Antigistaminnye preparaty: sovremennye kriterii vybora

Abstract

История антигистаминных препаратов (АГП) насчитывает не одно десятилетие, но антагонисты Н1-рецепторов были и остаются важнейшими инаиболее широко применяемыми в широкой клинической практике медикаментами. Несмотря на длительный опыт и широкое использование АГП постоянно возникает ряд дискуссионных положений, касающихся их применения. Это возобновляет интерес к данной группе лекарственных средств (ЛС). Безусловно, антигистаминные средства (АГС) различны по механизмам действия, каждый из них имеет свои преимущества и недостатки, а выбор врачом наиболее подходящего препарата для пациента определяется конкретной клинической ситуацией, его знаниями характеристики препарата и опытом применения. Между тем современный клинический взгляд сосредоточен на аспектах безопасности применения АГП и обоснованного выборалекарств с позиции доказательной медицины. В поиске профиля безопасности анализируются данные научных изысканий, многолетний клинический опыт применения, результаты международных клинических исследований

Full Text

И стория антигистаминных препаратов (АГП) насчитывает не одно десятилетие, но антагонисты Н1-рецепторов были и остаются важнейшими и наиболее широко применяемыми в широкой клинической практике медикаментами. Несмотря на длительный опыт и широкое использование АГП постоянно возникает ряд дискуссионных положений, касающихся их применения. Это возобновляет интерес к данной группе лекарственных средств (ЛС). Безусловно, антигистаминные средства (АГС) различны по механизмам действия, каждый из них имеет свои преимущества и недостатки, а выбор врачом наиболее подходящего препарата для пациента определяется конкретной клинической ситуацией, его знаниями характеристики препарата и опытом применения. Между тем современный клинический взгляд сосредоточен на аспектах безопасности применения АГП и обоснованного выбора лекарств с позиции доказательной медицины. В поиске профиля безопасности анализируются данные научных изысканий, многолетний клинический опыт применения, результаты международных клинических исследований [1]. Гистамин – медиатор аллергии Особую роль этот класс препаратов играет в клинической аллергологии. История создания и применения АГП начинается с 1930-х годов и тесно связана со временем (1907 г.) синтезирования гистамина – одного из важнейших медиаторов аллергии, выполняющий функцию посредника разнообразных физиологических и патологических реакций. Гистамин – продукт активации тучных клеток и базофилов – играет ведущую роль в патогенезе таких заболеваний, как аллергический ринит, различные формы крапивницы, брон| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 11 | 11 Р е с п и р а т о р н а я ф а р м а к о л о г и я Рис. 1. АГП I и II поколения. АГП Классификация За последние два десятилетия арсенал АГП значительно расширился. Согласно классификации, предлоI поколения I поколения женной Европейской академией аллергологии и клинической иммунологии (EAACI, 2003), АГП обычно Хлорфенирамин Дифенгидрамин Дезлоратадин Левоцетиризин Лоратадин Цетиризин Фексофенадин Эбастин Акривастин классифицируют как старые «Н1-АГС I поколения» и новые «Н1-АГС II поколения» [4]. Таким образом, клиницисты располагают двумя поколениями этих ЛС, включая активные метаболиты АГП II поколения. Чаще всего используемые представители перечислены на рис. 1. Рис. 2. Побочные эффекты АГП I поколения. Побочные эффекты АГП I поколения Связывают М-холинорецепторы, a-адренорецепторы, что вызывает сухость слизистых оболочек, кокаиноподобное и хинидиноподобное действие. В связи с этим возникают следующие эффекты: седативный, усиливающийся при приеме транквилизаторов и алкоголя; нарушение внимания, координации, вялость; повышение или снижение аппетита; нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастрии); кардиотоксический (удлинение QT, редко); местноанестезирующий хиальная астма, а также системные проявления анафилаксии. Под действием иммунных и неиммунных факторов происходит активация и последующая дегрануляция тучных клеток и базофилов с последующим массивным выбросом медиаторов воспаления, в том числе и гистамина. Фармакологическое действие гистамина опосредуется через стимуляцию гистаминовых рецепторов [2]. В настоящее время известно четыре типа рецепторов гистамина. В развитии аллергических реакций в основном участвуют Н1-гистаминовые рецепторы, активация которых приводит к сокращению гладкой мускулатуры бронхов, желудочно-кишечного тракта, повышению проницаемости сосудов, усилению секреции слизи слизистыми железами носа и раздражению нервных окончаний. В меньшей степени вовлекаются рецепторы классов Н2 и Н4. В основе реализации антигистаминного эффекта лежит единый механизм – взаимодействие с рецепторами гистамина на клетках и различных тканях. В результате взаимодействия гистамина с рецепторами в патологический процесс вовлекаются слизистые оболочки дыхательных путей, возникают симптомы аллергического ринита и бронхиальной астмы – зуд, чихание, отек слизистых, гиперсекреция слизи, бронхоспазм. При поражении слизистой глаз – явления аллергического конъюнктивита – зуд, покраснение, отек и слезотечение. Со стороны кожи типичными клиническими эффектами гистамина являются зуд, гиперемия и формирование волдырей, со стороны желудочно-кишечного тракта – абдоминальные боли, рвота, понос, усиление продукции пепсина и соляной кислоты в желудке, повышенное образование слизи. Воздействие на сердечно-сосудистую систему проявляется падением артериального давления и нарушением сердечного ритма. Одной из задач фармакотерапии при лечении заболеваний с данным звеном патогенеза является предотвращение стимуляции гистамином его органов-мишеней и в качестве противоаллергических используются АГП, блокирующие действие гистамина. Важно отметить, что Н1-АГП не являются прямыми агонистами рецепторов к гистамину, как считалось ранее, а реализуют свой эффект по схеме обратных (инверсивных) агонистов, которые вступают в соединение и стабилизируют пассивную конформацию Н1-рецепторов и таким образом препятствуют действию гистамина на Н1-рецепторы. В случае развившейся аллергической реакции Н1-блокаторы предупреждают выброс новых порций гистамина и наиболее эффективны в целях предупреждения аллергических реакций немедленного типа [3]. К АГП I поколения относятся хлоропирамин, клемастин, диметиндена малеат, прометазин, ципрогептадин, дифенгидрамин, мебгидролин. Фармакологические эффекты этих медикаментов определяются их чрезвычайно высокой липофильностью и способностью блокировать рецепторы разных типов. Помимо действия на Н1-рецепторы и устранения эффектов гистамина они проявляют конкурентный антагонизм в отношении ацетилхолина на уровне нейрональных и нейромышечных мускариновых рецепторов. Поэтому антагонисты мускариновых рецепторов могут вызывать такие побочные эффекты, как сухость во рту, запор (за счет воздействия на мускариновые М3-рецепторы слюнных желез и диффузные M2-желудка), тахикардию (действуя на постсинаптические мускариновые М2-рецепторы сердца). Побочные действия препаратов могут быть разной степени выраженности, и зачастую их продолжительность превышает терапевтический эффект. Основные побочные эффекты АГП I поколения представлены на рис. 2. Препараты I поколения за счет высокой липофильности хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и взаимодействуют с Н1-гистаминовыми рецепторами в коре головного мозга, обусловливая развитие седативного эффекта и блокируя физиологический эффект эндогенного гистамина. Седативный эффект может варьировать от легкой сонливости до глубокого сна. В некоторых клинических ситуациях седативный эффект трактуется позитивно и используется для купирования ночных проявлений заболеваний, но данная клиническая практика опасна, особенно это может сопровождаться высокой степенью риска у детей и в группе пожилых пациентов. У детей возможно психомоторное возбуждение с нарушением сна при применении в среднетерапевтических дозах. Седативное действие подразумевает не только сонливость, но и влияние на тонкие функции мозга и психомоторную активность. Седативные АГП не только оказывают влияние на дневную активность, но и нарушают нормальную структуру сна, в результате чего происходит усугубление их нежелательных эффектов. Назначение Н1-АГП I поколения однократно на ночь не может гарантировать отсутствие седативного эффекта утром. Стоит отметить, что максимально допустимый уровень блокады центральных Н1-рецепторов по данным позитронно-эмиссионной томографии, которая является «золотым стандартом» и ориентиром для проведения клинических исследований, составляет 20%. I поколение H1-АГП блокирует ЛС более 80% H1-рецепторов центральной нервной системы (ЦНС), что коррелирует с нарушенной когнитивной/психомоторной функцией. Для сравнения, по обобщенным данным II поколение АГП блокирует 0–30% H1-рецепторов ЦНС (рис. 3). Клиницистам при назначении АГП I поколения стоит также учитывать возможное угнетение когнитивной сферы: способности к восприятию, вниманию, образному мышлению, памяти, аналитико-синтетическим процессам, психомоторной деятельности, вероятностному прогнозированию, что крайне актуально как среди взрослой работоспособной популяции пациентов, так и в педиатрической практике. Любое изменение этих параметров ведет к развитию интеллектуальной недостаточности, снижает способность к об12 | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 11 | www.consilium-medicum.com | Р е с п и р а т о р н а я ф а р м а к о л о г и я учению, проявляется социальной дезадаптацией и снижением качества жизни пациентов [6]. АГП I поколения значительно уступают не только по критериям безопасности, но и по эффективности своим последователям, что обусловлено неполной связью с Н1-рецепторами и ведет к необходимости назначения относительно высоких доз, что, в свою очередь, приводит к повышенному риску развития побочных эффектов. АГП I поколения используются 3 или 4 раза в день, но такое дозирование является скорее традиционным, чем научно обоснованным. Кратковременный эффект и последующее многократное назначение препаратов этой подгруппы способствуют также быстрому развитию тахифилаксии – проградиентного снижения со временем терапевтического эффекта и, как следствие, необходимости чередования ЛС каждые 2–3 нед. При назначении АГП I поколения врачу необходимо учитывать тот факт, что они потенцируют антихолинергическое действие и что существует ряд антихолинергических средств, обладающих фармакологической несовместимостью с данной подгруппой ЛС: М-холиноблокаторы (атропин, скополамин); противосудорожные синтетические препараты; нейролептики; трициклические антидепрессанты; ингибиторы моноаминоксидазы; средства для лечения паркинсонизма. АГП I поколения следует применять с осторожностью при глаукоме, язвенной болезни, больным с сердечнососудистой патологией, совместно с противодиабетическими препаратами, спиртными напитками. Следует помнить о взаимопотенцирующем действии препаратов I поколения с анальгетиками и антипиретиками, позволяющем уменьшить дозы каждого препарата. Яркие побочные эффекты АГП I поколения обусловливают их низкий профиль безопасности. В настоящее время опубликованы результаты ряда клинических исследований, а также масштабных ретроспективных метаанализов, подтверждающих низкий профиль безопасности АГП I поколения, согласно позиций доказательной медицины. Последние данные по безопасности АГП на территории Канады и США привели к введению запрета на применение у детей первых 6 мес жизни любых Н1-АГП I поколения, не рекомендовано назначение этой группы у детей до 6 лет. Международными экспертами предлагается убрать АГП I поколения из списка безрецептурных препаратов [7, 8]. К сожалению, по последним данным на российском фармацевтическом рынке лидирующие позиции по продажам сохраняют за собой АГП I поколения – 73%, и цифры говорят сами за себя, несмотря на попытки привлечь внимание клиницистов к аспектам безопасности данных ЛС. Таким образом, анализ фармакологического рынка свидетельствует о том, что препараты I поколения широко используются в клинической практике, поэтому целесообразно обозначить их место в общеклиническом формуляре. Показания для применения АГП I поколения: Купирование острых аллергических реакций (крапивница, отек Квинке), когда требуется парентеральное введение ЛС. Лечение зудящих дерматозов (атопического дерматита, экземы, хронической рецидивирующей крапивницы и др.). Премедикация перед диагностическими и хирургическими вмешательствами для предупреждения высвобождения гистамина неаллергического генеза. Симптоматическая терапия острых респираторных вирусных инфекций (местное и пероральное назначение в составе комбинированных препаратов) устраняет зуд в носу, чихание. Рис. 3. Блокада Н1-рецепторов ЦНС (адаптировано из Tashiro M et al. Life Sci 2002; 72: 409–14) [5]. Блокада H1-рецепторов ЦНС Исходная Дифенгидрамин Фексофенадин 50 мг 360 мг 35 Высокий уровень блокады H1-рецептора ЦНС 11С-доксепином Низкий уровень блокады H1-рецептора ЦНС 0 11С-доксепином С учетом современных позиций по безопасности и эффективности лекарственных препаратов были сформулированы требования к АГП для лечения ряда аллергических заболеваний. Основные фармакологические критерии и требования EAACI в сотрудничестве с ARIA (Аллергический ринит и его влияние на бронхиальную астму) к Н1-блокаторам [9, 10]: Способность к селективной блокаде Н1-рецепторов. Способность оказывать быстрое противоаллергическое действие. Быстрота наступления клинического эффекта. Эффективность в течение 24 ч, позволяющая принимать препарат 1 раз в сутки. Отсутствие тахифилаксии (развития толерантности). Отсутствие клинически значимых взаимодействий с пищей, лекарственными препаратами не должны являться субстратами транспортных белков. Отсутствие взаимодействия с системой цитохромов P4503A (CYP3A). Отсутствие токсического эффекта (высокий уровень безопасности). Отсутствие седации и влияния на познавательные и психомоторные функции. Отсутствие атропиноподобного действия. Не должны вызывать увеличения массы тела. Отсутствие кардиотоксических эффектов. Безопасность применения у пожилых и детей. Данным критериям и требованиям отвечают АГП II поколения. За последние 20 лет накоплен широкий опыт использования препаратов нового поколения (лоратадин, цетиризин, эбастин) и активных метаболитов (дезлоратадин, фексофенадин, левоцетиризин) АГП. II поколение АГП Эта группа препаратов отличается селективным воздействием только на Н1-рецепторы, в разной степени противовоспалительной активностью за счет контроля выброса медиаторов ранней и поздней фазы аллергических реакций. На сегодняшний день назначение АГП II поколения в лечении аллергических заболеваний является общепризнанным фактом и неотъемлемым аспектом их комплексного лечения. Н1-антагонисты II поколения являются препаратами выбора при круглогодичном и сезонном аллергическом рините, ряде гистаминопосредованных зудящих дерматозах, крапивнице, легком варианте анафилаксии. АГП II поколения отличаются быстрым эффектом (как правило, в течение первого часа после приема) и удобным режимом дозирования (1 раз в день), что, безусловно, улучшает приверженность терапии. В отличие от препаратов I поколения практически не проникают через | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 11 | 13 Р е с п и р а т о р н а я ф а р м а к о л о г и я гематоэнцефалический барьер, не обладают седативным эффектом и, следовательно, не нарушают когнитивные функции. Особенностями анигистаминных препаратов II поколения является высокое сродство (аффинность) к Н1-рецепторам, длительность действия (до 24 ч), отсутствие блокады других типов рецепторов, низкая проходимость через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах, отсутствие инактивации препарата пищей, отсутствие тахифилаксии. Длительная (годы) терапия пероральными АГC II поколения безопасна. Некоторые, но не все препараты этой группы подвергаются метаболизму в печени под действием системы цитохрома Р450 и могут взаимодействовать с другими лекарственными веществами. Результаты современных сравнительных исследований АГП II поколения указывают на то, что антигистаминный эффект данных препаратов при назначении в терапевтических дозах приблизительно одинаков, но могут варьироваться их противовоспалительные и противоаллергические свойства. По результатам недавно проведенных клинических исследований препаратов выявлено, что имеющийся у препаратов противовоспалительный потенциал может обусловливать их клиническую эффективность. Гистамин реализует свои провоспалительные свойства посредством взаимодействия с Н1-рецепторами, вовлекаясь в развитие цепочки аллергенопосредованного иммунного ответа, включая созревание дендритных клеток и изменение баланса между Т-хелперами 1 и Т-хелперами 2 в сторону Т-хелперов 1. Гистамин также может влиять на выброс ряда провоспалительных цитокинов. Поэтому на современном этапе эффективность АГC рассматривается и с позиции противовоспалительной активности. Все чаще в клинических исследованиях за конечные точки принимаются не только клинические показатели, но и возможные характеристики воспалительного процесса: вовлечение клеток воспаления, показатели их активности. Таким образом, в список основных требований к АГП по безопасности и эффективности необходимо присоединить их возможный противовоспалительный эффект [11]. Также активно изучаются эффективность и безопасность возможной длительной терапии высокими дозами АГП при различных вариантах хронической крапивницы, так как при лечении высокими дозами препаратов количество побочных эффектов может нарастать. Из данного списка можно автоматически исключить препараты I поколения, так как выраженные побочные эффекты могут проявляться уже при их назначении в терапевтических дозах. Варианты АГП II поколения и их порог дозозависимой седации представлены в табл. 1. Эриус® Всем критериям безопасности и эффективности EAACI соответствует препарат последнего поколения АГС Эриус® – дезлоратадин (декарбоэтоксилоратадин). Правильнее его позиционировать как активный метаболит своего предшественника лоратадина. Бесспорным его преимуществом является то, что, попадая в орТаблица 1. АГП II поколения и их порог дозозависимой седации Препарат Доза, мг Цетиризин >10 Левоцетиризин >5 Лоратадин >20 Дезлоратадин >20 Фексофенадин >540 ганизм уже в активной форме, он не взаимодействуют с системой цитохромов P4503A (CYP3A), как его предшественник. В отличие от фексофенадина не наблюдается взаимодействие с транспортным белком Р-гликопротеином и транспортным белком органических анионов – основных факторов, определяющих пероральную биодоступность, что дает возможность предсказать абсорбцию и концентрацию в сыворотке крови. Дезлоратадин ингибирует многие медиаторы, включая цитокины, хемокины, молекулы адгезии. Препарат обладает сходными фармакологическими свойствами, однако по активности превосходит лоратадин. Препарат назначается 1 раз в сутки, безопасен при нарушении функции печени. Прием пищи не оказывает влияния на всасывание ЛС. Не вызывает сонливости и удлинения интервала QT на ЭКГ [12]. У Эриуса присутствует уникальный механизм действия: он ингибирует как раннюю фазу аллергического воспаления, связанную с эффектами гистамина, триптазы, лейкотриенов и простагландинов, так и позднюю, которая поддерживается провоспалительными цитокинами, хемокинами и адгезивными молекулами, которые участвуют в механизмах развития такого заболевания, как хроническая крапивница (табл. 2). На современном этапе изучается не только антигистаминная активность препарата, но и его противоаллергическое и противовоспалительное действие. Дезлоратадин обладает наиболее высокой антигистаминной активностью в группе Н1-блокаторов II поколения. Он эффективно блокирует выделение целого ряда медиаторов тучной клетки и базофилов, таких как гистамин, лейкотриен C4 и простагландин D2. Прослеживается выраженная противовоспалительная активность в отношении ряда цитокинов: факторов некроза опухоли a (ФНО-a), интерлейкинов – ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-13, хемокинов (RANTES и ИЛ-8) и межклеточных адгезивных молекул (ICAM-1), рис. 4. Противоаллергические и противовоспалительные эффекты дезлоратадина проявляются уже в наномолярных концентрациях. К сожалению, мы располагаем крайне скудным набором сравнительных рандомизированных исследований внутри подгруппы АГП II поколения и их активных метаболитов, результаты которых помогли бы четко указать на предпочтительное назначение того или иного препарата в определенных клинических случаях. В двойном слепом плацебоАнтигистаминное Блокада H1-гистаминовых рецепторов Противовоспалительное Ингибирует провоспалительные цитокины Th2-ответИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-13 Хемокины ИЛ-8 RANTES Молекулы адгезии ICAMP-selectin Противоаллергическое Ингибирует медиаторы тучной клетки ТриптазаПростагландины (PgD ) Лейкотриены C4 ↓Уменьшает выброс гистамина тучными клетками Таблица 2. Дезлоратадин. Механизм действия (адаптировано из DuBuske LM, Clin Drug Invest, 2002) Дезлоратадин. Механизм действия 2 14 | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 11 | www.consilium-medicum.com | Р е с п и р а т о р н а я ф а р м а к о л о г и я Рис. 4. Противовоспалительный эффект дезлоратадина. ИЛ-8 ФНО GM-CSF 0 0 23 32,6 46 29 64,5 54 6 27,8 31 Ингибирование, % 20 20 40 40 60 Цетиризин 10-9 М 60 Дезлоратадин 10-9 М 80 Дексаметазон 10-8 М Противовоспалительный эффект дезлоратадина связан с его 80 способностью тормозить высвобождение ИЛ-8, ФНО, GM-CSF Courtesy of Prof. P.Deviller Lippert et al. Exp Dermatol 2000; 9: 118 контролируемом исследовании M.La Rosa и соавт. по изучению эффективности цетиризина при хронической крапивнице у детей после приема 1-й дозы кожный зуд уменьшался на 35% (p<0,01), а значительный эффект отмечен через 2 нед лечения. В параллельно проведенным двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании J.Ring и соавт. после приема 1 дозы дезлоратадина индекс зуда при крапивнице уменьшался на 45% (р<0,001), а значительный эффект отмечен уже на 1-й неделе терапии. К неоспоримым преимуществам данного ЛС можно также отнести быстроту развития клинического эффекта дезлоратадина, что подтверждается угнетением выраженности симптомов крапивницы уже после приема первой дозы: уменьшение зуда к концу первого дня и стойкое (до 24 ч) сохранение его действия. A.Daly и соавт. в 2001 г. представили систематический обзор влияния АГП на назальную обструкцию. Анализ исследований показал, что препарат Эриус® в дозе 5 мг 1 раз в сутки достоверно уменьшал заложенность носа во всех исследованиях: индекс заложенности носа уменьшался от 0,14 до 0,19 баллов (индекс заложенности носа оценивался по 4 бальной шкале – от 0 до 3). Эффект других АГП в отношении заложенности носа не отличался от плацебо. На фоне лечения фексофенадином он колебался от +0,006 (увеличение) до -0,064 (снижение). При лечении цетиризином заложенность носа либо не уменьшалась, либо снижалась на 0,08. Таким образом, дезлоратадин (Эриус®) – единственный АГП II поколения, который продемонстрировал достоверное влияние на заложенность носа при аллергическом рините. Наиболее противоречивы данные, касающиеся применения АГП при бронхиальной астме. Учитывая противовоспалительные свойства ряда АГП, а также доказанную взаимосвязь течения аллергического ринита и некоторых форм бронхиальной астмы, назначение АГП стоит считать обоснованным в комплексной терапии данных заболеваний. Выраженная способность дезлоратадина тормозить спонтанную и стимулированную гистамином активность нуклеиновового фактора kВ объясняет его угнетающее действие на секрецию медиаторов аллергического воспаления, что в итоге может оказать благоприятное влияние на течение бронхиальной астмы. Новаторский подход к классификации бронхиальной астмы с учетом клинических фенотипов и биологических эндотипов, возможно, позволит выделить подгруппу пациентов, отвечающих в том числе на терапию АГП, и алгоритмировать назначение данной группы препаратов. Выбор препарата руемых исследованиях эффективность и безопасность. В данной ситуации на помощь могут прийти исследования, в которых сами пациенты индивидуально описывают эффект от конкретного назначенного препарата, применяемого при том или ином заболевании, при котором показаны АГП. Чаще всего такие исследования больше напоминают масштабный опрос большого числа пациентов с определенной нозологией. Например, исследование с участием 9246 пациентов с хронической крапивницей в возрасте старше 12 лет, проводившееся в Германии. Пациенты оценивали эффективность терапии дезлоратадином 5 мг 1 раз в день в течение 40 дней. Отслеживались следующие показатели: выраженность зуда, количество и размер волдыря, оценка тяжести заболевания, нарушения сна, а также дневной активности. Профессор Капп (Германия) и соавт. в своей публикации отметили высокую оценку пациентов получаемой терапии. Результаты таких исследований представляют большой интерес для клиницистов, так как не затрагивают экспериментальные показатели, которые зачастую нельзя переносить на клиническую ситуацию, а описывают реальный клинический ответ. Вне всяких сомнений, выбор АГП остается сферой ответственности клинициста, который при назначении препарата должен учитывать не только все аспекты проявления конкретного заболевания, но и индивидуальную чувствительность каждого пациента, его образ жизни и сферу деятельности, а также возможность потенциального взаимодействия АГП с другими лекарственными препаратами, пищей, алкоголем. В современных условиях при назначении медикаментозной терапии должны использоваться данные доказательной медицины самого высокого уровня. Использование старых АГП в амбулаторной практике должно уходить в прошлое и сохраняться лишь в экстренных случаях, когда требуется применение инъекционных форм.