Svoevremennoe nachalo insulinoterapii prisakharnom diabete tipa 2: patogeneticheskoe i klinicheskoe obosnovanie

Abstract

В1927 г. во время выступления в Американском обществе клинических исследований один из пионеров инсулинотерапии профессор Эллиотт Джослин произнес: «Колоссальный прогресс в лечении сахарного диабета при помощи инсулина и диеты делает практически невозможным оценить значимость любого другого метода лечения». И вплоть до середины 1950-х годов инсулин оставался единственным фармакологическим средством лечения сахарного диабета типа 2 (СД 2). Однако в настоящее время, 85 лет спустя, инсулин не единственный, а всего лишь один из многочисленных сахароснижающих препаратов в лечении СД 2, за исключением абсолютных показаний к инсулинотерапии. И понимание роли и места инсулина в терапии СД 2, несомненно, требует пересмотра как с позиций патофизиологии прогрессирования этого заболевания, так и с позиций профилактики развития его осложнений.

Full Text

В 1927 г. во время выступления в Американском обществе клинических исследований один из пионеров инсулинотерапии профессор Эллиотт Джослин произнес: «Колоссальный прогресс в лечении сахарного диабета при помощи инсулина и диеты делает практически невозможным оценить значимость любого другого метода лечения» [1]. И вплоть до середины 1950-х годов инсулин оставался единственным фармакологическим средством лечения сахарного диабета типа 2 (СД 2). Однако в настоящее время, 85 лет спустя, инсулин не единственный, а всего лишь один из многочисленных сахароснижающих препаратов в лечении СД 2, за исключением абсолютных показаний к инсулинотерапии. И понимание роли и места инсулина в терапии СД 2, несомненно, требует пересмотра как с позиций патофизиологии прогрессирования этого заболевания, так и с позиций профилактики развития его осложнений. Патофизиология прогрессирования СД 2 Основную роль в определении толерантности к углеводам играет способность β-клетки к увеличению немедленного инсулинового ответа (или первой фазы секреции инсулина) в ответ на острое повышение гликемии. Нормальная толерантность к углеводам поддерживается за счет увеличения немедленного инсулинового ответа, в то время как сохранение инсулинового ответа на прежнем уровне приводит к нарушению толерантности к углеводам, а снижение немедленного инсулинового ответа – к развитию СД 2 [2]. Уже стало аксиомой, что функция β-клетки, оцениваемая при помощи индекса HOMA-b, начинает снижаться за 10–12 лет до установления диагноза СД 2 вследствие как немодифицируемых, таких как генетическая предрасположенность, так и модифицируемых факторов – липотоксичности, возникающей еще на этапе инсулинорезистентности, глюкозотоксичности, присоединяющейся на этапе нарушения толерантности к глюкозе, уменьшении массы β-клеток вследствие ускорения апоптоза и снижения темпов регенерации и ряда других факторов [3]. К моменту установления диагноза СД 2 функция β-клетки составляет 50% от исходной и продолжает снижаться в среднем на 4–6% в год [4]. Количественная оценка прогрессирования дисфункции β-клетки привела к созданию математической модели и расчету коэффициента ухудшения гликемического контроля, который составляет в среднем 1% гликированного гемоглобина (HbA1c) за 2 года на фоне монотерапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) [5]. Таким образом, пациенты с СД 2 требуют регулярных повторных и эффективных интервенций, направленных на опережение столь быстро прогрессирующего ухудшения функции β-клетки. В противном случае наша клиническая инерция и/или недостаточная комплаентность пациента будут прежде всего замыкать порочный круг: хроническая гипергликемия – глюкозотоксичность – прогрессирование дисфункции β-клетки – хроническая гипергликемия, что приведет как к развитию и прогрессированию поздних осложнений, так и к тому, что уже через 9–10 лет пациенту потребуется заместительная моноинсулинотерапия. Роль экзогенного инсулина в восстановлении/поддержании функции β-клетки Незадолго до старта Британского проспективного исследования по СД его главные идеологи – профессор У.Тернер и профессор Р.Холман – провели небольшое пилотное исследование, назначив пациентам с СД 2, не получавшим сахароснижающей терапии, инсулин в виде непрерывной подкожной инфузии в средней дозе 20 ЕД/сутки в течение 6 дней. Снижение тощаковой гликемии с 7,3 ммоль/л до 4,1 ммоль/л привело к повышению секреции инсулина в первую фазу практически в 2,5 раза, что было объяснено устранением глюкозотоксичности: «…Достижение базальной нормогликемии может улучшить функцию β-клетки. β-клетки кажутся «отдохнувшими» за счет снижения потока глюкозы…» [6]. Однако вплоть до завершения Британского проспективного исследования по СД, т.е. до конца ХХ в., применение инсулина для терапии СД 2 вне острых состояний или без наличия тяжелых осложнений оставалось скорее исключением, чем правилом, что было обусловлено, в частности, длительными дебатами о роли гиперинсулинемии, как эндо-, так и экзогенной, в развитии и прогрессировании атеросклероза. Попытки вновь оценить возможность восстановления или поддержания функции β-клетки на этапе, когда еще есть резервы, т.е. сразу после установления диагноза СД 2, начались менее 10 лет назад. E.Ryan и соавт. в течение 2–3 нед амбулаторно лечили пациентов с впервые диагностированным СД 2 (исходные уровни тощаковой гликемии 13,3 ммоль/л и HbA1c 11,8%) при помощи базис-болюсной схемы инсулинотерапии (нейтральный протамин Хагедорна – НПХ-инсулин – в сочетании с простым человеческим инсулином), после чего пациенты были переведены на немедикаментозную терапию (рациональное питание и регулярная физическая активность). Средний уровень гликемии при отмене инсулина составлял 6,1 ммоль/л. Через 1 год 7 из 16 пациентов оставались без медикаментозной терапии (средний уровень тощаковой гликемии 6,7 ммоль/л и HbA1c 6,6%). Предикторами ремиссии были более низкий уровень гликемии (5,8 ммоль/л против 7,7 ммоль/л в группе, потребовавшей в течение года назначения медикаментозной терапии) и потребность в меньших дозах инсулина (0,32 против 0,73 Ед/кг) к концу периода терапии инсулином [7]. Сходные результаты были получены в исследовании Y.Li и соавт., где пациенты с впервые диагностированным СД 2 (исходный средний уровень тощаковой гликемии 13,6 ммоль/л, постпрандиальной гликемии 19,0 ммоль/л, HbA1c 10,1%) в течение 2 нед находились на помповой инсулинотерапии с последующей отменой и назначением лишь рационального питания и адекватной физической нагрузки. В состоянии ремиссии без медикаментозной терапии через 6 мес оставались 67%, а через 1 год – 47% пациентов. Основными предикторами ремиссии были более низкий уровень гликемии к концу периода лечения (6,1 ммоль/л против 6,7 ммоль/л) и большая степень восстановления немедленного инсулинового ответа [8]. Вместе с тем, нивелирование феномена глюкозотоксичности может быть достигнуто и на фоне терапии ПССП. J.Weng и соавт. сравнивали влияние 3 вариантов сахароснижающей терапии у пациентов с впервые диагностированным СД 2: непрерывную подкожную инфузию инсулина, базис-болюсную инсулинотерпию и терапию метформином и/или гликлазидом у пациентов с впервые выявленным СД 2 в течение 4 нед с последующей отменой терапии. Группы исходно статистически значимо не отличались ни по клиническим, ни по метаболическим характеристикам, ни по скорости достижения нормогликемии. В течение года практически половина пациентов в группах, получавших инсулинотерапию, оставалась в ремиссии, в то время в группе со стартовой терапией ПССП доля таких пациентов была менее 1/4. Единственным отличием между пациентами через 1 год была выраженность немедленного инсулинового ответа, которая в группе ПССП была практически в 2 раза ниже, чем в любой из групп инсулинотерапии. Таким образом, даже кратковременное назначение инсулина на раннем этапе СД 2 позволяет восстановить функциональный резерв β-клетки [9]. Однако в реальной жизни после кратковременной инсулинотерапии мы чаще всего переводим пациентов на терапию ПССП. В исследовании H.Chen и соавт. пациенты с впервые диагностированным СД 2 и выраженной гипергликемией (уровень гликемии натощак более 11,1 ммоль/л или уровень гликемии при случайном определении более 16,6 ммоль/л) в течение 10–14 дней находились на интенсифицированной инсулинотерапии, после чего были рандомизированы на 2 группы: одна группа в течение года получала терапию НПХинсулином, вводимым 2 раза в сутки, вторая группа получала терапию гликлазидом МВ и/или метформином [10]. Через 6 мес уровень HbA1c в группе, получавшей инсулинотерапию, был статистически значимо ниже, чем в группе, получавшей терапию ПССП: 6,3 против 7,5 % соответственно. При этом стоит отметить, что доза НПХ-инсулина, необходимая для поддержания нормогликемии, снизилась с 24 до 16 ЕД, в то время как в группе, получавшей ПССП, для поддержания нормогликемии потребовалось постоянное увеличение доз препаратов. Для оценки функции β-клетки были выбраны только те пациенты, у которых уровень НbА1с не превышал 7%: 22 (80%) пациента в группе инсулинотерапии и 8 (40%) пациентов в группе ПССП. В обеих группах отмечено статистически значимое снижение уровня гликемии во время перорального глюкозотолератного теста по сравнению с исходными значениями, однако индекс HOMA-b и инсулиногенный индекс (соотношение уровня инсулина к уровню гликемии в первую фазу секреции инсулина) статистически значимо повысились только в группе инсулинотерапии. Через 12 мес исследования уровень HbA1c также оставался статистически значимо ниже в группе инсулинотерароснижающих препаратов, но и с точки зрения сохранения функциональных резервов β-клетки. В настоящее время как минимум две ведущие диабетические ассоциации – Российская ассоциация эндокринологов и Американская ассоциация клинических эндокринологов – рекомендуют инициацию инсулинотерапии у пациентов с впервые диагностированным СД 2 и уровнем HbA1c>9% [11, 12]. «Своевременная» инсулинотерапия Однако в реальной практике мы чаще всего решаем иную задачу – когда и как интенсифицировать сахароснижающую терапию при неэффективности одного или нескольких ПССП. Мы хорошо знаем все клинические исходы поддержания целевого гликемического контроля у пациентов с СД 2. Однако оставаясь один на один с пациентом, мы оказываемся крайне консервативны: шаг в интенсификации любого варианта сахароснижающей терапии составляет около 3 лет [13]. Мы начинаем инсулинотерапию в среднем через 8–9 лет с момента установления диагноза, когда функциональный резерв β-клеток снижен до 15–20% от исходного и речи о его восстановлении или поддержании уже не идет: целью терапии является лишь адекватный гликемический контроль, что в большинстве случаев на этом этапе требует по сути заместительной инсулинотерапии как базальным, так и прандиальным инсулинами. Что же такое «своевременность» с клинической точки зрения? Если основной задачей сахароснижающей терапии мы считаем достижение и поддержание целевого уровня гликемии/HbA1c, тогда своевременной можно считать такую интенсификацию терапии, которая позволит достичь индивидуальной цели лечения. Метаанализ 218 рандомизированных клинических исследований (РКИ) (78 945 пациентов с СД 2 старше 18 лет) длительностью не менее 12 нед с интенсификацией терапии в виде добавления одного из следующих классов препаратов: препарат сульфонилмочевины – ПСМ/метформин/тиазолидиндионы/ингибитор дипептидипептидаз 4/аналог глюкагоноподобного пептида/глиниды/ингибиторы α-глюкозидазы/инсулин – убедительно продемонстрировал, что вероятность достижения целевого гликемического контроля тем выше, чем ниже исходный уровень HbA1c (рис. 1) [14]. Таким образом, любая интенсификация терапии будет наиболее эффективна, когда реальный уровень HbA1c у пациента превышает целевой не более чем на 0,5%. При этом очевидно, что у инсулина, в отличие от ПССП, нет верхнего предела дозы – это и объясняет тот факт, что при уровне HbA1c>9,0–9,5% доля пациентов, достигших цели лечения, достигает плато, а не продолжает снижаться, как в случае применения ПССП, обладающих дозозависимым сахароснижающим эффектом. Поэтому при исходном уровне HbA1c>9–9,5% интенсификация терапии любым сахароснижающим агентом, кроме инсулина, практически бесперспективна. пии: 6,8% против 7,8% соответственно. Рис. 1. Доля пациентов с HbA1c <7% после интенсификации Таким образом, даже кратковременное назначение инсулина пациентам с впервые диагностированным терапии в зависимости от исходного гликемического контроля и добавленной терапии. СД 2 и выраженной гипергликемией приводит к восстановлению и поддержанию функции β-клетки. Это достигается как за счет быстрого устранения глюкозои липотоксичности, так и за счет снижения повышенных требований к секреции инсулина поврежденной β-клеткой со стороны периферических инсулинорезистентных тканей. В связи с этим «раннее» назначение инсулина пациентам с СД 2 и выраженной гипергликемией оправдано не только с точки зрения гликемического контроля, который возможен и при помощи других классов сахаДобавление ПССП HbA1c исх. <7,5 <8,0 <8,5 <9,0 <9,5 <10,0 >10,5 с HbA1c<7% 60 Доля пациентов 40 20 0 ∆HbA1c, % -1,0 -2,0 -3,0 Добавление инсулина HbA1c исх. <7,5 <8,0 <8,5 <9,0 <9,5 <10,0 >10,5 с HbA1c<7% 60 Доля пациентов 40 20 0 ∆HbA1c, % -1,0 -2,0 -3,0 Анализ причин несвоевременного начала инсулинотерапии проводился неоднократно: со стороны врачей наиболее часто называемыми «барьерами» являются Рис. 2. Стратегия инсулинотерапии при СД 2 (ADA/EASD, 2012). Терапия без инсулина страх увеличения частоты эпизодов гипогликемии и прибавка массы тела. Кроме этого, инициация инсулинотерапии требует обучения пациентов, что, в связи с хронической нехваткой времени у врачей, также отдаляет сроки назначения инсулина. Вместе с тем «инсулиБазальный инсулин (обычно с ПССП) Число инъекций Сложность режима нотерапия» – понятие собирательное, относящееся скорее к стратегии сахароснижающей терапии, при выборе которой практически сразу же встает вопрос о тактике – режиме инсулинотерапии. Многочисленные исследования сравнивали возможные варианты инициации инсулинотерапии: добавление базального инсулина к уже назначенным ПССП против базис-болюсного режима или Базальный инсулин + 1 инъекция прандиального инсулина перед едой Базальный инсулин + 2 и более инъекций прандиального инсулина перед едой Готовая смесь 2 раза в день терапия готовыми смесями инсулина с отменой секретагогов и продолжением терапии метформином против введения прандиального инсулина перед основными приемами пищи. Инициация инсулинотерапии при помощи добавления базального инсулина при сопоставимом с другими режимами гликемическом контроле явБолее гибкий Менее гибкий Гибкость Рис. 3. Факторы, вызывающие озабоченность пациентов с СД 2 по поводу инсулинотерапии. 100 ляется более безопасной с точки зрения гипогликемиче90 Доля пациентов, % ских состояний и увеличения массы тела, в том числе у 80 пожилых пациентов с СД 2 [15–18]. 70 Это позволило идеологам исследования 4T (Treating60 To-Target-Type 2 Diabetes), сравнивавшего влияние трех 50 режимов старта инсулинотерапии, прийти к выводу: 40 «У пациентов с СД 2 инсулинотерапия должна начи30 наться с одной инъекции базального инсулина в день с 20 10 последующим добавлением прандиального инсулина, 0 8,70 16,98 13,09 13,75 47,48 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 15,05 22,47 27,80 31,59 3,09 Титрация Риск гипогликемии Контроль гликемии Побочные эффекты Путь введения если целевой гликемический контроль не достигнут» [17]. Таким образом, в настоящее время назначение базального инсулина является наиболее признанной СД 2 без инсулина СД 2 на инсулине стратегией первого шага при инициации инсулинотеРис. 4. Динамика HbA1c после инициации терапии инсулином рапии (рис. 2), что отражено в алгоритмах ведущих диабетических ассоциаций [19]. Появление в 2000 г. в мире и в 2003 г. в Российской Федерации первого базального аналога – инсулина гларгин – в значительной мере изменило клиническую практику. С одной стороны, и отдельные РКИ, и их метагларгин в зависимости от исходной сахароснижающей терапии. Анализ 11 РКИ (2171 пациент с СД 2, терапия ПССП, HbA1c с 8,7%) длительностью 24 нед Средний HbA1c исходно, % 8,9 8,7 9,1 8,8 8,7 0/1 ПССП 2 ПССП Метформин ПСМ Метформин + ПССП ∆HbA1c через 24 нед терапии относительно исходного уровня, % анализ продемонстрировали, что, при сопоставимой эффективности, инсулин гларгин практически на 50% снижает частоту гипогликемических состояний, в том числе в ночное время, по сравнению с «классическим» НПХ-инсулином [20–23]. Это позволило если не преодолеть, то по крайней мере снизить один из барьеров к инициации инсулинотерапии – страх гипогликемии. С другой стороны, именно в РКИ инсулина гларгин были впервые отработаны различные алгоритмы титрации базального инсулина, показана возможность эффек-1,6 -1,8 -2,0 -2,2 Средний HbA1c через 24 нед -1,8 -1,7 -2,0 -1,7 -1,7 p=0,0198 p=0,0006 тивной инициации инсулинотерапии в амбулаторных условиях, эффективной титрации инсулина пациентом, возможности использования группового обучения при старте терапии инсулином [21–23]. Это убедило врачей, что базальный режим инсулинотерапии достаточно прост для инициации, а алгоритм титрации понятен для пациента, что привело к значительному увеличению доли пациентов с СД 2, получающих инсулин в Российской Федерации: 14% в 2003 г. против 23% в 2010 г. [24]. С учетом основного барьера для инициации инсулинотерапии со стороны пациентов (рис. 3) – страха введения инсулина [25], базальный режим также представляется наиболее приемлемым, особенно учитывая тот факт, что инсулин гларгин вводится один раз в сутки, тогда как НПХ-инсулин и инсулин детемир у большинства пациентов с СД 2 для достижения целей лечения требуют двукратного введения [26], что приносит неудобства и усложняет алгоритм титрации. В клинической практике у подавляющего большинства пациентов мы начинаем инсулинотерапию при неэффективности как минимум 2 ПССП. Однако, как показал анализ 11 РКИ, изучавших эффективность инсулина гларгин при добавлении к различным схемам терапии, % 7,1 7,0 6,9 7,1 7,0 Пациенты с HbA1c≤7% 54,7% 56,7% 68,0%* 50%* 56,4%* *p=0,0006 ПССП, наиболее эффективной оказалась инициация инсулинотерапии у пациентов, не получавших терапии ПССП или получавших 1 ПССП [27]. При этом наибольшее снижение уровня HbA1c было получено в когорте пациентов, исходно находившихся на монотерапии метформином, и в этой же группе наибольшее количество пациентов достигло поставленной цели лечения (рис. 4). Несмотря на наибольшую суточную дозу инсулина в этой группе, среднее увеличение массы тела было наименьшим. Частота симптоматических и симптоматических подтвержденных гипогликемий также была статистически значимо ниже в когорте пациентов, исходно получавшей монотерапию метформином [27]. C патофизиологической точки зрения, как было показано в исследовании C.Pennartz и соавт., такая комбинация также представляется абсолютно оправданной, поскольку позволяет восстановить секреторные резервы β-клетки, что проявляется увеличением как первой, так и второй фазы секреции инсулина, причем независимо от уровня гликемии [28]. Таким образом, добавление инсулина гларгин к монотерапии метформином, т.е. на более ранней стадии СД 2, обладает клиническими преимуществами перед другими режимами комбинированной инсулинотерапии и может являться уже следующим этапом интенсификации терапии при неэффективности монотерапии метформином. И поскольку пациенты с СД 2 будут получать тот или иной вариант сахароснижающей терапии длительно, то огромное значение приобретает долгосрочная безопасность, а также влияние на сердечно-сосудистые исходы. В июне 2012 г. на 72 ежегодной сессии Американской диабетической ассоциации были доложены результаты исследования ORIGIN [29], изучавшего влияние терапии инсулином гларгин на развитие сердечно-сосудистых событий у лиц с нарушением толерантности к глюкозе или недавно диагностированным СД 2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также возможность восстановления толерантности к углеводам или замедления прогрессирования нарушения толерантности к глюкозе в СД 2*. С одной стороны, гипотеза о том, что ранняя инсулинотерапия снижает риск возникновения всех сердечно-сосудистых событий, не подтвердилась. Вместе с тем необходимо помнить, что терапия СД 2 не должна быть глюкоцентричной, и в арсенале врачей есть гиполипидемические, антигипертензивные, антиагрегантные препараты для воздействия на хорошо известные факторы риска атеросклероза. Поэтому отсутствие увеличения риска развития сердечнососудистых событий при поддержании нормального уровня тощаковой гликемии и HbA1c в группе пациентов с доказанным атеросклерозом или высокой распространенностью его факторов риска не менее значимо. Более того, в группе, получавшей терапию инсулином гларгин, отмечено статистически значимо меньше случаев впервые диагностированной стенокардии. С другой стороны, исследование ORIGIN ответило на другие, не менее значимые вопросы. Во-первых, на фоется по частоте гипогликемических состояний от стандартной терапии ПССП.