Sravnenie razlichnykh rezhimov terapii gospitalizirovannykh patsientov s vnebol'nichnoy pnevmoniey

Full Text

П невмонии – группа различных по этиологии, патогенезу, морфологической характеристике острых инфекционных (преимущественно бактериальных) заболеваний, характеризующихся очаговым поражением респираторных отделов легких с обязательным наличием внутриальвеолярной экссудации (А.Г.Чучалин и соавт., 2012). Среди них наиболее распространена и значима внебольничная пневмония (ВП). Современные международные рекомендации клинических микробиологов в качестве стартовой терапии внебольничных инфекций нижних дыхательных путей предлагают амоксициллин и тетрациклины, тетрациклины и макролиды, которые рассматриваются как препараты выбора при гиперчувствительности к b-лактамам для стран с низкой резистентностью микрофлоры к макролидам. Макролиды рекомендованы также при установленной легионеллезной инфекции. В то же время эксперты отметили, что выбор стартовой терапии должен быть согласован с локальными и национальными данными чувствительности респираторных патогенов. При клинически значимой резистентности бактерий к препаратам первого выбора они рекомендуют левои моксифлоксацин. Для лечения госпитализированных больных рекомендовано внутривенное введение макролидов (предпочтение отдается новым макролидам) с аминопенициллинами, неантисинегнойными цефалоспоринами III генерации или пенициллином G либо монтерапия левоили моксифлоксацином (M.Woodhead и соавт., 2011). Отечественные эксперты исключили тетрациклины из препаратов первого выбора в лечении ВП в связи с высокой долей респираторных патогенов, устойчивых к этой группе антибиотиков в России. В остальном же их позиция близка к международным рекомендациям (А.Г.Чучалин и соавт., 2012). Клинические наблюдения. Анализ эффективности В контролируемых наблюдениях отечественных пульмонологов эффективность азитромицина в лечении ВП оценивали как 24 благополучных исхода из 25 пролеченных (М.М.Илькович, 1998). При анализе международных рекомендаций по лечению ВП было отмечено, что в последних согласительных рекомендациях Американского общества инфекционистов/Американского торакального общества 2007 г. азитромицин был рекомендован в качестве стартового препарата эмпирической терапии для лиц, не имеющих сопутствующих заболеваний и не получавших антибиотики последние 3 мес. При лечении в стационаре азитромицин может быть вторым препаратом в сочетании с b-лактамом. Эти подходы были поддержаны отечественными экспертами (А.И.Синопальников и соавт., 2008). Анализ эффективности применения антибиотиков при лечении ВП в Республике Татарстан показал, что среди получавших марколиды с b-лактамами госпитальная летальность была ниже, чем при монотерапии b-лактамами (А.А.Гильманов и соавт, 2002). Греческие исследователи проанализировали рандомизированные контролируемые исследования азитромицина в сравнении с другими антибиотиками при лечении инфекций нижних дыхательных путей, включая острый бронхит – ОБ (5 сравнений у 1372 больных), обострения хронического бронхита – ХБ (13 сравнений у 1342 больных) и ВП (18 сравнений у 1664 больных). При сопоставлении случаев ОБ и обострений ХБ азитромицин не давал статистически значимого снижения клинических неудач (относительный риск – 0,84, 95% доверительный интервал – ДИ 0,54–1,31 и 0,64, 95% ДИ 0,31–1,32 соответственно) и абсолютное различие рисков было небольшим. При ВП азитромицин достоверно снижал клинические неудачи примерно на 1/3 (отношение шансов – ОШ 0,63, 95% ДИ 0,41–0,95). Абсолютная дополнительная выгода составляла в уменьшении на одну клиническую неудачу на 50 пациентов с ВП. Не было выявлено значимой гетерогенности по различным факторам сравнения и при сравнении бактериальных и «атипичных» пневмоний. Прекращение приема азитромицина вследствие развития нежелательных явлений было только у 23 из 3487 (0,7%) больных. Авторы отмечали, что, хотя результаты следует интерпретировать с осторожностью, поскольку большинство исследований были открытыми и восприимчивыми к предвзятости, метаанализ показал, что по сравнению с антибиотиками с традиционной фармакокинетикой, требующих более длительных курсов, азитромицин был более эффективным при ВП (D.Contopoulos-Ioannidis и соавт., 2001). Американские исследователи провели рандомизированное открытое многоцентровое сопоставление (1:1) эффективности и переносимости сочетания цефтриаксона (внутривенно 1 г) с азитромицином (внутривенно 500 мг) с левофлоксацином (внутривенно 500 мг) при лечении в стационаре 212 больных с ВП средне-тяжелого и тяжелого течения. Индекс тяжести пневмонии в каждой группе был не менее чем в 50% случаев IV или V. При наступлении клинического улучшения пациентов переводили на последующую оральную терапию азитромицин 500 мг/сут либо на левофлоксацин 500 мг/сут. По решению клинициста к азитромицину добавляли цефуроксим аксетил, если были данные об устойчивости пневмококков к макролидам. В целом оба режима лечения переносились хорошо. Благоприятный исход наступил в 91,5% при лечении цефтриаксоном с ацитромицином и в 89,3% у получавших левофлоксацин (на момент окончания исследования – 89,2 и 85,1%). Бактериологическая эрадикация для обоих режимов была эквивалентной, за исключением Streptococcus pneumoniae: 44% для левофлоксацина и 100% при сочетании цефтриаксона и азитромицина. Как признано в международных руководствах по лечению ВП, сочетание цефалоспоринов III генерации с макролидами как минимум столь же эффективно, как и монотерапия фторхинолоном с расширенной антипневмококковой активностью при лечении больных в стационаре с ВП средне-тяжелого и тяжелого течения. Авторы исследования отметили, что комбинированная терапия предпочтительнее, поскольку она снижает развитие полирезистентной гра22 | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 11 | www.consilium-medicum.com | Р а ц и о н а л ь н а я а н т и б и о т и к о т е р а п и я мотрицательной нозокомиальной микрофлоры (M.Zervos и соавт., 2004). В 6 госпиталях США было проведено добровольное исследование для оценки влияния рекомендаций по назначению антибиотиков при ВП на выживание больных, длительность пребывания в стационаре (ДПС) и общую стоимость госпитализации. Данные собирали в 2005–2007 гг. Оценивали правильно и неправильно назначенные антибиотики в течение первых 48 ч после поступления. Правильным назначением считали монотерапию левофлоксацином – 750 мг или 1000 мг цефтриаксона в сочетании с 500 мг азитромицина 1 раз в день. С помощью мультивариантной модели регрессии оценивали 90-дневную смертность, ДПС, общую стоимость госпитализации и общие фармацевтические затраты. В исследование были включены 792 пациента, среди которых 505 (64%) получали рекомендованные антибиотики и 267 (36%) – препараты, не соответствующие рекомендациям. После выравнивания групп (по классам риска, возрасту и др.) больные, получавшие рекомендованные антибиотики, имели меньшую 90-дневную смертность (p=0,02), меньшее пребывание в стационаре (3,9 против 5,0 дней, p<0,01), меньшую стоимость госпитализации (2485 дол. США по сравнению 3,281 дол. США, p=0,02) при сходных фармацевтических затратах (356 дол. США по сравнению 442 дол. США, p=0,11). Был сделан вывод о том, что рекомендованные антибиотики обеспечивали лучшее выживание, сокращали пребывание в стационаре и общую стоимость затрат госпиталя на пациента (C.Frei и соавт., 2011). Легионеллезная этиология В последние годы обсуждается выбор препаратов при ВП, вызванной Legionella pneumophila. Было проведено сравнение времени до клинической стабильности (ВКС) и ДПС больных с ВП, вызванной L. pneumophila, которых лечили левофлоксацином либо новыми макролидами. Был проведен анализ базы данных больных с ВП, вызванной L. pneumophila. Диагноз ВП был поставлен на основании рентгенологических и клинических критериев, а этиология подтверждалась наличием антигена легонеллы в моче либо посевом мокроты. Все больные получали внутривенно либо макролиды (кларитромицин или азитромицин), либо левофлоксацин. ВКС оценивали от момента госпитализации до перевода с внутривенной на оральную форму лекарственного препарата. В исследование были включены 39 больных. Был сделан вывод о том, что статистически значимых различий между макролидами и левофлоксацинам по параметрам терапии больных с ВП, вызванной L. pneumophila, не было, имела место лишь тенденция к лучшему эффекту фторхинолона (A.Griffin и соавт., 2010). Ступенчатая терапия В Италии было проведено сравнение эффективности и безопасности лечения 151 госпитализированного больного с ВП посредством внутривенного введения азитромицина с переходом на оральную форму в дополнение к внутривенно вводимому ампициллину/сульбактаму. Азитромицин 500 мг/сут 1 раз плюс ампициллин/сульбактам 3 г внутривенно 2 раза в сутки применяли в течение 2–5 дней, а затем 500 мг азитромицина орально в сочетании с той же дозой ампициллина/сульбактама до 7–10 дней общего курса терапии. Клинический ответ на 14-й день от начала лечения определяли как излечение, улучшение и отсутствие успеха (с оценкой рецидива в течение 30 дней наблюдения). Кроме того, оценивались микробиологические (эрадикация, предполагаемая эрадикация, персистирование, рецидив, суперинфекция) и рентгенологические (разрешение, улучшение, отсутствие успеха), а также признаки и симптомы. Оценивали также побочные реакции, объективные данные и рутинные лабораторные исследования. Количество и частота больных с положительным результатом к 14-му дню (излечение+улучшение) при анализе intention-to-treat – ITT (n=138) были 119 (86,2%), тогда как 118 (87,4%) были излечены или имели улучшение в протокольной популяции (n=135). Частота успеха к 14-му дню была немного меньше в леченой популяции (78,8%), которая включала в себя всех больных, прервавших терапию по любой причине. Клинические неудачи ITT популяции были у 19 (13,8%) к 14-му дню и 1 (0,9%) к 30-му дню, тогда как у 4 (3,6%) больных был рецидив к 30-му дню. Признаки и симптомы ВП улучшались от исходной к конечной точке. Результаты микробиологических исследований показали, что эрадикация была достигнута у 17 (77,3%) больных, предполагаемая эрадикация – у 5 (22,7%) к 14-му дню, персистирования и суперинфекции отмечено не было. Согласно рентгенологическим исследованиям к 30-му дню разрешение было у 96 (85,0%) больных, улучшение у 11 (9,7%) и у 4 (3,5%) отсутствие эффекта. Связанные с лечением побочные реакции были установлены у 10 (6,6%) больных, что в 5 случаях привело к прекращению терапии (1 случай ангионевротического отека и 1 случай анафилактической реакции были серьезными). В лабораторных параметрах патологических отклонений не было. Было сделано заключение о том, что азитромицин, вводимый внутривенно с переходом на оральную форму в дополнение к внутривенному введению ампициллина/сульбактама, эффективно и хорошо переносится больными с ВП, которым потребовалась госпитализация (T.Todisco и соавт., 2008). Пациентов, поступивших в больницу Lions Gate, Северный Ванкувер, Британская Колумбия, Канада, с первичным диагнозом ВП имели среднюю продолжительность пребывания 9,1 дня по сравнению с 7,9 дня для экспертной группы больниц. Эта разница в 1,2 дня обеспечивает потенциальное сохранение 406 койкодней и инвестиций в лечение ВП. Целью работы было охарактеризовать и дать рекомендации по ведению больных с ВП. Был проведен ретроспективный анализ 51 медицинской карты больных, поступавших с первичным диагнозом ВП в 2000 г. Средняя продолжительность пребывания составляла 9,9 дня, медиана – 5 дней. На основании индекса тяжести пневмонии, рассчитанного для каждого пациента, был сделан вывод, что 8 (16%) больных были госпитализированы без показаний. У 27 (53%) больных начальная эмпирическая терапия ВП соответствовала канадскому руководству, а несоответствие чаще всего проявлялось в виде монотерапии цефалоспорином или азитромицином. Ступенчатая терапия – последовательный переход с парентеральной (для внутривенного введения) формы на оральную – была проведена у 20 больных. Среди остальных пациентов, которым не была проведена ступенчатая терапия, она была показана 12 (24%), тогда как у 19 (37%) показаний к ступенчатой терапии не было. Анализ ошибок и сопоставление с критериями госпитализации и следованию принципу ступенчатой терапии, ускорению выписки из стационара показал возможность экономии 220 тыс. дол. США. Был сделан вывод о том, что лечение ВП в Канаде весьма вариабельно. Исследование позволило сделать рекомендации по улучшению лечения больных с ВП в госпитале Lions Gate (M.Fok и соавт., 2002). Роль, место и эффекты макролидов Одним из наиболее обсуждаемых вопросов в лечении респираторных инфекций на госпитальном этапе является роль макролидов. Устойчивость к макролидам растет среди пневмококков, а с недавнего времени – среди Streptococcus pyogenes, что связывают с растущим применением новых макролидов, таких как азитроми| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 11 | 23 Р а ц и о н а л ь н а я а н т и б и о т и к о т е р а п и я цин. Ориентированная на рибосому модификация опосредованная erm(A) и erm(B)-генами и активный эффлюкс вследствие mef(A) и mef(E) являются основными механизмами устойчивости S. pneumoniae и S. pyogenes. Хотя макролиды слабо активны против резистентных к макролидам видам стрептококков, образующих эффлюксную помпу (mef), и не активны в отношении патогенов с ориентированной на рибосому модификацией рибосомальной мишени (erm), неудачи в лечении не характерны (A.Wierzbowski и соавт., 2006). Парадокс макролидов, и азитромицина в частности, состоит в несогласованности данных, получаемых in vitro и in vivo. Исследователи из Нагасаки (Япония) провели оценку эффективности и переносимости 3-дневного курса азитромицина у взрослых с ВП среднего и средне-тяжелого течения, а также оценку связи между устойчивостью к макролиду in vitro штаммов S. pneumonia и клинической эффективностью лечения. В открытом несравнительном исследовании приняли участие 3 университетских госпиталя Японии. Больные были не моложе 18 лет, страдали пневмонией до средней тяжести и получали азитромицин в дозе 500 мг/кг в течение 3 дней. Клинический и микробиологический ответ оценивали спустя 1 и 2 нед после начала терапии. Из 78 включенных в исследование полный набор информации был получен у 59. В целом хороший клинический эффект был достигнут в 83,1% случаев (49 пациентов), а микробиологический эффект был получен в 78,3%. Устойчивость к азитромицину, основанная на критериях CLSI, была выявлена в 85,7% (12/14) изолятов S. pneumoniae, а присутствие ermB-генов было установлено в 50,0% (7/14). Однако среди больных с наличием изолятов S. pneumoniae (n=17) хороший клинический эффект был достигнут в 76,5% (13/17), а микробиологический – в 64,3% (9/14). Более того, у 6 из 7 больных, у которых был документирован высокий уровень резистентности (минимальная подавляющая концентрация более 256 мкг/мл и носительство генов ermB), клинический эффект азитромицина был хорошим. Азитромицин хорошо переносился больными, нежелательные явления, преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта, были зафиксированы у 6 (7,7%) больных. Был сделан вывод о том, что большинство пациентов давали хороший ответ на лечение азитромицином, что указывает на то, что азитромицин может быть клинически эффективным для лечения ВП, вызванной макролидрезистентным S. pneumoniae. Авторы отметили, что, безусловно, необходимы исследования на больших выборках для доказательства эффективности терапии больных с устойчивыми к макролидам штаммами S. pneumonia (K.Yanagihara и соавт., 2009). Объяснение этого «парадокса макролидов» кроется, вероятно, в их неантибактериальных свойствах, среди которых при ВП наиболее значимы влияние на систему воспаления и иммунитета, а также на бактериальные сообщества – биопленки. Макролиды давно признаны препаратами, обладающими иммуномодулирующим и противовоспалительным действием. Они способны подавлять «цитокиновую бурю» и дополняют свой антибактериальный клинический эффект своими иммуномодулирующими свойствами. In vitro и in vivo исследования обеспечили достаточный уровень доказанности их иммуномодулирующих и противовоспалительных свойств. Этот класс антибиотиков успешно применяется при таких заболеваний, как муковисцидоз, бронхиальная астма, бронхоэктазы, панбронхиолит и криптогенная организующаяся пневмония. Отмечена также способность макролидов уменьшать гиперреактивность дыхательных путей и улучшать функцию легких (P.Zarogoulidis и соавт., 2012). В модели на животных было показано, что иммуномодулирующие свойства макролидных антибиотиков обладают терапевтическими свойствами при острых легочных повреждениях в клинической практике (ОЛП). Американские исследователи изучили связь между назначением макролидов и клиническими исходами у больных с ОЛП. Был проведен вторичный анализ мультицентровых рандомизированных контролируемых исследований ОЛП, в которых были собраны детальные сведения о применении антибиотиков. Из 235 пациентов 47 (20%) получали макролиды в течение 24 ч с момента включения в исследование. Среди получавших макролиды в 57% применяли эритромицин, в 40% – азитромицин. Медиана применения макролидов составила 4 дня (2–8 дней). 11 из 47 (23%) пациентов, получавших макролиды, умерли, в сравнении с 67 (36%) из 188, кто макролиды не получал (p=0,11). Среди пациентов, получавших макролиды, более часто фактором риска ОЛП была пневмония, реже – нелегочный сепсис, и имели более короткий период пребывания до включения в исследование. После выравнивания по наиболее вероятным влияющим ковариантам использование макролидов сопровождалось более низкой 180-дневной смертностью (ОШ 0,46; 95% ДИ, 0,23–0,92; p=028) и укорочением периода механической вентиляции (ОШ 1,93; 95% ДИ, 1,18–3,17; p=009). В отличие от этого применение фторхинолонов (n=90) и цефалоспоринов (n=93) не сопровождалось улучшением исходов. Было сделано заключение о том, что применение макролидных антибиотиков сопровождалось улучшением исходов при ОЛП (A.Walkey, R.Wiener, 2012). В литературе можно встретить данные об иммуномодулирующих свойствах некоторых макролидов при криптогенной организующей пневмонии как альтернативе кортикостероидов при легком течении заболевания или как дополнение к стандартной терапии. В Португалии пульмонологи наблюдали 60-летнюю больную с контролируемой эндогенной бронхиальной астмой, криптогенной организующей пневмонией и повторными обострениями, несмотря на применение системных кортикостероидов (СКС) и иммуносупрессоров. В качестве дополнительной терапии этой больной был назначен азитромицин (500 мг через день), на фоне чего произошло клиническое и функциональное улучшение и регрессия легочных инфильтратов. Спустя год СКС были отменены и в течение 6 последующих месяцев у них не было отмечено обострения. В этот период пациентка продолжала получать азитромицин 3 раза в неделю, побочных эффектов отмечено не было. Этот клинический случай подчеркивает потенциальные противовоспалительные свойства макролидов при криптогенной организующей пневмонии как дополнение к применению СКС (A.Vaz и соавт., 2011). Установлена способность азитромицина разрушать биопленки, образуемые Haemophilus influenzae (D.Wang и соавт., 2009). Этот макролид (азалид) снижал минимальную ингибирующую концентрацию таких антисинегнойных антибиотиков, как цефтазидим, ципрофлоксацин, тобрамицин, имипенем и меропенем в отношении Pseudomonas aeruginosa, образующей биопленки (L.Lutz и соавт., 2012). Заключение Таким образом, современный подход к ступенчатой терапии ВП, требующей госпитализации, остается основанным на комбинированной терапии b-лактамами с макролидами, либо на монотерапии новыми фторхинолонами. Роль маркролидов, и в частности азитромицина, не только не снижается (что связывают с ростом резистентности респираторных патогенов), но и расширяется, благодаря таким доказанным неантибатериальным свойствам, как иммуномодуляция и способность влиять на биопленки других микроорганизмов.

About the authors

A. A Vizel'

G. V Lysenko

References

Supplementary files