Sakharnyy diabet tipa 2: vozmozhnost' profilaktiki mikrososudistykh oslozhneniy

Full Text

П рофилактика (от греч. prophylaktikos – предохранительный) – комплекс разного рода мероприятий, направленных на предупреждение какого-либо явления и/или устранение факторов риска. Народонаселение планеты превысило в 2011 г. 7 млрд человек. По данным Международной диабетической федерации (IDF), число больных сахарным диабетом (СД) в 2011 г. составило 366 200 000 человек [1]. По прогнозу Всемирной организации здравоохранения, к 2030 г. их количество превысит 552 млн человек, то есть один из десяти взрослых будет болеть СД. Являясь одной из самых драматичных страниц современной медицины, СД характеризуется исключительно ранней инвалидизацией и высокой летальностью прежде всего из-за сердечно-сосудистых осложнений [2]. Данные статистики показывают, что каждые 7 с в мире умирает один больной СД и вновь заболевают 2 человека. Помимо этого ежегодно умирают около 4 600 000 больных, производится более 1 млн ампутаций нижних конечностей, более 600 тыс. больных полностью теряют зрение, около 500 тыс. пациентов начинают получать заместительную почечную терапию. По классификации Всемирной организации здравоохранения (1999 г.), «Сахарный диабет – это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов. Хроническая гипергликемия при диабете сочетается с повреждением, дисфункцией и развитием недостаточности различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов». Хронические сосудистые осложнения СД разделяют на микрососудистые (диабетическая нейропатия, диабетическая ретинопатия и диабетическая нефропатия) и макрососудистые осложнения. Факторами, влияющими на развитие микроангиопатий, являются: продолжительность СД; возраст; генетическая предрасположенность; степень компенсации углеводного обмена; гипертония; курение; заболевание почек; беременность. Доказано, что контроль гликемии, близкий к нормальному, является главным условием предотвращения развития и прогрессирования микрои макрососудистых осложнений СД как типа 1, так и 2. Зачем необходимо добиваться компенсации показателей углеводного обмена? Установлено, что гипергликемия приводит: к повышению неферментативного гликирования белков; повышению активности протеинкиназы С, отвечающей за проницаемость капилляров; повышению активности альдозредуктазы; выделению вазоактивных субстанций (эндотелин, простаноиды, гистамин, оксид азота); разрушению тканей свободными радикалами и выделению разных ростовых факторов. AGE – конечные продукты гликирования – связываются с рецепторами, расположенными на поверхности макрофагов и эндотелиальных клеток. В результате этого происходит активная продукция макрофагами разных факторов роста и интерлейкинов (ИЛ), что в свою очередь приводит к пролиферации клеток и матрикса. Активация эндотелиоцитов вызывает активацию тканевых тромбоцитарных факторов, молекул адгезии, повышенную продукцию разных биологически активных веществ. Все вместе приводит к изменению вязкости крови, свойств базальной мембраны и пролиферации (рис. 1). Таким образом, хроническая гипергликемия является пусковым механизмом целого каскада последующих патологических реакций. В связи с этим в клинике первостепенное значение имеет достижение удовлетворительных показателей компенсации углеводного обмена всеми доступными способами. Рис. 1. Повреждение клеток-мишеней конечными продуктами гликирования (AGE). Т р явленным СД типа 2 возможно значительное снижение риска развития микрои макрососудистых осложнений. Главные выводы исследования: развитие хроничеAGE-протеиновый рецептор AGE-белок Тканевые факторы м о ских осложнений СД можно предупредить интенсивб ным контролем уровня гликемии и артериального давз ления. Интенсивный контроль уровня гликемии позволяет снизить: Макрофаг ФНО-α ИЛ-1 IGF-1 GM-CSF Пролиферация клеток и матрикса Эндотелиальная клетка Эндотелин-1 Вазоконстрикция VCAM-1 Прилипание лейкоцитов Базальная мембрана Гладкая мышца диабетические микроангиопатии на 25%; риск инфаркта миокарда – 16%; смертность, связанную с диабетом, – 32%; диабетическую ретинопатию (через 12 лет) – 21%; альбуминурию (через 12 лет) – 33%. Таким образом, главным уроком UKPDS является то, что снижение уровня HbA1c только на 1% снижает риск развития микрососудистых осложнений при СД типа 2 на 37% [4]. Следующим важным многолетним международным исследованием при СД типа 2 было исследование ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease Preterax And DiamicriN MR Controlled Evaluation), в котором принимали участие 215 клинических центров из 20 стран Примечание. VCAM – васкулярная молекула клеточной адгезии, ФНО-α – фактор некроза опухоли α, IGF – инсулинзависимый фактор роста, GM-CSF – гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор. Рис. 2. Зависимость срока развития осложнений от уровня HbA1c. 7% – 83 года мира [5]. Исследовали риски возникновения и прогрессирования макрои микроангиопатии (диабетической ретинопатии и нефропатии). Учитывали следующие события. Новая или прогрессирующая нефропатия: Развитие макроальбуминурии – соотношение альбумин/креатинин >300 мкг/мг (33,9 мг/ммоль), 8% – 42 года 9% – 28 лет 10% – 21 год 11% – 18 лет Сетчатка Норма Почечный клубочек удвоение креатинина плазмы выше 200 мкмоль/л (2,3 мг/%), необходимость почечно-заместительной терапии или смерть по причине патологии почек. Новая или прогрессирующая ретинопатия: Развитие пролиферативной ретинопатии, макуДиабетическая ретинопатия Норма Белка в моче нет Диабетическая нефропатия Белок в моче лярного отека, слепоты по причине диабета или проведение ретинальной фотокоагуляции. В качестве вторичных конечных точек по отношению к микроангиопатии оценивали появление микроальбуминурии, нарушения зрения, новой или прогрессирование имевшейся нейропатии. В основу интенсифицированной терапии в данном исследовании было положено назначение Диабетона МВ в группе больных интенсивного контроля в сравнении со стандартным лечением гипергликемии обычными пероральными сахароснижающими препаратаУстановлена взаимосвязь уровня гликогемоглобина HbA1c и предполагаемой продолжительности жизни больных СД (рис. 2). Главные международные многоцентровые исследования, изучавшие влияние гликемического контроля на прогрессирование микрососудистых осложнений, следующие: DCCT – Diabetes Control and Complication Trail (1993 г.); UKPDS – UK Prospective Diabetes Study (1998 г.); Kumamoto Study (2000 г.); FIELD – Fenofibrate Intervention and Event Lovering in Diabetes (2007 г.); DIRECT – The Diabetes Retinopathy Candesartan Trail (2008 г.); ADVANCE (AdRem) –AD Retinal Measurements study (2009). Первым подобным исследованием было DCCT, доказавшее, что при СД типа 1 снизить риск и даже предотвратить развитие микроангиопатии вполне реально. В данном исследовании проведено сравнение эффективности стандартной и интенсифицированной схем инсулинотерапии у пациентов с выявленным впервые СД типа 1. Результаты DCCT показали, что поддержание компенсации углеводного обмена у данных больных снижает риск развития диабетической ретинопатии на 76%, диабетической нейропатии – 60%, микроальбуминурии – 39%, альбуминурии – 54% [3]. Двадцатилетнее исследование UKPDS, завершенное в 1997 г., также доказало, что у больных с впервые выми, в том числе и с помощью комбинированной терапии. В группе интенсивного контроля из производных сульфонилмочевины использовали только Диабетон МВ с соответствующей титрацией дозы, а в группе стандартного лечения следовали национальным рекомендациям, принятым в стране, т.е. можно было использовать любые препараты. После анализа полученных результатов было отмечено, что снижение уровня HbA1c на 1% приводило к снижению частоты микрососудистых осложнений на 26% [5]. Наибольший интерес в исследовании ADVANCE (сахароснижающая ветвь) представляют данные о возможности снижения рисков, относящихся к диабетической нефропатии (рис. 3). На основании прямого сравнения через 6 лет наблюдения в исследовании UKPDS все еще не было статистически значимых различий по риску развития как микро-, так и макроальбуминурии, в то время как исследование ADVANCE к этому времени уже подтвердило статистически значимое снижение риска и микро-, и макроальбуминурии (табл. 1). Таким образом, на основании полученных данных был сделан важный вывод, что интерес может был перемещен в сторону возможностей снизить риск развития и прогрессирования диабетической нефропатии. Установлено, что: Альбуминурия является сильным предиктором смерти от любой причины, особенно сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ). Рис. 3. Результаты ADVANCE (сахароснижающая ветвь). ADVANCE1 Смерть от ССЗ -12% p=0,12 Нефропатия -21% p=0,006 Снижение риска нефропатии на 21% (p=0,006) Снижение риска микроальбуминурии на 9% (p=0,018) Снижение риска макроальбуминурии на 30% (p<0,001) 1ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008; 358: 2560–72. Таблица 1. Сравнение результатов UKPDS (6 лет) и ADVANCE (5 лет) [6] UKPDS, ОР (p) ADVANCE, ОР (p) Новые случаи микроальбуминурии 0,88 (0,13) 0,91 (0,018) Макроальбуминурия 0,9 (0,61) 0,70 (0,001) Примечание. ОР – относительный риск. Заболеваемость хронической почечной недостаточностью (ХПН) составляет 6 на 1 тыс. человек в год, из них: 2/3 нуждаются в диализе – 50% умирают в течение 3 лет; 20% пациентов с диабетом умирают от ХПН. СД является ведущей причиной терминальной стадии ХПН: 50% пациентов находятся на заместительной почечной терапии (диализ и др.) [6]. Результаты по изучению возможности нефропротекции в исследовании ADVANCE были доложены на конгрессе Европейской ассоциации по изучению СД в 2010 г. [7]. Доказано, что интенсивный контроль гликемии при СД типа 2 обеспечивает ренопротективный эффект. Новый анализ результатов исследования ADVANCE позволил сделать следующие важные выводы: «В группе интенсивного контроля гликемии регрессия нефропатии отмечалась у 62% пациентов, и у большинства из них, примерно 57% пациентов, уровень альбуминурии вернулся к норме». «Ренопротекция доказана только для пациентов с уровнем HbA1c<7%, при более высоком уровне гликемии благоприятные почечные эффекты теряются». Обобщения всех имеющихся данных, в том числе и блестящие доказательства исследования ADVANCE, позволили пересмотреть и дополнить показания к назначению препарата Диабетон МВ, которые были официально включены в рекомендации по применению препарата: «Профилактика осложнений СД: снижение риска микрососудистых (нефропатия, ретинопатия) и макрососудистых (инфаркт миокарда, инсульт) осложнений у пациентов СД типа 2 путем интенсивного контроля гликемии». | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 12 Таблица 2. DIAMOND. Результаты [7] Результаты исследования по разным критериям эффективности Параметры При включении Через 6 мес терапии Изменения за время терапии p HbA1c, % 8,4±0,9 6,7±0,7 1,6±0,9 <0,000001 Гликемия натощак, ммоль/л 9,1±1,8 6,0±0,7 3,0±1,8 <0,000001 Уровень альбуминурии, мг/сут 59±115 43±92 16,6±49,1 <0,000001 САД, мм рт. ст. 142,6±17,4 131,6±10,9 10,9±15,3 <0,000001 ДАД, мм рт. ст. 86,1±9,8 81,2±6,7 4,9±9,9 <0,000001 ЧСС, уд/мин 76,9±8,7 74,5±6,5 2,4±7,9 <0,000001 Масса тела, кг 85,4±14,5 83,5±13,5 1,9±4,0 <0,000001 Примечание. САД – систолическое артериальное давление, ДАД – диастолическое артериальное давление, ЧСС – частота сердечных сокращений; *p – различия между уровнем при включении и через 6 мес терапии. Рис. 4. Диабетон МВ достоверно снижает число больных с протеинурией и микроальбуминурией. % 35 30 25 20 15 10 5 0 1-й месяц 6-й месяц Микроальбуминурия Макроальбуминурия Рис. 5. Диабетон МВ. Безопасность. Низкий риск гипогликемий. 54% больных – 90 и 120 мг Диабетона МВ рой являлся академик РАН и РАМН И.И.Дедов [7]. В исследовании принимали участие эндокринологические центры Москвы, Московской области, Санкт-Петербурга, Архангельска, Казани, Ростова-на-Дону, Екатеринбурга, Твери, Белгорода, Волгограда, Красноярска, Новосибирска. Целью клинической программы DIAMOND, созданной на основе идеи ADVANCE, стала оценка эффективности и безопасности стратегии увеличения дозировки Диабетона МВ до 120 мг/сут в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами и изучение влияния интенсивной терапии на развитие микрососудистых осложнений. Всего в исследование было включено 390 пациентов с СД типа 2 по следующим критериям: мужчины и женщины с СД типа 2 старше 35 лет; неудовлетворительный контроль гликемии (HbA1c>7,0% и <10,0%); неэффективность диетотерапии; неэффективность или непереносимость монотерапии каким-либо пероральным сахароснижающим препаратом: метформином, глитазоном, глинидом, ингибитором дипептидилпептидазы-4 или сульфонилмочевиной (кроме Диабетона МВ). В зависимости от предшествующей терапии на этапе включения в программу пациенты были распределены по двум группам: группа А – пациент не получал ранее пероральных сахароснижающих препаратов, ему сразу назначали Диабетон МВ, доза титровалась при необходимости за 1,5–2 мес в зависимости от гликемии до % 2,5 2 1,5 1 0,5 0 1,52 0,25 0,25 0,25 2,28 4 таблеток (120 мг); группа Б – пациент получал секретагог (глинид или производное сульфомочевины, но не Диабетон МВ). Перевод осуществляли с учетом эквивалентности дозировок (2 таблетки манинила 3,5 мг – на 2 таблетки Диабетона МВ 60 мг, амарил – 1 мг=30 мг, 2 мг=60 мг и т.д.); группа В – пациент уже получал монотерапию, но не секретагогом. Возможна была комбинация или назначение Диабетона МВ в монотерапии после отмены предшествующей терапии. В результате 6-месячного наблюдения были получены следующие результаты (табл. 2). Для достижения компенсации углеводного обмена до 1 случай гипогликемии 2 случая гипогликемии 3 случая гипогликемии 4 случая гипогликемии Всего В заключение необходимо обсудить результаты отечественного наблюдательного многоцентрового исследования DIAMOND – программы наблюдения эффективности и безопасности Диабетона МВ в ежедневной клинической практике, координатором котоцелевых значений потребовалось увеличение дозы Диабетона МВ до 90–120 мг у большинства пациентов группы интенсивного контроля (в среднем доза была увеличена на 75%). Очень важно полученное снижение числа больных с протеинурией и микроальбуминурией (рис. 4). Кроме этого, в исследовании подтверждена безопасность Диабетона МВ с точки зрения частоты развития гипогликемических состояний и прибавки массы тела (рис. 5). Сахарный диабет и ег о осложнения Таким образом, данное исследование подтвердило благоприятный клинический эффект применения Диабетона МВ как с точки зрения поддержания стабильной компенсации углеводного обмена, так и предупреждения прогрессирования нефропатии при минимальном риске развития гипогликемий и прибавки массы тела. В результате было сделано следующее заключение: программа DIAMOND показала, что терапия Диабетоном МВ позволяет эффективно достигать целевых параметров контроля СД без увеличения риска гипогликемий и повышения массы тела на фоне улучшения контроля гликемии; несмотря на непродолжительный период наблюдения, отмечались нефропротективные эффекты (снижение уровня альбуминурии и регресс микроальбуминурии до нормоальбуминурии у 7% пациентов). На сегодняшний день неоспоримым фактом является необходимость достижения максимально возможного контроля гликемии у больных СД. При этом право выбора целевых значений гликемии, схем терапии и комбинаций препаратов всегда остается за лечащим врачом. Поэтому данные о новых свойствах препаратов необходимы и весьма полезны в реальной клинической практике. «В новом тысячелетии хотелось бы видеть диабет без осложнений, а может быть, и мир без диабета» (H.Keen, 2004).

About the authors

O. M Smirnova

References

Supplementary files