, оказывало более эффективное терапевтическое воздействие на восстановление нарушенных функций у больных с ИИ в острейшем периоде, нежели у больных с ИИ без применения в лечении этих препаратов. Следовательно, Кортексин®, как и Ноотропил в больших дозах, может быть использован с целью нейрометаболической защиты мозга при лечении ИИ. В последнее десятилетие авторы применяют Кортексин® при лечении ГИ. Проведено консервативное лечение 57 больных (31 мужчина, 26 женщин) в возрасте от 40 до 84 лет (63,5±1,3 года) с ГИ. Кортексин® по 10 мг внутривенно в течение 10 дней применялся у 24 больных (15 мужчин, 9 женщин, средний возраст 60,8±1,8 года). Остальным 33 больСосу дистые нарушения Таблица 4. Эффективность восстановления речи при лечении препаратом Кортексин® больных с полушарным ИИ в доминантном полушарии Очаг ишемии Лечение Без эффекта Улучшение Восстановление речи Абс. % Абс. % Абс. % СИ Кортексин® (n=16) 1 6,25 7 43,75 8 50,0 Контроль (n=9) 4 44,4 3 33,3 2 22,2 БИ Кортексин® (n=9) 2 22,2 5 55,5 2 22,2 Контроль (n=14) 10 71,4 4 28,6 0 0 Всего Кортексин® (n=25) 3 12,0* 12 48,0 10 40,0* Контроль (n=23) 14 60,9 7 30,4 2 8,7 *p<0,05 по отношению к контрольной группе. Таблица 5. Характеристика больных с ГИ, получавших консервативное лечение Локализация Лечение с препаратом Кортексин®, % Лечение без препарата Кортексин®, % Левое полушарие 13–54,2 14–42,4 Правое полушарие 9–37,5 14–42,4 Мозжечок 2–8,3 4–12,1 Субарахноидальное кровоизлияние 0 1–3 Прорыв крови в желудочковую систему 11–45,8 19–57,6 Объем кровоизлияния До 30 см3 20–83,3 23–69,7 Больше 30 см3 4–16,7 9–27,2 Летальный исход 1–4,2 9–27,2 Всего 24–100 33–100 ным (16 мужчин, 17 женщин, средний возраст 64,6±1,9 года) проводилось консервативное лечение без препарата Кортексин® (табл. 5). Среди больных с ГИ, получавших в лечении Кортексин®, летальность была значительно меньше, чем среди больных, не получавших Кортексин®: 4,2% против 27,2% (р<0,05). Проведенный анализ восстановления нарушенных функций у больных с полушарным ГИ (n=41), выживших после консервативного лечения, где 21 человек получал Кортексин® по 10 мг внутривенно, а 20 не получали Кортексин®, показал, что значительных различий по рассматриваемым симптомам в сравниваемых группах не выявлено. После лечения в обеих группах у больных полностью восстановилось сознание, исчезли рвота, менингиальные и стволовые симптомы. Однако головная боль оставалась у 12,5% больных в группе с препаратом Кортексин® и у 25% без препарата Кортексин®. Восстановление двигательной активности (прирост суммарного балла) в паретичной верхней конечности у больных, пролеченных препаратом Кортексин®, составила 1,6 балла, у больных, пролеченных без препарата Кортексин®, – 0,8 балла (р<0,05), в паретичной нижней конечности – 1,75 и 0,94 балла соответственно (р<0,05). Лучшее восстановление чувствительности также отмечалось у больных, получавших в терапии Кортексин®. Нарушения чувствительности оставались после лечения у 19% пациентов, получавших Кортексин®, против 35% не получавших этот препарат. Полное восстановление моторной речи после лечения препаратом Кортексин® отмечалось у 50% и лишь у 35% больных, не получавших Кортексин®. Представленные результаты указывают на то, что применение препарата Кортексин® в консервативной терапии ГИ оказывает более выраженный эффект в восстановлении двигательных, речевых и чувствительных функций, а также снижает летальность в остром периоде инсульта. Проведено также консервативное лечение 12 больных с обширными очагами кровоизлияния с прорывом крови в желудочковую систему, подтвержденными КТ головного мозга, препаратом Кортексин® в большей дозе: по 10 мг в 200 мл 0,9% изотонического раствора натрия внутривенно капельно 2 раза в сутки, суточная доза – 20 мг (при информированном согласии родственников). Курс лечения составил 10 дней. О применении препарата Кортексин® в больших дозах внутривенно капельно у тяжелых больных в вегетативном состоянии ранее сообщали Е.А.Кондратьева, Т.Н.Фадеева (2003 г.). Среди пролеченных больных в 7 случаях (58,3%) отмечался положительный исход, больные были выписаны домой с разной степенью неврологического дефицита (рис. 1, 2). В 5 случаях (41,7%) отмечался летальный исход. Летальность без применения препарата Кортексин® у других больных с такими же кровоизлияниями составляла около 90%. Таким образом, применение в лечении ГИ препарата Кортексин® снижало риск летального исхода, оказывало более выраженный эффект в восстановлении двигательных, речевых и чувствительных функций, что связано с активацией репаративных процессов в головном мозге, ускорением восстановления функций головного мозга после стрессорных воздействий. Это позволило рекомендовать применение препарата Кортексин® в лечении ГИ в остром периоде как в стандартной дозе, так и в больших дозах. Позднее было проведено (А.П.Скороходов, В.В.Белинская, 2004) консервативное лечение 144 (63 мужчины, 81 женщина) пациентов с ГИ в возрасте от 40 до 84 лет. Консервативное лечение включало гемостатические, гормональные, антифибринолитические, мочегонные, гипотензивные препараты. Кортексин® (по 10 мг внутривенно в течение 10 дней) применялся у 73 больных 30 | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | www.consilium-medicum.com | Таблица 6. Распределение больных с ГИ, получавших консервативное лечение Сосу дистые нарушения Пол Лечение с препаратом Кортексин® Лечение без препарата Кортексин® Мужчины 32 31 Женщины 41 40 Всего 73 71 Средний возраст, лет 61,5±6,4 65,5±6,5 Таблица 7. Распределение больных с полушарным ГИ по локализации очага кровоизлияния Локализация Лечение с препаратом Кортексин® Лечение без препарата Кортексин® Медиальное кровоизлияние 20 21 Латеральное кровоизлияние 32 30 Лобарное кровоизлияние 21 20 Таблица 8. Динамика восстановления неврологического статуса по шкалам Локализация очага/шкалы Лечение с препаратом Кортексин® Лечение без препарата Кортексин® До лечения После лечения До лечения После лечения Медиальное кровоизлияние: Шкала Оргогозо 31,0±1,7 73,5±1,8 30,0±1,6 53,8±3,4* Оригинальная 31,05±0,5 42,6±0,3 30,3±0,5 39,6±0,4* Бартел 0 30,2±4,6 0 16,4±3,2* Латеральное кровоизлияние Шкала Оргогозо 29,6±2,7 80,3±2,6 34,8±2,0 60,3±2,4* Оригинальная 32,3±0,9 45,0±0,4 34,2±0,8 42,4±0,4* Бартел 2,1±1,4 61,7±6,7 0,8±0,8 26,8±5,0* Лобарные кровоизлияния Шкала Оргогозо 76,1±3,6 95,7±0,9 78,5±3,1 88,7±1,6* Оригинальная 40,4±0,8 47,9±0,2 41,5±0,9 45,4±0,7* Бартел 5,0±1,3 78,5±2,9 3,2±1,3 63,7±3,1* *р<0,01. Рис. 1. КТ больного З. с ГИ в первые сутки. Рис. 2. КТ больного З. после проведенного лечения препаратом Кортексин® по 20 мг внутривенно капельно в течение 10 дней. из 144. Другим пациентам (n=71) проводилось консервативное лечение без препарата Кортексин® (табл. 6, 7). Анализ восстановления нарушенных функций у 144 больных с полушарным ГИ, различной локализацией очага кровоизлияния, выживших после консервативного лечения, представлен в табл. 8. Проведенное лечение в обеих группах позволило у больных восстановить сознание, у них исчезли рвота, менингиальные и стволовые симптомы. Как видно из табл. 8, неврологический статус, оцениваемый по шкалам при разной локализации очага кровоизлияния, до лечения был равнозначен в обеих группах. После лечения в группе больных, получавших Кортексин®, показатели прироста в баллах по шкалам Оргогозо, оригинальной и Бартел были значительно выше, чем у больных без препарата Кортексин®, причем при разной локализации очага кровоизлияния (рис. 3, 4, 5, 6). Полученные данные позволяют констатировать, что применение препарата Кортексин® в консервативной терапии острого периода ИИ и ГИ оказывает более выраженный эффект в восстановлении нарушенных функций и качества жизни, чем в группе больных без использования нейропротекторного препарата Кортексин®. | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | 31 Сосу дистые нарушения Рис. 3. Прирост основного балла по оригинальной шкале у больных с медиальной локализацией гематомы. 44,00 42,00 40,00 Баллы 38,00 36,00 34,00 32,00 30,00 1-й день 11-й день 21-й день Основная группа Контрольная группа Рис. 4. Прирост основного балла по оригинальной шкале у больных с латеральной локализацией гематомы. 46,00 44,00 42,00 Баллы 40,00 38,00 36,00 34,00 32,00 30,00 1-й день 11-й день 21-й день Основная группа Контрольная группа Рис. 5. Динамика индекса Бартел на 1–11–21-й день у больных с медиальной локализацией гематомы. 35,0 30,0 25,0 Баллы 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 Многоцентровое проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности применения препарата Кортексин® в остром периоде полушарного ИИ (А.А.Скоромец, Л.В.Стаховская, А.А.Белкин и соавт., 2007) также показало высокие терапевтические свойства препарата. Методом простой рандомизации больные были разделены на две группы. Пациенты 1-й группы (n=32) получали Кортексин® 20 мг (10 мг + 10 мг) в сутки внутримышечно в течение 10 суток с первых 6 ч от момента появления симптомов. Пациентам 2-й группы (n=30) проводили базисную терапию и вводили плацебо в дозе 20 мг (10 мг + 10 мг) внутримышечно в течение 10 дней. Исследование доказало, что применение препарата Кортексин® в остром периоде ИИ ведет к снижению смертности, способствует регрессу очаговой неврологической симптоматики и улучшению клинического состояния пациентов. В 2012 г. завершено многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (ЭСКОРТ), в котором участвовали 272 пациента с полушарным ИИ. Больным назначали Кортексин® (n=136) в дозе 20 мг в день (10 мг утром и 10 мг днем) внутримышечно двумя курсами в течение 10 дней, каждый с перерывами между ними в 10 дней, в другой группе применялся Кортексин® в течение первого курса и плацебо во время второго (n=72), в контрольной группе (плацебо) вводили внутримышечно плацебо двумя курсами (n=64). Доказаны высокая эффективность (р<0,001) и безопасность повторного курса препарата Кортексин® по сравнению с однократным курсом и плацебо. Также установлено, что применение препарата Кортексин® у больных с полушарным ИИ двумя курсами (по 10 дней каждый) на 70-е сутки заболевания достоверно обеспечивает: восстановление повседневной функциональной активности (шкала Рэнкина, индексы Бартел и Ривермид); улучшение когнитивных функций и качества жизни больных (шкалы MMSE, «SF-36»); стойкую позитивную динамику неврологического статуса пациента (шкала NIHSS). Тем самым результаты исследования ЭСКОРТ подтвердили высокий терапевтический и реабилитационный потенциал нейроцитопротектора Кортексин® (Л.В.Стаховская, К.С.Мешкова, М.Н.Дадашева и соавт., 2012). Выраженные терапевтические и реабилитационные качества препарата Кортексин® в терапии ОНМК, постоянно подтверждаемые в плацебо-контролируемых исследованиях, как открытых, так и слепых, могут быть 1-й день 11-й день 21-й день Основная группа Контрольная группа Рис. 6. Динамика индекса Бартел на 1–11–21-й день у больных с латеральной локализацией гематомы. 70,0 60,0 50,0 Баллы 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0 объяснены теорией пептидного каскада (И.П.Ашмарин, 1994), дающей основание считать, что Кортексин®, попадая в зону пораженного нейрона, несет адекватный информационно-метаболический импульс. Состав препарата Кортексин® – собственные пептиды мозга и единственная аминокислота глицин (стабилизатор) – оптимально сбалансирован и соответствует метаболизму нейронов (органотропен). Это позволяет после внутримышечного введения препарата уже через 40 мин объективно констатировать (по картине электроэнцефалограммы) его конкретное позитивное влияние на электрогенез головного мозга (В.Н.Цыган, 2012). Совершенно очевидно, что это также доказывает и факт прохождения препарата через гематоэнцефалический барьер (П.Д.Шабанов, 2011). Доказано, что в зоне пенумбры Кортексин® снижает уровень апоптоза нейронов, вызванного накоплением глутамата, также доказана способность препарата Кортексин® инициировать процессы естественного 1-й день 11-й день 21-й день Основная группа Контрольная группа восстановления аденозинтрифосфата в митохондриях нервных клеток (О.К.Гранстрем и соавт, 2010). Последнее обстоятельство недавно подкреплено результатами клинических исследований, когда впервые доказан 32 | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | www.consilium-medicum.com | Сосу дистые нарушения факт энергетически сберегающего действия препарата Кортексин®. На основании данных функциональной магнитно-резонансной томографии и психофизиологических тестов сделано заключение, что препарат достоверно оказывает модулирующее действие на когнитивную деятельность больных с цереброваскулярными заболеваниями путем уменьшения энергетических затрат мозга при напряженной умственной работе (М.М.Танашян, Д.Ю.Бархатов, Н.А.Глотова и соавт., 2011). Минимальная курсовая дозировка за 10 дней терапии составляет 0,22 г, а при двукратном введении (утром и днем по 10 мг) – всего 0,44 г. По этому показателю все сравнения с другими нейропротекторами или препаратами, используемыми в этих целях, будут в пользу препарата Кортексин® (за исключением интраназального препарата Семакс). Совершенно понятно, что терапия ОНМК – это комплексная одномоментная помощь, воздействие многих высококвалифицированных специалистов на целый ряд важнейших жизненных функций больного человека: обеспечение деятельности сердечно-сосудистой и дыхательной систем, кислотно-основного равновесия, водного баланса, нутрицевтической поддержки, ранних специфических реабилитационных подходов и методик и т.д. Однако терапия основного источника заболевания (очага, зоны поражения головного мозга), является ведущей, и здесь роль и возможности эффективной нейроцитопротекции не вызывает сомнения.

About the authors

A. P Skorokhodov

References

Supplementary files