Sovremennye podkhody k diagnostike i lecheniyu pechenochnoy entsefalopatii

Full Text

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) – это потенциально обратимое нарушение функций головного мозга, возникающее в результате острой или хронической печеночной недостаточности и (или) портосистемного шунтирования крови. Как видно из определения, в развитии ПЭ могут принимать участие два основных механизма: 1) наличие тяжелого острого или хронического заболевания печени, сопровождающегося выраженным снижением ее детоксицирующей функции (обусловливает развитие «эндогенной» или «истинной» ПЭ); 2) формирование функциональных или анатомических шунтов между системами портального и общего кровообращения, ведущее к проникновению токсических продуктов кишечного происхождения в головной мозг (обусловливает развитие портосистемной энцефалопатии – ПСЭ). Эндогенная ПЭ в «чистом» варианте развивается при фульминантной печеночной недостаточности как результат гибели большей части паренхимы печени. В основе ПЭ при циррозе лежит ПСЭ, хотя определенная роль принадлежит и снижению способности печени к обезвреживанию кишечных токсинов: повышается уровень аммиака, нейротрансмиттеров и их предшественников, которые действуют на головной мозг [17]. Однако, несмотря на многочисленные экспериментальные и клинические исследования энцефалопатии, механизм ее развития остается спорным и противоречивым. Это связано со значительными трудностями исследования нейромедиаторов у больных ПЭ, обусловленные: • доступом к тканям мозга; • лабильностью факторов, например NH3; • сложностью нейромедиаторных систем; • проблематичностью применения моделей, полученных на животных; • значительным спектром заболеваний, характерных для человека; • трудностью интерпретации сведений, полученных о лигандах, которые зависят от: высвобождения, метаболизма (ферментов), выведения/обратного захвата, связывания с рецепторами. Наиболее распространены три теории развития ПЭ: токсическая, теория ложных нейротрансмиттеров и теория нарушения обмена g-аминомасляной кислоты (ГАМК) [13, 14, 17, 20, 27]. Ведущая роль в настоящее время отводится нарушениям гомеостаза астроцитов, и доказанной считается гипотеза глии (рис. 1). При портосистемном шунтировании в системном кровотоке больного циркулируют токсины, которые являются азотистыми и способны проникать через гематоэнцефалический барьер. Специфический токсин не установлен – в качестве кандидатов эндогенных нейротоксинов признаются аммиак, роль которого наиболее доказана, а также меркаптаны, фенолы, короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК), субстанции, подобные ГАМК и бензодиазепинам [13, 17, 21, 26, 27]. Основным объектом воздействия токсинов является астроглия, а ведущим механизмом – индуцированная токсинами дисфункция астроцитов: в астроцитах нарушается экспрессия ключевых белков и ферментов, функция периферических бензодиазепиновых рецепторов, синтез некоторых нейрональных протеинов [17, 20, 23, 27]. Анализ литературных данных показывает, что в настоящее время отсутствует отдельный фактор патогенеза ПЭ [2, 13, 15, 17]. Существует множество доказательств мультифакторного генеза развития ПЭ. Доказано прямое взаимодействие повышенного уровня аммиака и комплекса ГАМК-бензодиазепиновых рецепторов, индуцированная аммиаком повышенная чувствительность периферических бензодиазепиновых рецепторов [17, 19, 20, 24, 27]. Возрастание концентрации аммиака способствует продукции нейростероидов с ингибиторными свойствами, которые имеют отношение к усилению ГАМК-нейротрансмиссии [24]. Многие факторы, в том числе аммиак, бензодиазепины и другие нейротрансмиттеры, аминокислоты, КЖК, цитокины, оказывают влияние на астроциты, дисфункция которых в конечном счете и рассматривается в качестве реализующего фактора ПЭ [13, 17]. При ПЭ поражаются все отделы головного мозга, поэтому клиническая картина представляет собой комплекс различных синдромов и формируется из психических и неврологических расстройств [2, 13–15, 17, 23]. В изменении психики больных ПЭ выделяют расстройства сознания (расстройство сна: сонливость, инверсия нормального ритма сна и бодрствования; уменьшение числа спонтанных движений; фиксированный взгляд; заторможенность; апатия и др.); изменение личности (ребячливость, раздражительность, потеря интереса к семье, эйфория и др.); расстройства интеллекта (от легкого расстройства организации до спутанности сознания; нарушения оптико-пространственной деятельности); расстройства речи (замедленная, невнятная, монотонный голос и др.). Неврологическими признаками ПЭ являются хлопающий тремор, повышение глубоких сухожильных рефлексов, повышение мышечного тонуса. Нервно-психические нарушения у части больных с циррозом печени (ЦП) могут отмечаться в течение нескольких месяцев, лет, не приводя к возникновению комы [18, 27]. Однако постепенно прогрессирует деградация личности, возникают нервно-мышечные нарушения, соответствующие гепатоцеребральной дегенерации, рецидивируют психические расстройства с нарушениями сознания (делириозные, сумеречные, сопорозные и параноидно-галлюцинаторные нарушения), увеличивается деградация личности. Наблюдаются снижение интеллекта, тремор с атаксией, нистагмом, ригидностью, усиление при эмоциональном возбуждении аномальных движений хореоатетоидного типа. Возникает нарушение равновесия, появляются эпилептические припадки, спастическая параплегия [13, 17, 23]. К провоцирующим факторам, утяжеляющих выраженность ПЭ, относят: • желудочно-кишечные кровотечения (из варикозно-расширенных вен пищевода, эрозий и язв и др.); • инфекции (мочевыводящих путей, дыхательной системы, спонтанный бактериальный перитонит); • избыточное употребление белка/белковая интолерантность; • запор; • операция наложения портокавального анастомоза; • массивная диуретическая терапия или лапароцентез с удалением большого количества асцитической жидкости; • прием седативных препаратов и транквилизаторов; • прием алкоголя; • декомпенсация заболевания печени и др. Диагностика ПЭ, особенно на ранних стадиях, является актуальной проблемой практической медицины. Это объясняется отсутствием специфичных для ПЭ клинических симптомов и распространенностью субклинической (латентной) ПЭ, что затрудняет раннюю диагностику и отсрочивает своевременное начало адекватного лечения. Диагностика ПЭ основывается прежде всего на оценке клинической картины, результатов психометрического тестирования, дополнительных лабораторных и инструментальных исследований [2, 5, 11, 13, 15–17]. В клинической картине ПЭ выделяют 5 стадий (см. таблицу). Главный критерий определения стадии ПЭ – состояние сознания больного [17]. Однако следует учитывать, что для ПЭ нет ни одной патогномоничной особенности, диагностическое значение имеет комбинация клинических симптомов. Кроме того, на основании оценки клинических симптомов невозможно диагностировать латентную стадию ПЭ. Для объективизации психоневрологических изменений при ПЭ, особенно для верификации латентной стадии, применяются различные психометрические тесты. Чувствительность их в выявлении субклинической стадии ПЭ составляет 70–80%. Наибольшее распространение получили тесты на быстроту познавательной деятельности (тест связи чисел, тест число–символ), тесты оценки визуально-пространственных способностей, тесты на точность тонкой моторики (тест линий, тест обведения пунктирных фигур) – рис. 2–5. При этом доказано, что время выполнения теста увеличивается с возрастом и уменьшается с годами формального образования. Кроме того, отсутствует унифицированность в оценке тестовых процедур: европейские и отечественные данные зачастую разнятся, отмечается низкая воспроизводимость тестов и тенденция к обучаемости. Вероятность гиподиагностики ПСЭ можно свести к минимуму, используя несколько тестов у 1 пациента и интерпретируя результаты в комплексе. Однако следует учитывать, что психометрические тесты применяются в различных областях медицины (неврология, урология и др.), они не являются строго специфичными для ПЭ и отражают энцефалопатию иного генеза, в частности дисциркуляторную (ДЭ). Дополнительные лабораторные и инструментальные методы диагностики имеют различную чувствительность и специфичность в отношении ПЭ и различную трудоемкость. Среди них выделяют: 1. Определение уровня аммиака в крови. Повышение аммиака в крови натощак отмечается у 80–90% пациентов с ПЭ. Однако уровень аммиака плохо коррелирует со стадией ПЭ. При этом венозный уровень аммиака может быть ложно увеличен мышечной деятельностью и почечной недостаточностью, что снижает специфичность данного исследования в отношении ПЭ. 2. Исследование спинномозговой жидкости. Повышение концентрации глютамина в спинномозговой жидкости более специфично для ПЭ и лучше коррелирует со стадией энцефалопатии, чем аммиак крови, но люмбальная пункция может иметь осложнения, требует дополнительного подключения специалистов и не может быть использована для оценки ПЭ в динамике. 3. Электроэнцефалография. При ПЭ на электроэнцефалограмме выявляются билатерально-синхронное уменьшение частоты (замедление) и повышение амплитуды нормального a-ритма с частотой 8–13 в секунду до d-ритма с частотой менее 4 в секунду. Важно знать, что изменения на электроэнцефалограмме неспецифичны и могут также обнаруживаться при таких состояниях, как уремия, гиперкапния, дефицит витамина В12 или гипогликемия. Чувствительность данного метода в выявлении различных стадий ПЭ невысока, в частности для латентной стадии она составляет около 30%. 4. Метод вызванных потенциалов головного мозга. Данный метод занимает небольшое место в определении субклинической энцефалопатии и представляет в большей степени научный интерес. Его чувствительность изменяется от одного исследования к другому, составляя в среднем 80%. 5. Магнитно-резонансная спектроскопия. Особенно чувствительный метод в выявлении и оценке степени тяжести ПЭ. Чувствительность его приближается к 100%. Однако значительная дороговизна и сложность исследования не позволяют использовать его не только для мониторинга, но и для первичной диагностики ПЭ. Нами был разработан способ диагностики и диффдиагностики ПЭ, основанный на изучении КЖК в сыворотке крови [9], являющихся метаболитами толстокишечной микрофлоры, которые рассматриваются в качестве кандидатов, токсически воздействующих на астроглию. Разработанный способ обладает высокой разрешающей способностью, дешевой себестоимостью исследования, быстротой получения ответа, что позволяет отнести его к чувствительным (85%) и специфичным (84%) методам диагностики стадии ПЭ (в том числе и на субклинической), и по отношению к энцефалопатии другого генеза (ДЭ) – рис. 6, 7, а также использовать его как тест-контроль эффективности проводимого лечения [1, 6, 8]. Однако малая доступность метода ограничивает возможность его использования среди широкого контингента пациентов с заболеваниями печени. Дифференциальную диагностику ПЭ необходимо проводить прежде всего с заболеваниями, осложнившимися синдромом энцефалопатии. В число соматических причин энцефалопатии входят сепсис, лекарственная интоксикация, алкогольная абстиненция, дефицит тиамина, почечная недостаточность, тиреотоксикоз, гипоксия, церебральный атеросклероз, гипертоническая болезнь, черепно-мозговые травмы и др. [2, 13, 14, 17]. Однако, учитывая зачастую отсутствие специфичности клинической симптоматики и результатов дополнительных методов исследования, дифференциальная диагностика ПЭ может вызывать значительные трудности, если заболевание печени ранее протекало латентно. Базисные мероприятия в лечении ПЭ направлены на устранение этиологического фактора заболевания печени – в тех случаях, когда это возможно (например, в случае алкогольного цирроза); устранение провоцирующих факторов ПЭ (остановка кровотечения, коррекция гиповолемии, поддержание кислотно-щелочного и электролитного баланса, ликвидация инфекции и т.д.); санацию кишечника (очищение толстой кишки преследует цель удаления азотсодержащих субстанций, особенно важно в случаях желудочно-кишечного кровотечения, пищевой перегрузки белком и запора). Важное место занимает лечебное питание. У больных с любой стадией ПЭ целесообразно ограничение поступления белка с пищей. При латентной ПЭ белок рекомендуется ограничить приблизительно до 40 г/сут (0,6 г/кг массы тела), на I–II стадии – до 30 г/сут (0,4 г/кг). На III–IV стадиях оптимален перевод пациента на зондовое и парентеральное питание с содержанием белка около 20 г/сут. Белок в рационе больного ПЭ должен быть представлен преимущественно протеинами растительного происхождения и лактальбумином ввиду их лучшей переносимости. После улучшения состояния поступление пищевого белка следует увеличивать в среднем на 10 г в 3 дня. После ликвидации признаков ПЭ суточное количество белка может быть доведено до 80–100 г/сут (1–1,5 г/кг). Калорийность пищи (1800–2500 ккал/сут) обеспечивается адекватным поступлением жиров (70–140 г) и углеводов (280–325 г). Пища больного циррозом должна также содержать адекватные количества витаминов и микроэлементов. С учетом патогенетических механизмов развития ПЭ фармакотерапевтические воздействия [2, 3, 12–17, 22, 25] включают мероприятия, направленные на: 1) уменьшение выработки и поступления эндонейротоксинов из кишечника (невсасывающиеся антибиотики; лактулоза); 2) уменьшение степени портальной гипертензии (антагонисты альдостерона, b-блокаторы, вазопрессин, сандостатин и его аналоги); 3) улучшение метаболизма печеночной клетки (гепатопротекторы); 4) стимулирование обезвреживания аммиака в печени и мышцах (L-орнитин, L-аспартат); 5) связывание эндогенных нейротоксинов в крови (бензоат натрия, фенилацетат); 6) дезинтоксикационная инфузионная терапия. Возможно назначение препаратов, модифицирующих соотношение нейромедиаторов прямым (бромокриптин, флумаземил) или непрямым (аминокислоты с разветвленной цепью) путем. Алгоритм ведения пациентов с латентной (минимальной) и клинически выраженной ПЭ представлен на рис. 8–10. Как было отмечено выше, согласно основной концепции развития ПЭ (гипотеза глии), значимую роль приобретают мероприятия, направленные на снижение выработки эндогенных нейротоксинов бактериальной флорой кишечника. С этой целью используются 2 основные группы препаратов: невсасывающиеся антибиотики и препараты лактулозы. Ранее применявшиеся для уменьшения образования аммиака в кишечнике аминогликозиды (неомицин и паромомицин) из-за их нефрои ототоксического действия сейчас практически не назначаются. В настоящее время в лечении ПЭ наиболее широко используются рифаксимин (1200 мг/сут в течение 1–2 нед), ванкомицин, ципрофлоксацин (500 мг/сут) и метронидазол (800 мг/сут). В литературе имеются сведения о том, что эффективность антибиотиков сходна с лактулозой, однако имеется существенный недостаток – ограничение сроков применения и более высокая стоимость, что делает невозможным их использование в длительной профилактике ПЭ [14, 17, 25, 26]. Поэтому в связи с необходимостью перманентного лечения больных ПЭ наиболее предпочтительными являются препараты лактулозы, в частности Дюфалак. Лактулоза (4-O-b-D-galactopyranosyl-D-fructose) представляет собой невсасывающийся и непереваривающийся в тонкой кишке синтетический дисахарид. В относительно неизмененной форме попадает в толстую кишку, где служит основным источником энергии для кишечных бактерий, расщепляющих углеводы (сахаролитиков). Доказано, что метаболизм лактулозы тесно связан с метаболическим превращением углеводов в КЖК (преимущественно в уксусную), что снижает рН в просвете кишки и повышает осмолярность ее содержимого. В соответствии с законами физики аммиак стремится в кислую среду, где он связывается в виде иона аммония и не может быть транспортирован в системную циркуляцию. Действие лактулозы при ПЭ сводится к следующему: • Ацидификация кишечного содержимого → подавление образования нейротоксинов бактериями; • Изменение бактериального метаболизма → повышение метаболизма углеводов и уменьшение деградации белка; • Обеспечение сахаролитических бактерий (бифидои лактобактерии) источником углеводов → подавление разложения аминокислот; • Сокращение времени кишечного транзита → сокращение времени продукции нейротоксинов и их быстрая элиминация; • Подавление бактериальной деградации мочевины → уменьшение уровня аммиака как продукта разложения. Существует гипотеза о способности лактулозы снижать концентрацию аммиака в подвздошной кишке, возможно, за счет подавления действия глутамазы или за счет водородной связи интактной молекулы лактулозы с молекулой аммиака. Таким образом, Дюфалак снижает уровень нейротоксинов в крови посредством изменения метаболической активности кишечной микрофлоры. Дюфалак обладает широким спектром влияния на метаболизацию азота кишечной микрофлорой и тем самым характеризуется значительным потенциалом воздействия не только на аммиак, но и на другие бактериальные токсины. Изменение бактериального метаболизма зависит от двух основных факторов: во-первых, это сам Дюфалак, являющийся богатым источником энергии и углеводов, а во-вторых, ацидификация за счет КЖК, представляющих собой продукты бактериальной биотрансформации. Более подробно механизм действия Дюфалака представлен на рис. 11. По мнению различных исследователей, положительный эффект лактулозы достигается у 70–85% больных ПЭ и зависит от степени тяжести ЦП, степени портальной гипертензии и стадии ПЭ [3, 12, 14, 17]. Доза лактулозы подбирается индивидуально и составляет 30–120 мл/сут. Оптимальными дозами считаются те, при которых достигается стул мягкой консистенции 2–4 раза в сутки. В случае невозможности использования препарата внутрь назначаются клизмы с лактулозой 2–4 раза в день (300 мл сиропа лактулозы на 1 литр воды). Мы имеет собственный опыт применения Дюфалака у больных с ЦП ПЭ. На основании долговременных и многочисленных исследований [6–10] мы сделали выводы: 1) препарат Дюфалак является высокоэффективным средством коррекции ПЭ при ЦП, при этом терапия ПЭ должна носить постоянный характер и начинаться с момента постановки диагноза; 2) «короткий» курс лечения препаратом Дюфалак в полной дозе 45–90 мл/сут эффективен в терапии больных с ЦП ПЭ субклинической (латентной) 3 стадий; 3) минимальной эффективной дозой Дюфалака для поддерживающего лечения ПЭ субклинической стадии является 15 мл/сут однократно, для ПЭ I стадии – 30 мл/сут однократно; 4) включение в схему стационарного лечения больных с ЦП ПЭ Дюфалака способствует более быстрому достижению клинического эффекта в отношении ПЭ и сокращению продолжительности стационарного лечения в среднем на 19%; 5) длительный амбулаторный прием Дюфалака в поддерживающей дозе позволяет почти в 2 раза уменьшить количество госпитализаций в год больных с ЦП ПЭ. При этом общая стоимость обследования и лечения больных с ЦП ПЭ, получающих поддерживающее лечение Дюфалаком, в 1,8 раза ниже по сравнению с пациентами, не получавшими Дюфалак в качестве пролонгированного лечения, и обусловлена в первую очередь уменьшением частоты необходимых госпитализаций. А если учесть, что в среднем за год госпитализируется около 30–50 больных с ЦП ПЭ (в рамках одного стационара), то экономическое преимущество длительного применения Дюфалака для профилактики прогрессирования ПЭ становится еще более очевидным. Таким образом, мы можем констатировать высокую клиническую и фармакоэкономическую эффективность Дюфалака в лечении больных ПЭ. При этом всегда лечение больных с ЦП и ПЭ носит комплексный и постоянный характер с использованием средств различных фармакологических групп, так как от его эффективности зависит прогноз [2, 13, 15, 17, 26]. Если лечение начинается рано и длится перманентно, вероятность успеха повышается. В литературе имеются статистические сведения, позволяющие приблизительно определить ближайший прогноз больного с ПСЭ. При ПЭ 0–I стадии в текущую госпитализацию выживаемость приближается к 100%, прогрессивно ухудшаясь с углублением стадии энцефалопатии: при II стадии выживаемость составляет 60–75 %, при III–IV – в среднем около 30%; 10–20% пациентов остаются в живых после первого эпизода печеночной комы. Прогноз улучшается, если удается устранить факторы, способствующие развитию и поддержанию ПЭ: инфекцию, передозировку мочегонных средств, кровотечение и др. Прогноз ПЭ зависит от выраженности печеночно-клеточной недостаточности. Также на прогноз могут влиять этиология поражения печени и выраженность коллатерального кровообращения. Вероятность неблагоприятного исхода выше в пожилом возрасте и при наличии сопутствующих заболеваний. При тяжелой, прогрессирующей и резистентной к терапии ПЭ, а также у больных с фульминантной печеночной недостаточностью единственным эффективным способом лечения, по мнению большинства гепатологов, является трансплантация печени [13, 17]. Индекс лекарственных препаратов: Лактулоза: Дюфалак® (ЭББОТТ ЛЭБОРАТОРИЗ ООО)

About the authors

M. D Ardatskaya

O. N Minushkin

References

Supplementary files