Pervyy opyt ispol'zovaniya tikagrelora‌‌ v Rossii

Abstract

Наиболее частая причина госпитализаций в городские кардиологические стационары – острый коронарный синдром без подъема сегмента ST. Преимущество инвазивной стратегии ведения этих пациентов, при наличии критериев высокого риска сосудистых осложнений, является в настоящее время доказанным. Успех чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) при ОКС без ST определяется многими факторами – наличием сопутствующих заболеваний, характером поражения коронарного русла и объемом вмешательства, а также адекватностью медикаментозного сопровождения процедуры. При этом группу высокого риска развития ранних тромбозов стентов составляют больные сахарным диабетом (СД) с множественным поражением коронарных сосудов. Выбор эффективной и безопасной антиагрегантной и антикоагулянтной терапии у данной категории пациентов является чрезвычайно важным аспектом лечения.

Full Text

Н аиболее частая причина госпитализаций в городские кардиологические стационары – острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (ОКСбезST). Преимущество инвазивной стратегии ведения этих пациентов, при наличии критериев высокого риска сосудистых осложнений, является в настоящее время доказанным [1]. Успех чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) при ОКСбезST определяется многими факторами – наличием сопутствующих заболеваний, характером поражения коронарного русла и объемом вмешательства, а также адекватностью медикаментозного сопровождения процедуры. При этом группу высокого риска развития ранних тромбозов стентов составляют больные сахарным диабетом (СД) с множественным поражением коронарных сосудов. Выбор эффективной и безопасной антиагрегантной и антикоагулянтной терапии у данной категории пациентов является чрезвычайно важным аспектом лечения. Иллюстрацией этого является собственное клиническое наблюдение больной, поступившей в клинику Кемеровского кардиологического диспансера с ОКСбез ST. Пациентка Т., 73 года, поступила в приемное отделение 05.07.2012 г. с жалобами на дискомфорт за грудиной. Из анамнеза известно, что в течение 10 лет – артериальная гипертензия, принимает периндоприл и амлодипин по 5 мг/сут с удовлетворительным эффектом (артериальное давление – АД менее 130/80 мм рт. ст.). В течение 2 лет клиника стенокардии II функционального класса (ФК), наблюдалась у терапевта, принимала ацетилсалициловую кислоту (АСК) 100 мг/сут, аторвастатин 20 мг/сут. В июне 2010 г. по результатам дуплексного сканирования внутренних сонных артерий выявлены стенозы до 45% с обеих сторон. В течение 2 лет имеет место одышка при физической нагрузке в пределах II ФК по NYHA. В течение 5 лет – ожирение (индекс массы тела – 33 кг/м2), в 2011 г. диагностирован СД типа 2, рекомендованы диета и прием метформина 1000 мг/сут. Тощаковая гликемия до 8,5 ммоль/л. С 2005 г. хронический пиелонефрит с обострениями раз в два года. Менопауза с 50 лет. Не курит, никогда не курила. Отец в 50 лет перенес инсульт. В день госпитализации отмечает появление серии затяжных ангинозных приступов длительностью до 40 мин, увеличение дозы нитроглицерина, потребовавшегося для купирования боли. По электрокардиограмме (ЭКГ) на этапе скорой медицинской помощи регистрировалась синусовая тахикардия с частотой 112 в минуту, депрессия сегмента ST в отведениях V4–V6 (рис. 1). На догоспитальном этапе в связи с неполным купированием болевого синдрома внутривенно проведена аналгезия морфином 1% – 1,0 мл с неполным эффектом, введен гепарин 5000 ЕД, дана «нагрузочная» доза клопидогрела 300 мг. Доставлена в приемное отделение с диагнозом ОКСбезST. По данным обследования при поступлении в стационар выявлена синусовая тахикардия, в легких – отсутствие хрипов, нормальные размеры печени, отсутствие периферических отеков. Имели место клинические и инструментальные проявления гипертрофии левого желудочка, АД – 146/100 мм рт. ст. По данным ЭКГ регистрировался синусовый ритм с частотой 110 уд/мин, депрессия сегмента ST в отведениях V4–V6. По данным эхокардиографии (ЭхоКГ) фракция выброса левого желудочка 65%, зон гипо/акинезии не регистрировалось. В анализах крови гипергликемия – 11,5 ммоль/л; креатинкиназа, общая фракция – 200 ммоль/л; креатинкиназа-МВ – 30 ммоль/л; тропонин Т – 0,16 нг/мл (n=до 0,1 нг/мл). В связи с некупированным ангинозным синдромом, наличием сохраняющейся зоны ишемии миокарда в виде депрессии сегмента ST в отведениях V4–V6, положительной реакции кардиомаркеров, наличием в анамнезе СД типа 2, пациентка отнесена в группу ОКС высокого риска, запланирована инвазивная стратегия лечения. Риск по шкале TIMI (NSTEMI) составил 5 баллов, GRACE – 224 балла. Перед проведением экстренной коронарографии пациентке проведена полная внутривенная аналгезия промедолом 2% – 1,0 мл, внутривенно введен метопролола тартрат в дозировке 15 мг, дополнительно к полученной на догоспитальном этапе «нагрузочной» дозе клопидогрела – еще 300 мг. По результатам проведения экстренной коронарографии от 05.07.2012 г. (исследование проведено по стандартной методике по Джадкинсу на аппарате Philips, ФРГ, трансрадиальным доступом справа, объем контраста – 50 мл визипака, катетеры 6F, 7F JL 4.0 JR 4.0) при правом типе кровотока выявлены множественные окклюзионно-стенотические изменения, включая стеноз до 99% передней нисходящей артерии на границе проксимальной и средней третей; стеноз 70% интермедианной артерии; стеноз огибающей артерии в проксимальном сегменте 90%; стеноз правой коронарной артерии до 40% в дистальном сегменте. Протяженность максимального стеноза передней нисходящей артерии – 33 мм, диаметр артерии дистальнее стеноза – 3 мм (рис. 2). Гипокоагуляция достигнута введением 12 000 ЕД нефракционированного гепарина, активированное время свертывания составило 320 с. С учетом локализации зоны ишемии миокарда и гемодинамической значимости стеноза передней нисходящей артерии было принято решение о проведении ангиопластики со стентированием только инфарктзависимой передней нисходящей артерии. Стентирование проведено успешно, без осложнений, стентом с лекарственным покрытием (DES) «Xience Prime» диаметром 3 мм и длиной 33 мм, восстановлен кровоток TIMI-3 (рис. 3). Сроки и способы реваскуляризации других пораженных коронарных артерий планировалось проводить с учетом результатов последующих нагрузочных проб. После проведения инвазивной процедуры пациентка переведена в отделение реанимации и интенсивной терапии, где проводились динамическое мониторное наблюдение и терапия: двойная антитромбоцитарная (АСК в кишечнорастворимой оболочке 100 мг и клопидогрел 75 мг/сут), b-адреноблокаторы, статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, инсулин короткого и продленного действия. На фоне стабильного состояния и расширения режима 08.07.2012 г. у пациентки внезапно в покое развился интенсивный приступ ангинозных болей за грудиной. При осмотре состояние пациентки тяжелое за счет ангинозной боли. АД 70/20 мм рт. ст., частота сокращений сердца – 60 в минуту. Аускультативно в легких жесткое везикулярное дыхание, частота дыхания – 20 в минуту. Проведена полная аналгезия промедолом 2% – 1,0 мл внутривенно. Заподозрен тромбоз стента, пациентка переведена в рентген-операционную. По данным мониторной ЭКГ регистрировался синусовый ритм с частотой 61 в минуту, элевация сегмента ST в отведениях V1–V6, что соответствовало зоне стентирования передней нисходящей артерии. В связи с подозрением на рецидив инфаркта миокарда проведена повторная экстренная коронарография. Принимая во внимание низкую эффективность у пациентки двойной антитромбоцитарной терапии АСК и клопидогрелем и наличие маркеров высокого сердечно-сосудистого риска (наличие многососудистого поражения коронарного русла, проявлений мультифокального атеросклероза, СД, принадлежность к женскому полу, ожирение), принято решение о переводе больной с клопидогреля на тикагрелор. Перед проведением повторной коронарографии пациентке была дана «нагрузочная» доза тикагрелора 180 мг. По результатам повторной коронарографии подтвержден ранний тромбоз стента передней нисходящей артерии (рис. 4). Проведена ангиопластика без стентирования тромбированного стента передней нисходящей артерии, тромбоз полностью устранен – проходимость артерии TIMI-3. Время «симптом-баллон» составило 25 мин. По результатам проведения ЭКГ после повторного вмешательства на передней нисходящей артерии динамики течения рецидива инфаркта миокарда не выявлено: тропонин Т – 0,20 нг/мл. По данным повторной ЭхоКГ фракция выброса – 62%. В дальнейшем с 09.07.12 г. пациентке назначен тикагрелор 90 мг 2 раза в день как компонент двойной антитромбоцитарной терапии. По результатам проведения агрегатограммы (аппарат AggRAM – aggregation remote analyser module, Helena BioSciences Europe, Великобритания) от 10.07.2012 г. выявлена гипоагрегация тромбоцитов: Max% 1,25 аденозиндифосфат-(АДФ)-индуцированной агрегации тромбоцитов – 13,4% (n=20–40%); Max% 2,5 АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов – 18,2% (n=40–60%); спонтанная агрегация – 16,4% (n=30–40%). После проведения повторного вмешательства на передней нисходящей артерии на фоне коронароактивной и двойной антитромбоцитарной терапии (АСК 100 мг 1 раз в сутки и тикагрелор 90 мг 2 раза в сутки) приступы ангинозных болей у пациентки не рецидивировали. СД компенсирован, пациентка переведена на таблетированные формы сахароснижающей терапии (метформин 2000 мг/сут). Определена необходимость проведения коронарного шунтирования в период данной госпитализации. Обсуждение Приведенный клинический случай демонстрирует сложность ведения пациентов с ОКС и такими факторами риска, как женский пол, наличие сопутствующего СД, многососудистого и протяженного поражения коронарного русла. Доказано, что острый тромбоз стента является грозным, порой фатальным осложнением ЧКВ [2]. Основными факторами, предрасполагающими к такому осложнению, являются преждевременная отмена антиагрегантных препаратов, неполное раскрытие стента, множественное стентирование, использование стентов с лекарственным покрытием, гиперкоагуляция и некоторые другие факторы. Хотя тромбоз в стенте имеет многофакторную этиологию, несколько исследований подтвердили более высокий уровень тромбоза у больных СД, особенно получающих инсулин [3–5]. В исследовании ACUITY (Acute CatheterizaРис. 1. ЭКГ пациентки Т., 73 года, при поступлении в стационар 05.07.2012 г. Рис. 2. Коронарограмма пациентки Т., 73 года, при поступлении в стационар 05.07.2012 г. до проведения вмешательства на передней нисходящей артерии (стеноз 99% на границе проксимальной и средней третей), слева – правая коронарная артерия (стеноз в дистальном сегменте 40%). tion and Urgent Intervention Triage Strategy trial) СД, требующий проведения инсулинотерапии, был независимым предиктором определенного или вероятного тромбоза в стенте в течение 30 дней после операции (отношение риска – ОР 2,35; 95% доверительный интервал – ДИ 1,36–4,07) [6]. В регистре i-Cypher (n=15 157) СД, требующий проведения инсулинотерапии, являлся независимым предиктором тромбоза в стенте в течение 1 года (увеличение риска в 2,8 раза) [3]. Повышенный риск развития тромбоза в стенте у больных СД может быть обусловлен диффузным характером атеросклеротического процесса, поражением большей длины и коронарной артерии меньшего диаметра. Предыдущие исследования выявили, что диаметр артерии и длина поражения являются предикторами тромбоза в стенте [7], что может частично объяснить предрасположенность пациентов с СД к тромбозу при отсутствии адекватной антитромбоцитарной терапии. Кроме того, негативные последствия влияния СД на функции эндотелия [8] и тромбоцитов [9] также могут способствовать развитию тромбоза в стенте. Малый диаметр коронарных артерий является отличительной чертой женщин. Рис. 3. Коронарограмма пациентки Т., 73 года, после проведения вмешательства на передней нисходящей артерии 05.07.2012 г. Рис. 4. Коронарограммы пациентки Т., 73 года, 08.07.2012 г., с визуализацией раннего тромбоза стента передней нисходящей артерии и после ангиопластики тромбоза стента. Многие исследователи расценивают этот фактор как одну из главных причин неудач коронарного стентирования именно у женщин с инфарктом миокарда. Таким образом, обсуждаемая пациентка имела большое количество факторов, которые, с одной стороны, повышали у нее риск неблагоприятного исхода и тем самым являлись аргументом для выбора инвазивной стратегии ведения, с другой – выступали факторами риска раннего тромбоза коронарного стента. Выбор адекватной антиагрегантной терапии у такого рода пациентов – вопрос чрезвычайно важный. До 2011 г. рекомендации по ведению пациентов с ОКС и инвазивной стратегией лечения подразумевали использование нагрузочных доз клопидогрела – 600 мг с последующим переходом на дозу 75 мг/сут на фоне использования АСК в дозе 75–125 мг/сут. 15-летний опыт двойной антиагрегантной терапии (АСК в сочетании с клопидогрелом) позволил прийти к выводу о том, что наряду с пациентами, длительно сохраняющими эффект такой терапии, существует категория пациентов, у которых на фоне приема стандарной дозы клопидогрела развиваются кровотечения. С другой стороны, есть пациенты, терапия клопидогрелом у которых оказывается неэффективной, что обусловливает развитие у них атеротромботических осложнений, включая тромбоз стента. Интенсивное изучение фармакодинамических и фармакокинетических характеристик клопидогрела позволило сформулировать ряд положений, объясняющих вариабельность эффектов препарата. Предполагается, что вариабельность антитромботического эффекта клопидогрела у различных пациентов может быть обусловлена рядом фармакокинетических факторов, в том числе недостаточной ударной и поддерживающей дозой препарата, нарушением его всасывания, образования активного метаболита из пролекарства (вследствие полиморфизма генов, кодирующих изоферменты системы цитохрома Р-450), лекарственным взаимодействием. Клопидогрелу свойственно медленное наступление эффекта, что является серьезным ограничением при выполнении ЧКВ у пациентов с ОКС. Новый антиагрегант – тикагрелор (Брилинта) является нетиенопиридиновым (циклопентилтриазолопиримид) пероральным обратимым антагонистом P2Y12-рецепторов тромбоцитов прямого действия. Препарат представляет собой активное вещество, которое метаболизируется посредством изофермента СYР3А4 с образованием активного метаболита. Степень ингибирования P2Y12-рецепторов определяется прежде всего содержанием тикагрелора в плазме и в меньшей степени – его активного метаболита. Средний период полувыведения составляет 7 ч, в связи с чем препарат назначается 2 раза в сутки. Тикагрелор характеризуется более быстрым началом терапевтического действия и обеспечивает более выраженное и стойкое ингибирование активации тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом. В то же время восстановление функции тромбоцитов после отмены тикагрелора происходит быстрее по сравнению с клопидогрелом. Выбор у нашей пациентки в качестве альтернативы клопидогрела тикагрелора был определен с позиции результатов исследования PLATO [10]. Так, у пациентов с ОКС и запланированной инвазивной стратегией развитие первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт) в группе тикагрелора развилось у меньшего числа больных, чем в группе клопидогрела: частота событий за 360 сут 9,0 и 10,7%; ОР 0,84, 95% ДИ 0,74–0,94; р=0,0025 [11]. Между группами тикагрелора и клопидогрела не было различий по частоте всех крупных кровотечений (11,5 и 11,6%; ОР 0,99, 95% ДИ 0,89–1,10; р=0,8803). Кроме того, в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела была меньше частота развития инфарктов миокарда (соответственно 5,3 и 6,6%, ОР 0,80, 95% ДИ 0,69–0,92, р=0,0023) и случаев сердечно-сосудистой смерти (соответственно 3,4 и 4,3%, ОР 0,82, 95% ДИ 0,68–0–98, р=0,0250). Частота случаев определенных тромбозов стента у больных, получавших тикагрелор, была достоверно ниже как через 30 дней, так и через 360 дней наблюдения в сравнении с лечившимися клопидогрелом, включая и тех пациентов, кто принимал нагрузочную дозу препарата 600 мг и более [11]. И наконец, в группе тикагрелора была достоверно меньшей, чем в группе клопидогрела, смертность от всех причин. Улучшение выживаемости при приеме тикагрелора может быть обусловлено снижением риска тромботических событий без увеличения риска больших кровотечений. К преимуществам тикагрелора также относится обратимый характер ингибирования P2Y12-рецепторов тромбоцитов, что означает более быстрое прекращение антиагрегантного эффекта после отмены препарата. Это обстоятельство представляется важным при инвазивных вмешательствах, а также перед предстоящей процедурой коронарного шунтирования. Впечатляющие результаты были получены при анализе показателей смертности, в том числе сердечно-сосудистой, у пациентов, подвергнутых операции шунтирования коронарных артерий. Несмотря на то, что, вопреки ожиданиям, использование тикагрелора на протяжении 7 дней и менее до вмешательства не отличалось по частоте развития послеоперационных кровотечений, тикагрелор в 2 раза снизил показатели смерти от всех причин и сердечно-сосудистую смерть в период после перенесенного коронарного шунтирования. Так, при анализе фрагмента исследования, включившего 1261 пациента, подвергнутого процедуре коронарного шунтирования в течение 7 дней от последнего приема исследуемого препарата, среди принимавших тикагрелор наблюдалось достоверное уменьшение общей смертности на 51%, а сердечно-сосудистой – на 48% как в ранние, так и в поздние сроки после операции [12]. Представленные данные позволяют рассматривать тикагрелор как препарат выбора у пациентов с ОКС, у которых обсуждается необходимость выполнения срочного коронарного шунтирования. Требует отдельного обсуждения ряд проблем, закономерно возникающих в российских клиниках при выборе адекватной тактики реваскуляризации миокарда у пациентов с ОКС. Согласно современным рекомендациям для пациентов с ОКСбезST и СД с учетом тяжести поражения коронарного русла наиболее предпочтительным методом реваскуляризации является коронарное шунтирование [1]. По-видимому, пациентка, которая обсуждается в настоящей статье, по результатам первичной коронароангиографии должна была быть определена как кандидат на экстренное коронарное шунтирование. Однако из-за высокого риска развития осложнений ОКС, особенно при развитии инфаркта миокарда, кардиохирурги воспринимают пессимистично вероятный успех активной хирургической тактики у этой группы пациентов. Еще один повод отказать в проведении коронарного шунтирования в данном случае – прием нагрузочной дозы двойной антиагрегантной терапии. Необходимо заметить, что в большинстве кардиохирургических клиник до сих пор и при выполнении плановых вмешательств рекомендуется отмена не только клопидогрела, но и АСК за 5–7 сут до коронарного шунтирования с переводом пациента на прямые антикоагулянты. Такой подход вряд ли является в полной мере эффективным и безопасным. В данном сообщении мы представили наш первый опыт применения тикагрелора (Брилинта®) у пациентов с ОКС. Хочется надеяться, что использование данного препарата в практике кардиолога позволит вплотную подойти к осуществлению принципа персонализированной антиагрегантной терапии пациентов с острыми коронарными событиями.