Farmakoterapiya ostrogo bronkhita

Full Text

О стрый бронхит (ОБ) относится к наиболее актуальным проблемам современной пульмонологии, что связано с высокой заболеваемостью, достигающей 30–40‰ ежегодно [1–2]. ОБ также является одной из самых частых причин обращения пациентов за медицинской помощью [3, 4]. Так, по данным эпидемиологических исследований, около 5% жителей США в возрасте старше 18 лет хотя бы один раз в течение календарного года переносили ОБ [5]. По мнению других авторов, ОБ ежегодно становится причиной обращения к врачу более чем 2,5 млн американцев [6]. В Великобритании заболеваемость ОБ достигает 40‰ в год [7]. Каждая пятая причина вызова врача общей практики в Австралии обусловлена ОБ [46]. По официальным данным, в России каждый год регистрируется порядка 27,3–41,2 млн случаев респираторных инфекций, на которые в структуре общей заболеваемости приходится до 40% дней нетрудоспособности [8]. Однако какую долю занимает ОБ, статистические данные не уточняют. Этиология В подавляющем числе случаев этиологическими агентами ОБ у взрослых являются респираторные вирусы. Спектр возбудителей представлен вирусами гриппа А и В, парагриппа, а также респираторно-синцитиальным вирусом, человеческим метапневмовирусом, значительно реже заболевание обусловлено коронавирусной, аденовирусной и риновирусной инфекциями [9, 10]. На долю Bordetella pertussis, Mycoplasma и Chlamydophila pneumoniae приходится не более 5% всех случаев заболевания [11]. До настоящего времени, несмотря на доказанную в многочисленных исследованиях преимущественно вирусную этиологию ОБ, в подавляющем числе случаев установление диагноза ОБ ассоциируется у врача с необходимостью назначения антибиотикотерапии. Целесообразность назначения антибактериальной терапии О масштабах данной проблемы мы можем судить по данным фармакоэпидемиологических исследований. Так, в США антибиотики при ОБ назначаются в 55–60%, и в большинстве случаев это препараты широкого спектра действия [12, 13]. В российском исследовании проанализировано 572 случая ОБ у пациентов, получавших амбулаторное лечение в четырех поликлиниках, расположенных в Москве, Нижнем Новгороде, Санкт-Петербурге и Казани [14]. Из 572 случаев амбулаторного лечения ОБ антимикробные препараты применялись в 85,7% (у 490 больных ОБ). Наиболее часто использовались антимикробные препараты следующих групп: макролиды (азитромицин, кларитромицин) – в 45,8% случаев, «ингибиторзащищенные» пенициллины – 43,7%, ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин) – 4,9%, значительно реже применялись доксициклин – 1,6%, амоксициллин – 1,8% и ампициллин – 2,2%. В большинстве случаев назначение врачами антибиотиков при ОБ происходит эмпирически, без учета длительности заболевания, проведения каких-либо специфических методов обследования (определение числа лейкоцитов периферической крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, микробиологическое исследование мокроты, определение уровня прокальцитонина в крови и пр.). Стоит отметить, что указанная ситуация, вероятно, связана как с непониманием врачами преимущественно вирусной этиологии данного заболевания, так и со сложившимися стереотипами в лечении. В качестве аргументации широкого применения антибиотиков при респираторной вирусной инфекции практические Р е с п и р а т о р н а я ф а р м а к о л о г и я врачи нередко уточняют, что назначение антибактериальных препаратов (АБП) минимизирует риск развития бактериальных осложнений, в том числе пневмонии. Такая практика не имеет под собой какой-либо доказательной базы, а приводит лишь к увеличению затрат на медицинскую помощь, повышает вероятность развития нежелательных реакций и является важным фактором формирования и распространения антибиотикорезистентности. Между тем, подобная стереотипная реакция врача «приживается» в сознании больного, и при развитии сходных симптомов респираторной инфекции в будущем он уже, как ему кажется, обоснованно ожидает соответствующего назначения либо самостоятельно приобретает ранее назначенный врачом антибиотик. Конечно же, указанная ситуация связана не только с непониманием врачей вирусной этиологии заболевания, но и с требованиями самих пациентов. Так, чрезвычайно трудно бывает доказать больному с симптомами интоксикации, кашлем, бронхообструкцией и прочими проявлениями, что назначение антибиотиков никаким образом не повлияет на его состояние. Для исправления ситуации, связанной с широким неоправданным назначением антибиотиков при ОБ необходимо проведение масштабных образовательных программ как среди врачей, так и среди пациентов. Целесообразно широкое внедрение в деятельность амбулаторно-поликлинических учреждений практики определения в крови уровня прокальцитонина, который повышается при бактериальных инфекциях (более 0,5 нг/мл), но остается низким при вирусных заболеваниях (не превышает 0,5 нг/мл), что делает возможным его использование для определения показаний к назначению антибактериальной терапии [12]. Аналогичным методом является количественное определение С-реактивного белка (СРБ). Уровень СРБ ниже 20 мг/л свидетельствует в пользу вирусной этиологии бронхолегочного заболевания. Таким образом, терапия ОБ нередко оказывается непростой задачей. Учитывая изложенное, авторы надеются, что представленный анализ подходов к лечению данного заболевания найдет своего читателя. Антибактериальная терапия Применение АБП при ОБ до настоящего времени является краеугольным камнем практической медицины [15–18]. Так, в целом ряде клинических исследований был сделан вывод о том, что антибиотики не оказывают никакого влияния на улучшение состояния пациентов [19–21]. В то же время сообщается о высокой частоте нежелательных явлений, которые сопутствуют антибиотикотерапии [22]. Другой проблемой неоправданного назначения антибиотиков при ОБ является рост устойчивости актуальных респираторных патогенов к АБП [23, 24]. И лишь в единичных наблюдениях мы найдем свидетельства того, что назначение антибиотиков на амбулаторном этапе сопровождается возможным снижением частоты госпитализаций по поводу инфекций дыхательных путей [25]. Однако в настоящее время всеми авторами признается, что единственной клинической ситуацией, при которой оправдано стартовое назначение антибиотиков пациенту с острым кашлем, является вероятная инфекция, вызванная pertussis. В таком случае рекомендуется назначать макролиды – азитромицин и кларитромицин [26]. Алгоритм ведения больного С целью снижения частоты неоправданного назначения АБП при ОБ нами предлагается следующий алгоритм ведения больных (рис. 1). Стартовый режим фармакотерапии амбулаторных больных ОБ без факторов Р е с п и р а т о р н а я ф а р м а к о л о г и я Рис. 1. Алгоритм ведения больных Высокая вероятность контакта с B. pertussis (эпидемическая вспышка, семейный анамнез) Антибактериальная терапия (азитромицин, кларитромицин) ОБ кашель ± лихорадка + один или более симптомов: одышка, «свистящие» хрипы в легких, дискомфорт в грудной клетке Лихорадка с t>38°С тахикардия (более 100 уд/мин) тахипноэ (свыше 24 в минуту) физические симптомы (укорочение перкуторного звука, крепитация, влажные хрипы) Продолжительность симптомов до 5 дней Продолжительность симптомов свыше 5 дней Отсутствие факторов риска бактериальных осложнений Симптоматическая, противовоспалительная терапия Антибиотики не показаны Возможно применение ИФНпо 1 млн МЕ 2 раза в сутки Факторы риска бактериальных осложнений: возраст старше 60 лет; сопутствующие заболевания (сахарный диабет, цереброваскулярные заболевания, застойная сердечная недостаточность, хроническая почечная, печеночная недостаточность, алкоголизм, дефицит массы тела); прием системных глюкокортикостероидов Количество лейкоцитов менее 10×109 /л, палочкоядерныхнейтрофилов менее 10%;прокальцитонина менее 0,5 нг/мл; СРБ<50 мг/л, отсутствие рентгенологических изменений Общий анализ крови, определение прокальцитонина*, СРБ*, рентгенография органов грудной клетки, придаточных пазух носа** Наблюдениев течение 3 сут Симптоматическая терапия; при длительности симптомов до 48 ч и вспышке гриппа – осельтамивир, занамивир; антибиотики не показаны; возможно применение ИФН Количество лейкоцитов свыше 10×109 /л, палочкоядерных нейтрофилов более 10%; Нет Сохранение лихорадки, появление новых симптомов прокальцитонина более 0,5 нг/мл; СРБ>100 мг/л, рентгенологические изменения Продолжить терапию *При наличии лабораторных возможностей; **при наличии показаний. Да Внебольничная пневмония, острый бактериальный синусит Антибактериальная терапия риска бактериальных осложнений и с длительностью заболевания менее 5 дней должен включать симптоматическую терапию, возможно применение препаратов интерферона (ИФН). При положительной динамике (регресс лихорадки, клинических симптомов заболевания) симптоматическую терапию следует продолжить. В случае сохранения лихорадки, отсутствия динамики клинических симптомов необходимо провести обследование больного (общеклинический анализ крови, при наличии лабораторных возможностей – определение прокальцитонина, СРБ количественным методом, рентгенография органов грудной клетки). При наличии изменений, указывающих на присоединение бактериальной инфекции (рентгенологические изменения, рост числа лейкоцитов свыше 10×109/л, палочкоядерных нейтрофилов более 10%, содержание прокальцитонина более 0,5 нг/мл, СРБ>50 мг/л), назначить антибактериальную терапию. Пациентам с факторами риска бактериальных осложнений (сахарный диабет, цереброваскулярные заболевания, застойная сердечная недостаточность, хроническая почечная, печеночная недостаточность, алкоголизм, прием системных глюкокортикостероидов) и в случае длительности симптомов бронхита более 5 дней необходимо провести обследование в указанном формате. При исключении альтернативного диагноза и отсутствии данных за бактериальную природу заболевания (количество лейкоцитов периферической крови менее 10×109/л, палочкоядерных нейтрофилов менее 10%, содержание прокальцитонина менее 0,5 нг/мл, СРБ<50 мг/л, отсутствие рентгенологических изменений) назначается симптоматическая терапия, также возможно применение рекомбинантных ИФН. При указании на предполагаемую гриппозную инфекцию (в случае длительности симптомов заболевания до 48 ч) назначаются ингибиторы нейраминидазы с последующей клинической оценкой эффективности проводимой терапии через 72 ч. Противовирусная терапия Вирусы гриппа А и В являются одними из наиболее актуальных возбудителей ОБ, что, с одной стороны, требует назначения противовирусной терапии. Необходимо отметить, что противовирусные препараты целесообразно назначать в случаях, если с момента появления симптомов заболевания прошло не более 48 ч. Однако в российской медицинской практике нередки ситуации, когда с момента начала заболевания до обращения за медицинской помощью проходит более 3 сут. В настоящее время в качестве этиотропной терапии гриппозной инфекции используются ингибиторы нейраминидазы. Применение блокаторов М2-каналов не рекомендуется, учитывая глобальную резистентность вирусов гриппа к данным средствам. Существенной проблемой для ингибиторов нейраминидазы также является рост числа резистентных штаммов гриппа. Так, современные данные говорят о развитии резистентности к ингибиторам нейраминидазы до 64% изолятов вирусов гриппа в разных странах мира [27]. По данным Научно-исследовательского института вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН, подавляющее число (89,0%) штаммов вируса гриппа A(H3N2) было резистентно к римантадину, в то же время 84,0% штаммов вируса гриппа A(H1N1) имели специфическую мутацию, ответственную за резистентность к осельтамивиру [28]. В сезоне 2009–2010 гг. в России установлено, что среди вирусов подтипа A(H1N1) римантадинустойчивый штамм составил 42%, подтип A(H3N2) – 90%; вирус гриппа A(H1N1) – 93,8% устойчивых к осельтамивиру. Помимо этого, ингибиторы нейраминидазы характеризуются высокой стоимостью. Назначение специфической противовирусной терапии целесообразно в случае вероятного развития гриппозной инфекции в первые двое суток от появления симптомов заболевания. Применение препаратов этой группы рекомендовано пожилым пациентам, при наличии факторов рисР е с п и р а т о р н а я ф а р м а к о л о г и я ка развития бактериальных осложнений (сахарный диабет, сердечная недостаточность, иммуносупрессии, хроническая обструктивная болезнь легких, заболевания печени и почек), в случае предполагаемого инфицирования вирусом H5N1 и вирусом H1N1. Препараты ИФН Исходя из преимущественно вирусной этиологии ОБ, определенное значение в данном случае приобретает система ИФН – основной фактор противовирусной защиты человеческого организма, что актуализирует вопрос применения препаратов ИФН для лечения данной нозологии. Система ИФН является естественной защитной системой организма, ее основная роль – ингибирование репликации вирусов. Сывороточный ИФН является одним из первых барьеров, препятствующих вирусной экспансии. Супрессия выработки собственного ИФН сопровождается риском высокой частоты заболеваемости острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ), осложненного течения инфекции. Среди причин снижения синтеза ИФН выделяют генетические факторы, стресс, недостаток витаминов и микроэлементов. Нарушение синтеза ИФН особенно характерно для часто болеющих детей, беременных женщин, пожилых людей. Выделяют три основных типа интерферонов: ИФН-a, ИФН-b и ИФН-g, при этом наиболее выраженным противовирусным эффектом обладает ИФН-a, в то время как для ИФН-g более характерны иммуномодулирующие свойства. Противовирусный эффект ИФН-a опосредован активацией ряда внутриклеточных ферментов, ингибирующих репликацию вирусов. Иммуномодулирующее действие проявляется в первую очередь усилением клеточно-опосредованных реакций иммунной системы, что повышает эффективность иммунного ответа в отношении вирусов и внутриклеточных паразитов. ИФН-a активирует натуральные киллеры, которые лизируют пораженные вирусом клетки. Помимо этого, под действием ИФН-a повышается активность T-хелперов, цитотоксических T-лимфоцитов [29]. ИФН-a стимулирует дифференцировку В-лимфоцитов и продукцию ими антител, активирует моноцитарномакрофагальную систему и фагоцитоз. Перспективы использования интраназальных форм ИФН связаны с доказанным в целом ряде [30] клинических исследований профилактическим эффектом. В то же время перспективы лечения ОРВИ и ОБ связаны с применением рекомбинантных форм ИФН в форме суппозиториев, которые обеспечивают длительную циркуляцию ИФН в организме (до 12 ч). В ряде рандомизированных исследований была показана эффективность препаратов ИФН при лечении ОРВИ у детей [31]. При этом мы обладаем результатами лишь одного исследования [14], показавшего эффективность и экономическую рентабельность применения препаратов ИФН при лечении ОБ у взрослых пациентов. В цитируемом исследовании было показано, что применение ИФН в лечении ОБ сопровождается меньшими сроками купирования всех симптомов заболевания, более динамичным регрессом лихорадочного, интоксикационного синдромов, сокращением сроков временной нетрудоспособности пациентов и характеризуется хорошей переносимостью и комплаентностью терапии. Препараты группы индукторов эндогенного ИФН Еще одной группой препаратов для профилактики и лечения ОРВИ являются индукторы эндогенного ИФН. Механизм действия препаратов группы связан с индукцией синтеза в организме человека собственных ИФН в концентрациях, обладающих противовирусной активностью и циркулирующих в течение длительного времени. Индукторы эндогенного ИФН обладают хорошей переносимостью, их использование позволяет увеличить концентрацию ИФН в пределах физиологической нормы [29]. Однако использование этих препаратов характеризуется непостоянством профилактического и лечебного эффектов в плацебо-контролируемых исследованиях. Одной из возможных причин неэффективности индукторов ИФН является их использование у пациентов с супрессией выработки эндогенного ИФН. К этой категории относятся пациенты с хроническими заболеваниями внутренних органов и вторичными иммунодефицитами. Кроме того, эффект индукторов на концентрацию ИФН в сыворотке крови является отсроченным, что обусловливает их меньшую эффективность при назначении в терапевтических целях. В этой связи значение данной группы препаратов при лечении ОБ не определено и требует дополнительных клинических исследований. Симптоматическая терапия Выбор противокашлевого препарата при ОБ должен проводиться индивидуально с учетом механизма действия, противокашлевой активности препарата, риска возникновения побочных эффектов, наличия сопутствующей патологии и возможных противопоказаний. Необходимо отметить, что при остром и непродолжительном кашле в рамках ОРВИ противокашлевый эффект декстрометорфана и препаратов, содержащих кодеин, минимален, что подтверждается результатами исследований [33, 34]. И напротив, эффект данных препаратов очевиден при длительном кашле или развившемся ОБ на фоне хронических бронхолегочных заболеваний. При кашле с отхождением вязкой мокроты используют муколитические средства [35]. В случае нередкого сочетания продуктивного кашля с бронхообструктивным синдромом применяются комбинированные препараты, обладающие как муколитическим, так и бронходилатирующим эффектом. Бронхолитическая терапия В настоящее время опубликованы результаты исследований, продемонстрировавших эффективность сальбутамола и фенотерола в лечении пациентов с ОБ. Было доказано, что применение данных препаратов сопровождается уменьшением продолжительности кашля [36]. С другой стороны, на основании анализа результатов пяти исследований, опубликованных в Кохрановской базе данных, был сделан вывод, что потенциальные положительные стороны приема b2-агонистов сомнительны по сравнению с наличием у данных средств побочных эффектов, наблюдаемых в процессе лечения [37]. В этой связи прием бронхолитиков оправдан у пациентов с неотвязным кашлем и признаками бронхиальной гиперреактивности [38]. Использование ингаляционных кортикостероидов у пациентов с ОБ может сопровождаться снижением интенсивности кашля, но для подтверждения данного тезиса требуется проведение дальнейших клинических исследований [39, 40]. Противовоспалительная терапия Одним из перспективных подходов к фармакотерапии ОБ является применение фенспирида (Эреспал®)– антагониста Н1-гистаминовых рецепторов и a1-адренорецепторов. Корригирующее влияние препарата на воспалительный процесс в дыхательных путях обусловлено воздействием на сосудистую и клеточную фазы воспаления, ингибицией активности фосфолипазы посредством блокады транспорта ионов кальция в клетку, замедлением каскада трансформации арахидоновой кислоты, что приводит к снижению образования простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов [41, 42] – основных провоспалительных белков, инициирующих сосудистую фазу воспаления. Лейкотрие- ны являются еще и хемоаттрактантом для эозинофи- лов и нейтрофилов, играющих огромную роль в про- цессе воспаления. Нейтрофилы способны вырабаты- вать протеолитические ферменты и оксиданты, по- вреждающие паренхиму лeгких и инактивирующие ингибиторы протеиназ, что способствует разруше- нию эластической ткани лeгких. Белки, образующиеся при разрушении эластина, коллагена и других компо- нентов интерстиция лeгких, привлекают новые ней- трофилы, поддерживающие круг повреждения, спо- собствующие хронизации процесса и приводящие к формированию необратимых изменений. Примене- ние Эреспала приводит также к ингибированию син- теза фактора некроза опухоли a (ФНО-a) [44] (рис. 2). Таким образом, за счет комплексного противовоспали- тельного механизма действия его применение спо- собствует уменьшению отека и гиперсекреции, проти- водействует бронхоконстрикции, снижает обструк- цию и гиперреактивность бронхов, улучшает мукоци- лиарный клиренс [43]. Наличие у препарата противовоспалительной ак- тивности, с его тропностью к респираторному тракту послужило основанием для включения Эреспала в ком- плексную терапию острых воспалительных заболева- ний верхних и нижних дыхательных путей у детей (с 2-летнего возраста) и взрослых. Эффективность препарата при лечении ОБ доказана в ряде клиниче- ских исследований. Так, в исследовании Т.Плуса и со- авт., включившем 597 пациентов c ОБ, показано, что применение Эреспала сопровождалось купированием симптомов заболевания через 7 дней у 25% больных, а спустя 2 нед – у 87% [45]. При этом необходимость в до- полнительной антибактериальной терапии отмечена только в 14,5% случаев лечения ОБ. По мнению россий- ских исследователей [47], включение Эреспала в режимы фармакотерапии ОБ характеризуется меньшими срока- ми купирования симптомов заболевания, нежели стан- дартное лечение. Так, было показано, что у больных острым трахеобронхитом на фоне лечения Эреспалом (в суточной дозе 240 мг) уже к 3-му дню лечения отме- чается достоверное уменьшение признаков интоксика- ции и кашля по сравнению с контрольной группой па- циентов, принимавших только симптоматическую те- рапию. В этой группе регрессия клинических симпто- мов происходила в более поздние сроки [43]. В многоцентровом рандомизированном исследо- вании (программа ЭРА) [48], включавшем 1183 боль- ных, показана высокая эффективность применения препарата Эреспал® у больных острым фарингитом, тонзиллитом, ларинготрахеитом и ОБ. Результаты про- граммы свидетельствовали о том, что к концу исследо- вания выздоровели 94% пациентов в группе пациентов с ОБ, принимавших Эреспал® в качестве монотерапии, и только 54,7% в контрольной группе пациентов, полу- чавших комплексную симптоматическую терапию. Таким образом, многофакторное воздействие фен- спирида (Эреспал®) на воспалительный процесс реа- лизуется в клинической практике уменьшением про- явлений симптомов воспаления как вирусной, так и бактериальной природы, а также предупреждением развития обострений хронических заболеваний или их осложнений.

About the authors

A. A Zaytsev

I. Ts Kulagina

References

Supplementary files