Pervichnaya i vtorichnaya profilaktika‌‌ateroskleroza: kak vybrat' statin?

Full Text

С ердечно-сосудистые заболевания, являющиеся проявлением атеросклеротического процесса, лидируют в структуре смертности и инвалидизации взрослого населения развитых стран мира. Нет сомнений в том, что одним из основных модифицируемых факторов, способствующих развитию осложнений атеросклероза, является уровень холестерина (ХС) в крови. Это подтверждено огромным количеством эпидемиологических исследований, включая такие известные мегапроекты, как Фремингемское [1] исследование и INTERHEART [2]. Научные работы последнего десятилетия касались в основном уже не столько подтверждения роли ХС, сколько поиска уровня, до которого надо его снижать, чтобы уменьшить риск сердечно-сосудистых осложнений. Как было убедительно доказано, основная группа препаратов для первичной и вторичной профилактики атеросклероза, которые воздействуют на такой фактор риска, как повышенный ХС, – это ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А (ГМГ-КoA) или статины. Эти препараты доказали свою клиническую эффективность в большом числе клинических исследований, включая эталонные с точки зрения медицины, основанной на доказанном, с твердыми клиническими конечными точками, включая смертность от всех причин. Собственно механизм действия статинов представлен на рис. 1 и 2. Снижение под воздействием статинов синтеза ХС в печени и снижение внутриклеточного ХС, стимулирует образование рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП) и приводит к быстрому потреблению ЛПНП и ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП) из кровотока. Важно отметить, что статины в основном действуют именно в печени, а активность ГМГ-КоА-редуктазы подавляется не полностью. Таким образом, не нарушается синтез гормонов, предшественником которых является ХС, – кортикостероидов и половых гормонов. Краткая фармакологическая характеристика статинов Со времени появления на рынке первого статина – ловастатина в 1987 г. – прошло немало времени. За этот срок планка целевого уровня общего ХС и ХС ЛПНП постоянно снижалась на основании все новых клинических данных. Естественно, что одновременно проводились поиски и исследования все более эффективных статинов. После природного ловастатина были получены полусинтетические правастатин и симвастатин. Затем наступил черед полностью синтетических статинов: флувастатина, аторвастатина и церивастатина. Последним из клинически изученных и активно применяемых стал розувастатин. Но прогресс не стоит на месте: ведутся исследования новых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы – гленвастатина, питавастатина и др. Какую нишу смогут (и смогут ли вообще) занять эти препараты, еще только предстоит выяснить в предстоящие несколько лет. Несмотря на большое сходство между статинами, в их фармакокинетике есть и существенные различия, которые нельзя сбрасывать со счетов при экстраполяции данных рандомизированных клинических исследований (РКИ) на всю группу в целом (табл. 1). Знание пути метаболизма через определенную систему цитохромов позволит избежать нежелательных и потенциально опасных лекарственных взаимодействий. На основании прямых сравнительных клинических исследований были установлены эквивалентные по гиполипидемической активности дозы статинов, представленные в табл. 2. Как видно, эффект этих препаратов существенно зависит от дозы. Таблица 1. Фармакокинетические особенности основных статинов [3] Фактор Питава Розува Аторва Симва Лова Права Флува Абсорбция, % SO 50 30 60–85 30 35 98 Биодоступность, % 60 20 12 <5 5 18 30 Время полувыведения, ч 10–13 20 7–20 2–5 2–5 1–3 1–3 Метаболизм через систему цитохромов CYP ZC9/ZC8+/2C9/2C19+/3A4 3A4 3A4 – 2C9 Рис. 1. Синтез ХС и место приложения статинов. Рис. 2. Синтез ХС и место приложения статинов. Синтез ХС Синтез рецепторов к ЛПНП Захват ЛПНП и ЛПОНП через рецепторы Внутриклеточный ХС ХС ЛПНП сыворотки ХС ЛПОНП сыворотки ХС ЛППП сыворотки Примечание. ЛППП – липопротеины промежуточной плотности. Если в отношении снижения уровней общего ХС и ХС ЛПНП сомнений нет, то мнение исследователей о воздействии статинов на уровни ХС ЛП высокой плотности (ЛПВП) довольно противоречивы. Это отражают и большие интервалы изменений для этого показателя. Существуют разные теории, объясняющие механизмы воздействия статинов на ЛПВП, включая мнение, что более активный статин или более высокие дозы приводят к снижению уровня ЛПВП. Тем не менее на настоящий момент не существует сколько-нибудь убедительных клинических данных, свидетельствующих о связи клинической эффективности статина и влияния на ЛПВП. Более того, есть обоснованные сомнения в пользе «дополнительного» повышения ЛПВП другим препаратом на фоне приема статинов [5]. Подтверждением клинической эффективности статинов служит серьезная доказательная база по применению статинов как в первичной, так и вторичной профилактике. Наиболее важные РКИ приведены отдельно для групп первичной (табл. 3) и вторичной (табл. 4) профилактики ишемической болезни сердца (ИБС). Здесь мы подходим к основному вопросу, которым задается думающий клиницист: если все статины доказанно эффективны, то какой же статин выбрать для лечения конкретного больного? Сразу нужно отмести разнообразные «интересные» сведения о многочисленных плейотропных или, как их еще называют, нелипидных эффектах статинов, а также об их различиях во влиянии на загадочный коэнзим Q10 (загадочный потому, что никто не доказал его связь с клиническим событиями – в лучшем случае оценивали так называемые суррогатные точки, в худшем – изучали в эксперименте) [6]. Все эти сведения должны интересовать исследователей, аспирантов и разработчиков новых лекарств. Практикующий современный врач должен основываться на принципах медицины, основанных на доказанных (в англоязычной литературе используется термин EBM – evidence based medicine) данных по безопасности и эффективности препарата, а при прочих равных условиях – стоимости. Принципы медицины, основанной на доказанном, говорят нам, что основанием для принятия решения о применении того или иного препарата для лечения должны быть: результаты рандомизированных контролируемых исследований с твердыми клиническими конечными точками; продолжительность таких исследований должна быть сопоставима с ожидаемой длительностью вмешательства; результаты исследований могут быть распространены только на состояния, отвечающие критериям включения в эти исследования. К сожалению, исследования по прямому сравнению статинов практически отсутствуют или не отвечают требованиям доказательной медицины (т.е. учитывают не твердые клинические, а суррогатные конечные точки), либо в них сравниваются неэквивалентные дозы разных статинов (как, например, PROVE IT). Поэтому при выборе статина приходится основываться на доказанной эффективности в сравнении с плацебо (практически для всех статинов). В современных рекомендациях представлены целевые уровни липидов, которые были выявлены в ходе многочисленных исследований и к которым нужно стремиться, назначая статин. Зная величину, на которую снижает ХС определенная доза того или иного статина, можно подобрать подходящий вариант. В табл. 5 приведены целевые уровни липидов для разных клинических ситуаций. В исследовании по прямому сравнению гиполипидемических свойств статинов CURVES [7] у больных с гиперхолестеринемией аторвастатин в дозах от 10 до 80 мг вызывал более выраженное (38–54 %) снижение уровня | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 14 | № 10 Таблица 2. Сравнительная гиполипидемическая эффективность статинов [4] Доза, мг Правастатин, % Симвастатин, % Аторвастатин, % Розувастатин, % 10 -22 -30 -39 -46 20 -32 -38 -43 -52 40 -34 -41 -50 -55 80 НД -47 -60 -НД Jones PH 2003 (с изменениями). Таблица 3. Сводные данные по результатам исследований по первичной профилактике коронарной болезни сердца (КБС) с помощью статинов Число больных Название исследования Статин Длительность лечения, годы Снижение риска, % 6495 W0SC0PS Правастатин 5 Общая смертность -22Коронарная смерть -33 Коронарные инциденты (все случаи) -34 6605 AFCAPS/TexCAPS Ловастатин 5,2 Первый «крупный» коронарный инцидент -37 Фатальный и нефатальный ИМ -40 Потребность в реваскуляризации -33 10 305 ASC0T-LLA Аторвастатин 3,3 (остановлено досрочно) Коронарная смерть и нефатальный ИМ -36 2838 CARDS Аторвастатин 10 мг 4 (остановлено досрочно) Смерть от КБС, ИМ, госпитализации из-за ОКС, коронарная реваскуляризация или инсульт -37 17 802 JUPITER Розувастатин 5 (остановлено досрочно) Общая смертность -22 Комбинированная конечная точка -44 Таблица 4. Сводные данные по результатам вторичной профилактики ИБС с помощью статинов Число больных Название исследования Статин Длительность лечения, годы Снижение риска, % 4444 Скандинавское исследование 4S Симвастатин 5,4 Общая смертность -30Коронарная смерть -42«Крупные» коронарные инциденты -34 4159 CARE Правастатин 5 Фатальная КБС или нефатальный ИМ -24 Все случаи ИМ -25 9014 LIPID Правастатин 5 Коронарная смерть -24Общая смертность -23 Фатальный и нефатальный ИМ -29Потребность в АКШ -24 1054 FLARE Флувастатин 0,5 Все случаи смерти и нефатальный ИМ -34 20536 Heart Protection Study Симвастатин 6 Общая смертность -12Все сердечно-сосудистые инциденты -24 Инсульт -27 3086 MIRACL Аторвастатин 4 мес Смерть, нефатальный ИМ и другие кардиальные инциденты -16Фатальный и нефатальный инсульт -50 Прогрессирующая стенокардия с госпитализацией -26 1600 GREACE Аторвастатин 3 Общая смертность -43Нефатальный инсульт -47Фатальный ИМ -57 Примечание. АКШ – аортокоронарное шунтирование Таблица 5. Целевые уровни ХС ЛПНП мг/дл (ммоль/л) на основании рекомендаций ЕКО и ВНОК Категории риска Целевой уровень ХС ЛПНП,ммоль/л Терапевтическая коррекция образа жизни при ХС ЛПНП, ммоль/л ХС ЛПНП,при котором назначают лекарство, ммоль/л ИБС, или эквивалент, или риск по SCORE>5% за 10 лет <2,5 (<1,8)** >2,5* >3,0 (>2,5)** 2 и более факторов риска, риск по SCORE<5% за 10 лет <3,0 >3,0* >3,5* 0–1 фактор риска <3,0 >3,5* ≥4,0* Примечание. ЕКО – Европейское кардиологическое общество; ВНОК – Всероссийское научное общество кардиологов; *если после коррекции образа жизни в течение 3 мес целевой уровень ХС ЛПНП не достигнут, назначается гиполипидемическое средство; **для пациентов с очень высоким риском. Рис. 3. Основные клинические результаты исследования TNT [8]. Основные сердечно-сосудистые события Основные коронарные события ОР=0,78 (0,69–0,89) р<0,001 Аторва 10 мг ОР=0,80 (0,69–0,92) р<0,002 Аторва 10 мг % Аторва 80 мг Аторва 80 мг Годы Годы Нефатальные ИМ или смерти от КБС Фатальные или нефатальные инсульты ОР=0,78 (0,68–0,91) Аторва 10 мг р<0,001 ОР=0,75 (0,59–0,96) р<0,02 Аторва 10 мг % Аторва 80 мг Аторва 80 мг Годы Годы La Rosa J et al. for the Treating to New Targets (TNT) Investigators. NEJM 2005; 352, www.nejm.org Таблица 6. Безопасность применения симвастатина в зависимости от дозы в исследовании AtoZ [9] Побочный эффект Плацебо/симвастатин 20 мг (%) Симвастатин 40–80 мг (%) Отмена из-за повышения трансаминаз >3 норм 0,4 0,9 Отмены из-за побочных явлений, связанных с мышцами 1,5 1,8 Миопатия (КФК>10 норм) n=1 (на фоне приема плацебо) n=9 (все на фоне 80 мг симвастатина) Рабдомиолиз (КФК>10 000 Ед/л) 3 Примечание. КФК – креатинфосфокиназа. ХС ЛПНП, чем эквивалентные дозы других статинов. Эффект аторвастатина развивается очень быстро – в течение первых 2 нед приема липиды снижаются на 80% от максимального эффекта данной дозы. Аторвастатин является единственным среди статинов, который показал высокую эффективность в широком диапазоне дозировок (10–80 мг/сут), что чрезвычайно важно при подборе «агрессивной» гиполипидемической терапии, как, например, в исследовании TNT. В него включались больные от 35 до 75 лет (n=10 001) с явной ИБС. На 8 нед у них отменялась вся гиполипидемическая терапия, затем в течение 8 нед они «открыто» получали по 10 мг/сут аторвастатина. И только после этого больных с ХС ЛПНП менее 3,4 ммоль/л рандомизировали в группы терапии аторвастатином 80 и 10 мг/сут. Длительность такого двойного слепого лечения составила 4,9 года. В течение исследования средние уровни ХС ЛПНП в группах больных, рандомизированных к аторвастатину 80 и 10 мг, соответственно составили 2,0 и 2,6 ммоль/л. Клинические исходы представлены на графиках на рис. 3. Основной вывод из исследования – это то, что интенсивное снижение липидов в большей степени защищает больных с ИБС от смерти и других сердечных осложнений, чем стандартный режим назначения статинов. Такие больные получают пользу от раннего и длительного снижения уровня ХС ЛПНП менее общепринятого (<2,6 ммоль/л). А вот в другом исследовании AtoZ [9], где сравнивали стандартную дозу симвастатина (20 мг) с высокой (от 40 повышали до 80 мг), результат оказался иным. При отсутствии достоверного различия по первичной конечной точке, которая была довольно «мягкой» (сосудистая смерть, инфаркт миокарда – ИМ, госпитализация с острым коронарным синдромом – ОКС, инсульт), выявились проблемы с безопасностью (табл. 6). Наконец тот же симвастатин использовали в исследовании SEARCH (6031 пациент после ИМ, гиполипидемическая ветвь) в дозах 20 мг (контрольная группа) и 80 мг/сут (вмешательство). И вновь не было выявлено достоверного эффекта на конечную точку в виде основных сосудистых событий, а вот число миопатий было существенно больше: 0,9% против 0,02% в контроле и 11 случаев рабдомиолиза только в группе вмешательства [10]. Таким образом, подтвердилось мнение, что наращивание дозы любого статина для достижения минимального уровня ЛПНП не всегда оправданно и что к выбору препарата надо подходить исходя из соотношения его эффективности и безопасности, с учетом величины, на которую придется снизить ХС у конкретного больного. Однако далеко не всегда контролируемые исследования могут помочь в оценке безопасности, поскольку в них включаются «чистые», строго отобранные пациенты, без серьезной сопутствующей патологии, находящиеся на строго оговоренной базовой терапии. Кроме того, если осложнение редкое, то в РКИ различие межТаблица 7. Известные случаи рабдомиолиза со смертельным исходом и число рецептов, выданных в США с начала применения статинов [11] Показатель Ловастатин Правастатин Симвастатин Флувастатин Аторвастатин Церивастатин Всего Сообщения о случаях рабдомиолизасо смертельным исходом* 19 3 14 0 6 31 73 Число рецептов, выданных с момента начала продаж, млн 99,197 81,364 116,145 37,392 140,360 9,815 484,273 Частота сообщений о рабдомиолизе со смертельным исходом (на 1 млн рецептов) 0,19 0,04 0,12 0 0,04 3,16 0,15 *Число сообщений об этих событиях может быть меньше их истинного количества. ду группами может и не выявиться, в то время как в рамках миллионной популяции больных, принимающих статины, это соотношение может оказаться довольно существенным. И здесь определенную помощь могут оказать сами врачи. В таких странах, как США, Великобритания, очень хорошо налажена система добровольного информирования врачами надзорных органов о возможных серьезных побочных эффектах, развившихся, по их мнению, из-за приема определенного препарата. Именно таким образом и формируются отчеты, подобные приведенному (табл. 7). И именно на основании таких данных был запрещен церивастатин. С момента появления на рынке розувастатина – наиболее активного с точки зрения воздействия на уровень липидов статина – не утихают споры, можно ли только на основании гиполипидемической активности без достаточной доказательной базы в РКИ назначать розувастатин всем подряд. Если посмотреть на доказательную часть, окажется, что за розувастатином есть только одно контролируемое исследование с положительным эффектом на твердые конечные точки – это JUPITER. Другие многочисленные исследования с этим препаратом либо не показали эффективность (например, CORONA или GISSI-HF), либо не могут быть расценены как надежные доказательства с точки зрения доказательной медицины, такие как MERCURY, STELLAR, METEOR, поскольку в них используются суррогатные конечные точки и/или нет контрольной группы. Большим и неоднозначным событием в истории изучения эффективности статинов в первичной профилактике стала публикация результатов исследования JUPITER. Часть наиболее радикальных сторонников терапии статинами, не без помощи журналистов, провозгласила необходимость пересмотра рекомендаций по назначению статинов, предлагая давать их практически здоровым людям на основании не очень понимаемого большинством «повышенного» уровня hsCRP [12]. Исследование JUPITER было двойным слепым плацебо-контролируемым. Оно должно было дать ответ на вопрос: целесообразна ли терапия розувастатином 20 мг/сут у мужчин старше 50 лет и женщин старше 60 лет (медиана 66 лет) с метаболическим синдромом, невысоким ХС ЛПНП (<3,36 ммоль/л), но с «повышенным» уровнем С-реактивного белка (более 2 мг/л). Здесь надо напомнить, что в обычном понимании уровень С-реактивного белка считается повышенным, т.е. свидетельствует об активном воспалительном процессе существенно выше – от 10–20 мг/л при простудных заболеваниях, до 500 мг/л при тяжелых ожогах и травмах [13]. До недавнего времени значения менее 10 мг/л рассматривались в пределах нормы. Лишь с широким внедрением высокочувствительных методов определения этого показателя (отсюда и аббревиатура hsCRP) появилась возможность оценить прогностическое значение уровней в пределах «нормы». Оказалось, что риск умеренно повышается уже в пределах от 1 до 3 мг/л и существенно повышен свыше 3 мг/л. При этом не стоит забывать, что превышение 10 мг/л скорее всего означает наличие активного воспаления и к прогнозу отношения не имеет. Осторожное отношение к результатам тестирования высказывают ведущие исследователи в этой области [14]. В ходе промежуточного анализа были получены убедительные данные о том, что в группе, получавшей розувастатин, достоверно снизилось число сердечно-сосудистых событий, в связи с чем исследование было остановлено по этическим соображениям. Преждевременное прекращение исследования не позволило отследить долговременную эффективность и безопасность применения розувастатина. При более внимательном изучении результатов оказалось, что включенные пациенты были не так здоровы, как это представлялось исходно. До 50% участников имели 10-летний риск по Фремингемской шкале более 10%. Более того, это говорит о том, что таким людям на основании имевшихся на тот момент времени рекомендаций было положено назначить (но не была назначена) активную терапию (гипотензивную, антитромбоцитарную). Соответственно, и эффект от назначения статина в отсутствие базовой сопутствующей терапии мог оказаться выше [15]. Наконец, абсолютное число событий было очень мало и один из критиков исследования, M.Hlatky, подсчитал, что для предупреждения одной конечной точки в течение 1,9 года лечили 120 участников испытания [16]. И хотя FDA и одобрила новое показание для назначения розувастатина у лиц без клинически явной КБС, но с повышенным риском сердечно-сосудистого заболевания, С-реактивном белком, определенным методом высокой чувствительности ≥2 мг/л [17], тем не менее приведенные соображения порождают сомнения в обоснованности и правильности вывода, что терапия статином должна быть начата у очевидно здоровых людей на основании повышенных уровней С-реактивного белка, выявленных методом высокой чувствительности. Что касается аторвастатина, то в профилактике лиц с высоким риском осложнений – артериальной гипертонией и/или сахарным диабетом (СД), этот препарат, пожалуй, самый изученный из всей группы. Первым краеугольным исследованием стало исследование ASCOT-LLA [18]. В нем изучали эффективность аторвастатина (10 мг) в сравнении с плацебо у гипертоников (n=10 305) с общим ХС<6,5 ммоль/л с наличием 3 и более факторов риска ИБС. Гиполипидемическая ветвь исследования была досрочно остановлена через 3,3 года (вместо запланированных 5 лет) из-за явного преимущества в группе аторвастатина. Вторым важнейшим доказательством в первичной профилактике ИБС стало исследование CARDS [19], в которое были включены 2838 пациентов с СД типа 2 без признаков ИБС и без инсультов в анамнезе, и по крайней мере с еще одним фактором риска (гипертония, ретинопатия, альбуминурия, курение). Первичной конечной точкой было время до сосудистого события (смерть от ИБС, острого ИМ, нестабильная стенокардия, нефатальная остановка кровообращения, реваскуляризация, инсульт). Содержание ХС ЛПНП во время исследования в группе аторвастатина по сравнению с группой плацебо Рис. 4. Первичная конечная точка (коронарная смерть + нефатальный ИМ) в исследовании LLA-ASCOT Dcnht. Аторвастатин 10 мг Число событий 100 Рис. 5. Первичная конечная точка исследования CARDS. Относительное снижение риска 37% (95% ДИ, 17–52) Плацебо 127событий Аторвастатин 83события p=0,001 Плацебо Число событий Суммарный риск (%) 154 15 (%) 3 10 Встречаемость 2 5 1 ОР = 0,64 (0,50-0,83) p=0,0005 0 0 1 2 3 4 Годы 4.75 0 Плацебо 1410 1351 1306 1022 651 305 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Аторвастатин 1428 1392 1361 1074 694 328 Годы Примечание. ДИ – доверительный интервал. было меньшим в среднем на 40% (на 1,20 ммоль/л), уровень триглицеридов – в среднем на 21% (на 0,4 ммоль/л). На протяжении исследования медиана ХС ЛПНП в этой группе колебалась около 2,0 ммоль/л. Основной клинический результат представлен на рис. 5. Таким образом, аторвастатин – препарат, который обладает наиболее выраженной гиполипидемической активностью среди статинов, для которого уже накоплена достаточная доказательная база с твердыми клиническими конечными точками. Это позволяет достичь целевого уровня ХС в подавляющем большинстве случаев при лучшем профиле безопасности у различных групп больных как при первичной, так и при вторичной профилактике. С другой стороны, аторвастатин лишь немного уступает по гиполипидемической активности представителю последнего поколения – розувастатину, который, однако, имеет существенно более слабую доказательную базу с точки зрения твердых клинических конечных точек при профилактике ИБС и скорее должен рассматриваться как резерв для тяжелых гиперлипидемий. Заключение Аторвастатин – препарат, обеспечивающий выраженное стойкое снижение концентрации ХС ЛПНП в крови. Согласно результатам крупных РКИ у больных с и без ИБС, но с высоким риском и СД использование аторвастатина сопровождается достоверным клиническим эффектом. Положительный эффект препарата у больных проявляется не только при исходно повышенном ХС ЛПНП, но и при условно нормальных значениях этого показателя. Благодаря большей эффективности и лучшему профилю безопасности аторвастатин обладает преимуществами перед симвастатином при применении у больных с ИБС и ее эквивалентами. С другой стороны, значительная доказательная база аторвастатина существенно перевешивает несколько большую гиполипидемическую эффективность розувастатина, не обладающего в своем активе таким количеством РКИ с твердыми конечными точками. Высокая цена оригинальных препаратов и необходимость постоянного применения статинов в высоких дозах для достижения целевых уровней липидов делают необходимым широкое использование их генерических препаратов в условиях реальной клинической практики. В настоящее время на российском рынке присутствует несколько генериков аторвастатина, что делает возможным их назначение практически всем пациентам, нуждающимся в нем. В качестве примера можно привести препарат Атомакс® – генерический аторвастатин отечественного производства. Учитывая приведенные данные, можно рекомендовать назначение препарата Атомакс® практически всем больным с ИБС и ее эквивалентами, конечно, если отсутствуют противопоказания.

About the authors

N. A Vaulin

References

Supplementary files