Gipoglikemii kak osnovnoy faktor vybora tseley glikemicheskogo kontrolya i taktiki lecheniya bol'nykh sakharnym diabetom tipa 2

Full Text

С ахарный диабет типа 2 (СД 2) является важнейшим фактором риска развития таких сердечнососудистых катастроф, как инфаркт и инсульт, распространенность которых у лиц с данным заболеванием в 2–4 раза превышает таковую среди лиц без диабета [1]. Поэтому одной из важнейших задач практической диабетологии остается разработка подходов по достижению оптимальной компенсации СД. Это обусловлено результатами таких «классических» крупномасштабных исследований, как UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) и DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), которые убедительно доказали целесообразность интенсивной гипогликемизирующей терапии с достижением близких к нормальным значений гликемии. По данным исследования UKPDS, интенсивный контроль гликемии приводил к снижению риска микрососудистых осложнений, а при длительном наблюдении у пациентов без анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний отмечалось достоверное снижение риска инфаркта миокарда и общей смертности [2]. Однако в реальной клинической практике приближение к компенсации, близкой к физиологическим значениям гликемии, почти всегда сопровождается увеличением числа гипогликемий, которые также являются предиктором сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, определяя тактику лечения СД 2, эндокринолог балансирует между выбором терапии не только эффективной, но и безопасной с точки зрения минимизации риска развития гипогликемических состояний. В настоящее время нет единого мнения о том, какое снижение уровня глюкозы считать гипогликемией. По данным разных авторов, пороговые значения гликемии варьируют от 2,2 до 3,9 ммоль/л [3, 4]. Значение этого параметра не унифицировано, так как у здоровых людей может регистрироваться подобный уровень гликемии без клинической симптоматики. Однако установлено, что уровень глюкозы 3,9 ммоль/л инициирует контррегуляторный ответ, и следовательно, может сопровождаться клиническими проявлениями. С 1938 г. клинический синдром гипогликемии документируется триадой А.Whipple, которая включает в себя следующие критерии: Наличие характерных симптомов. Низкий уровень глюкозы в плазме. Исчезновение симптомов после нормализации уровня глюкозы. В отечественных «Алгоритмах специализированной помощи больным сахарным диабетом» (2011 г.) определено, что «гипогликемия – это снижение глюкозы плазмы <2,8 ммоль/л, сопровождающееся определенной клинической симптоматикой, или <2,2 ммоль/л, независимо от наличия симптоматики». При этом главным критерием тяжелой гипогликемии (с потерей сознания или без нее) является необходимость оказания помощи другим лицом, тогда как любые другие гипогликемии относятся к категории легкой [5]. Данные разных авторов о распространенности гипогликемий у больных СД 2 весьма варьируют. По результатам UKPDS, гипогликемии отмечали 40% пациентов и около 3% больных СД 2 испытали тяжелые гипогликемии. 15–21% больных, принимавших препараты сульфонилмочевины (ПСМ) в течение 10 лет, сообщили о каких-либо эпизодах гипогликемии. При этом доля больных, у которых возникали эпизоды тяжелых гипогликемий, была значительно выше в группе интен| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 12 | 25 Рис. 1. Лечение до цели и риск тяжелых гипогликемий в исследованиях ACCORD, VADT, ADVANCE. ACCORD1 VADT2 ADVANCE3 p<0,001 p<0,01 p<0,001 Результаты данных исследований значительно изменили существующие взгляды на тактику сахароснижающей терапии и в значительной мере определили необходимость разработки концепции индивидуализированного подхода к выбору целей гликемического События на 100 пациенто-лет 18 14 16 12 14 Эпизоды, % 10 12 10 8 8 6 6 4 4 2 2 0 0 События на 100 пациенто-лет 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 контроля, которая была реализована в современных отечественных (2011 г.) и зарубежных (ADA/EASD, 2009, 2012) алгоритмах сахароснижающей терапии. Большое практическое значение имеют и указанные в перечисленных алгоритмах факторы риска развития у больных СД 2 тяжелых гипогликемий: пожилой возраст; Традиционная Интенсивная Традиционная Интенсивная Традиционная Интенсивная 1ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008; 358: 2545–59. 2Duckworth W. et al. N Eng J Med 2009; 360: 129–39. 3ADVANCE Collaborative Group. N Engl Med 2008; 358: 2560–72. сивного лечения, особенно среди лиц, получающих инсулинотерапию [2]. Кроме того, известно, что частота гипогликемий при СД 2 прогрессивно возрастает с увеличением длительности заболевания. Так, при сравнении пациентов с СД 2 на инсулинотерапии длительностью до 2 лет и более 5 лет выявлено, что распространенность тяжелой гипогликемии составляет 7 и 25%, а легких гипогликемий – 51 и 64% соответственно [6]. В реальной клинической практике судить об истинной частоте гипогликемий сложно, так как пациенты часто не сообщают об эпизодах легкой гипогликемии врачу. Следует подчеркнуть, что у пациентов пожилого возраста, составляющих основную часть больных с СД 2, симптомы гипогликемии часто неспецифичны и могут проявляться преходящей неустойчивостью походки, головокружением, сонливостью, нарушением концентрации внимания. Нередко не только больные, но и врачи ошибочно интерпретируют такие симптомы как проявления дисциркуляторной энцефалопатии, вертебробазилярной недостаточности или пароксизмы аритмии и не рассматривают гипогликемию как возможную причину предъявляемых жалоб. Очевидно, что активное выявление врачом симптомов гипогликемии на каждом визите, а также анализ дневников самоконтроля пациента является крайне важным, так как повторные эпизоды снижения уровня глюкозы крови до пороговых значений, особенно у пожилых лиц, способствуют формированию нарушенного распознавания гипогликемий, являются предвестниками развития более тяжелых гипогликемий и ассоциированы со значительными изменениями центральной нервной системы, деменцией, а также нарушениями сердечного ритма и проводимости [7]. Показано, что наличие гипогликемий в анамнезе существенно ухудшает прогноз у больных СД 2. Так, относительный риск развития инфаркта миокарда увеличивается от 1,6 до 1,9, а общая смертность при репортируемых гипогликемиях составляет 9,6%, при величине этого показателя 4,2% у больных без гипогликемий [8]. Кроме того, проведенное во Франции исследование показало существенное ухудшение показателей качества жизни у людей, склонных к гипогликемическим состояниям, а также увеличение частоты депрессий, выраженности тревоги и даже интенсивности болевых ощущений [9]. Крупнейшие проспективные исследования в области диабетологии начала XXI в. ACCORD, VADT и ADVANCE убедительно показали, что интенсификация лечения неминуемо ведет к увеличению риска гипогликемий, в том числе тяжелых (рис. 1), который ассоциирован с существенным увеличением частоты сердечно-сосудистых событий и повышенной летальностью. Так, в исследовании VADT показано, что наличие в анамнезе больного СД 2 хотя бы одного эпизода тяжелой гипогликемии увеличивает риск развития летального исхода в 4 раза. наличие в анамнезе тяжелой гипогликемии; снижение функции печени и почек; нарушенное распознавание гипогликемий; прием β-адреноблокаторов, особенно неселективных. После завершения исследований ACCORD, VADT, ADVANCE на протяжении ряда лет считалось, что тяжелая гипогликемия вызывает каскад патофизиологических реакций в организме больного, совокупность которых может привести к развитию жизнеугрожающих аритмий, увеличению риска тромбообразования, ишемии и повреждению миокарда (так называемое прямое действие) и в конечном итоге способствует наступлению летального исхода. Вместе с тем более поздний анализ результатов данных исследований, выполненный рядом авторов [10], обнаружил лишь в единичных случаях хронологическую связь между развитием тяжелой гипогликемии и наступлением летального исхода у обследованных пациентов. Авторами был сделан вывод о том, что тяжелые гипогликемии следует считать «маркером» предрасположенности больных, большинство из которых имели выраженную коморбидную патологию, к развитию летального исхода. Важной с клинической точки зрения является рекомендация обязательного поиска коморбидной патологии (почек, печени, сердечно-сосудистой системы) у лиц, перенесших тяжелую гипогликемию, а также необходимость избегать дальнейших попыток интенсифицировать сахароснижающую терапию у больных с высоким риском развития тяжелой гипогликемии, у которых трудно достичь целевых значений показателей углеводного обмена [11]. Известно, что способность сахароснижающих препаратов разных групп вызывать гипогликемию определяется их механизмом действия. Препараты, действие которых основано на стимуляции секреции инсулина поджелудочной железой или секретагоги (ПСМ и глиниды), как и различные препараты инсулина, обладают высоким гипогликемизирующим потенциалом, тогда как препараты, преимущественно снижающие инсулинорезистентность (метформин, тиазолидиндионы), имеют низкую способность вызывать гипогликемию. Группа сульфаниламидных препаратов неоднородна по потенциальной способности вызывать гипогликемии у больных СД 2, и безусловным «лидером» в линейке препаратов данной группы является глибенкламид (рис. 2), применение которого также ассоциировано с повышением риска развития сердечно-сосудистых событий более чем в 1,5 раза по сравнению с другими секретагогами. Несколько лет назад в арсенале эндокринологов появилась принципиально новая группа сахароснижающих препаратов – ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4). Фермент ДПП-4 инактивирует инкретины – интестинальные гормоны, вырабатывающиеся в ответ на поступление пищи и способствующие усилению секреции инсулина – глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Ингибирование ДПП-4 пролонгирует физиологическую активность и усиливает действие эндогенных инкретинов, что приводит к увеличению Рис. 2. Риск развития гипогликемий при применении разных ПСМ. 30 более чем на 30%, что было обусловлено меньшим возрастанием секреции глюкагона в ответ на стандартный завтрак и сопровождалось достоверным снижением на 0,15% от исходного нормального уровня гликированОтносительный риск, % 25 20 15 10 4,6 5 0 24 11,5 12,3 12,3 8 ного гемоглобина (HbA1c), составлявшего 5,9%, без случаев гипогликемии [14]. В исследовании 306 пациентов на ранней стадии СД 2 (исходный уровень HbA1c – 6,7%) на фоне приема вилдаглиптина в течение года в дозе 50 мг/сут отмечалось достоверное снижение уровня HbA1c на 0,3%, также без эпизодов гипогликемии [15]. У пациентов с СД 2 и исходным HbA1c 8,4–8,7% на фоне монотерапии вилдаглиптином в дозе 100 мг/сут также наблюдалось значимое снижение уровня HbA1c (в средГликлазид Глипизид Глимепирид Толбутамид Хлорпропамид Глибурид 0,85 8,70 0,86 3,50 16,00 16,00 Тяжелые гипогликемии* n/1000 пациенто-лет *<50 мг, % Tayek J. Diabetes Obes Metab 2008; 10: 1128–30. Рис. 3. Рекомендации по старту терапии («Алгоритмы специализированной помощи больным сахарным диабетом», 2011 г.). Индивидуализированный выбор нем на 1%) без эпизодов тяжелой гипогликемии. Частота эпизодов гипогликемии легкой степени была очень низкой, составив всего 0–0,7% [16]. Необходимо заметить, что в большинстве проводимых исследований средний возраст пациентов составлял более 65 лет. Несмотря на достоверное снижение уровня HbA1c, эпизоды тяжелых гипогликемий у пациентов данной категории не наблюдались (время наблюдения до 2 лет). Согласно современным алгоритмам и клиническим рекомендациям, следующим после монотерапии этаHbA1c<6,5–8,0% ГПКн<6,5–8,0 ммоль/л ГПКп<8,0–11 ммоль/л Монотерапия Изменение образа жизни + или или Альтернатива пом интенсификации лечения больных СД 2 является рациональная комбинация сахароснижающих препаратов с разным механизмом действия. Комбинированная терапия также рекомендуется в качестве стартовой HbA1c 6,5–7,5% Мет Комбинированная терапия HbA1c 7,6–9,0% Инсулинотерапия или Мет аГПП-1 4 аГПП-1 + СМ + или ТЗД + Баз. инсулин или ТЗД или ПСМ опции у больных СД 2 с исходным уровнем HbA1c выше 7,5% (рис. 3). Среди рекомендуемых в настоящее время рациональных комбинаций препаратов особое место занимает комбинация иДПП-4 и метформина. Прежде всего это обусловлено способностью указанной комбинации воздействовать на совокупность патофизиологикомбинированная терапия HbA1c>9.0% *Кроме глибенкламида. Симптомов нет Симптомов нет Инсулин ± ПСП Комбинация 2–3 ПСП ческих механизмов развития СД 2 (нарушение секреции инсулина β-клетками, неадекватная секреция глюкагона α-клетками, гиперпродукция глюкозы печенью Примечание. Мет – метформин; ТЗД – тиазидные диуретики. секреции инсулина β-клетками с одновременным снижением секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы – важнейшего контринсулярного фактора. Клинически важным является глюкозозависимый характер регуляции секреции инсулина и глюкагона под влиянием иДПП-4, так как сахароснижающий эффект данных препаратов проявляется лишь при гипергликемии и отсутствует при физиологическом уровне глюкозы крови (как у здоровых лиц, так и у пациентов с СД 2 при достижении нормогликемии). Именно поэтому терапия СД 2 иДПП-4 ассоциирована с низким риском развития гипогликемий. Одним из препаратов группы иДПП-4 является вилдаглиптин, изучение которого в ходе рандомизированных клинических исследований доказало не только высокую эффективность данного препарата при монои комбинированной терапии с достижением хорошего гликемического контроля у большинства пациентов СД 2, но и низкий риск гипогликемий, не превышающий данный показатель при использовании метформина, пиоглитазона и акарбозы, обладающих низким гипогликемическим потенциалом, а также плацебо [12]. Так, у здоровых людей, не страдающих СД, вилдаглиптин существенно не влиял на уровень глюкозы крови, так как не стимулировал секреции инсулина [13]. Представляют интерес исследования применения эффективности и безопасности вилдаглиптина у пациентов с инициальными нарушениями углеводного обмена. В 12-недельном исследовании 179 пациентов с нарушением толерантности к глюкозе назначение вилдаглиптина в дозе 50 мг 1 раз в сутки привело к снижению посталиментарного прироста уровня гликемии и периферическая инсулинорезистентность), а также синергичным воздействием метформина и иДПП-4 на секрецию ГПП-1. Безусловным преимуществом данной комбинации является низкий риск развития гипогликемических состояний, характерный для каждого препарата в отдельности [17]. Применение фиксированной комбинации метформина и вилдаглиптина (Галвус Мет) у пациентов с СД 2 (исходный HbA1c – 8,7%) в качестве стартовой терапии в дозах 50/500 мг и 50/1000 мг 2 раза в сутки в течение 24 нед терапии приводило к значительному снижению HbA1c – на 1,6 и 1,8% соответственно, без эпизодов гипогликемии [18]. В ряде исследований было показано, что комбинация вилдаглиптина с метформином обладает сахароснижающей активностью, сопоставимой при длительном применении с другой широко используемой в клинической практике комбинацией «метформин + ПСМ» при лучших показателях переносимости и безопасности. Так, при наблюдении более 2700 пациентов с минимально выраженной гипергликемией (HbA1c в среднем составил 7,3%), получавших адекватные дозы метформина, одной части пациентов к терапии был добавлен глимепирид (до 6 мг/сутки), а другой – вилдаглиптин (100 мг/сут). Через год наблюдения эффективность применения указанных препаратов оказалась практически одинаковой (HbA1c 6,71 и 6,75% соответственно). Вместе с тем в группе «метформин + глимепирид» у 16,2% пациентов было зарегистрировано 554 эпизода гипогликемий, из которых 10 были гипогликемией тяжелой степени, что значительно (p<0,01) превышало аналогичные показатели в группе «вилдаглиптин + метформин», составившие 39 эпизодов у 1,7% пациентов при отсутствии случаев тяжелой гипогликемии. Совсем недавно продемонстрированы эффективность и безопасность применения вилдаглиптина у лиц с разными стадиями хронической болезни почек, которых справедливо относят к категории больных, имеющих наиболее высокий риск развития гипогликемий. Так, добавление вилдаглиптина в дозе 50 мг/сут к текущей сахароснижающей терапии больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) средней и тяжелой степени в течение 52 нед обеспечило долгосрочное улучшение гликемического контроля со снижением уровня HbA1c на ~0,6% от исходного (7,8%) и на ~0,8% от исходного (7,7%) соответственно, с профилем безопасности, сравнимым с плацебо. Частота гипогликемий на фоне терапии вилдаглиптином (26% – в группе средней тяжести, и 19% – в группе тяжелой ХПН) была меньше, чем ожидалась у пациентов на инсулинотерапии ±пероральные сахароснижающие препараты (ПСП), а риск тяжелых гипогликемий оказался весьма низким [19]. С сентября 2012 г. вилдаглиптин наряду с другими препаратами группы иДПП-4 разрешен к применению в Российской Федерации у больных СД 2 с ХПН средней и тяжелой степени (рис. 4). Большой практический интерес представляют недавно появившиеся работы, посвященные оценке применения вилдаглиптина в реальной клинической практике. В открытом проспективном наблюдательном исследовании PROVIL (Pill buRden and cOmpliance in type2 diabetic patients treated with vildagliptin), выполненном на популяции больных СД 2 в Германии, приняло участие более 3800 человек (продолжительность диабета около 6 лет, исходный средний HbA1c 7,6–7,9 на старте): 2803 пациентов получали комбинацию вилдаглиптин + метформин, из которых большинство – фиксированную форму. В группу сравнения включены больные, получавшие комбинацию метформина с ПСМ (n=370 человек) или глитазонами (n=370 чел), а также другими иДПП-4 (n=99 человек). Через 6 мес терапии по сравнению с другими комбинациями ПСП было отмечено более выраженное снижение HbA1c в группе «метформин + вилдаглиптин» (-0,9±0,04% и 0,6%±0,04%, p<0,0001), а также показателей гликемии натощак (305±9,6 мг/дл и 209±14,0 мг/дл; p<0,0001). В подгрупповом анализе отмечено, что среди лиц с исходным уровнем HbA1c≥6,5% улучшение гликемического контроля на последнем визите наблюдалось у 61,1% больных на фиксированной комбинации «метформин+вилдаглиптин», тогда как при других комбинациях ПСП положительные изменения углеводного обмена отмечены только в 45,3% случаев. В обеих когортах наблюдалоcь умеренное снижение массы тела (-1,7±0,17 кг и -0,8 кг±0,13 кг соответственно, p>0,05). При этом различий в частоте гипогликемий и других нежелательных явлений между группами выявлено не было, что, по мнению авторов, может объясняться открытым наблюдательным характером исследования, более разнородной выборкой больных и менее строгим, чем в рандомизированных клинических исследованиях, контролем показателей безопасности лечения [20]. Назначение вилдаглиптина может существенно снизить риски гипогликемий при лечении пациентов с СД 2 в период соблюдения ими религиозных постов. В частности, в одном из исследований проведено сравнение эффективности и безопасности применения вилдаглиптина и гликлазида при их добавлении к метформину у 52 мусульман с неудовлетворительной компенсацией диабета на метформине (26 человек получали вилдаглиптин в дозе 100 мг/сут и 26 – гликлазид в дозе 160 мг/сут) в период рамадана, когда в течение 1 мес необходим отказ от употребления пищи и питья в период от восхода и до заката солнца. Хотя показатели компенсации диабета через 2 мес в группах достоверно не различались (HbA1c 7,7 и 7,8%), среди пациенРис.4. Применение иДПП-4 при разных степенях ХПН. Препарат СКФ≥50 30≥СКФ<50 СКФ<30 Ситаглиптин Полная доза 1/2 дозы 1/4 дозы Вилдаглиптин Полная доза, 2х50 мг 1/2 дозы, 1х50 мг 1/2 дозы, 1х50 мг Саксаглиптин Полная доза 1/2 дозы 1/2 дозы Линаглиптин Полная доза Полная доза Полная доза Янувия (ситаглиптин), инструкция по применению Онглиза (саксаглиптин), инструкция по применению Галвус (вилдаглиптин), инструкция по применению Тражента (линаглиптин), инструкция по применению Примечание. СКФ – скорость клубочковой фильтрации. тов, получавших вилдаглиптин, гипогликемии наблюдались в 8 раз реже (p<0,001), при отсутствии тяжелой гипогликемии, которая была отмечена у 1 больного, получавшего гликлазид [21]. Клинические исследования комбинированной терапии вилдаглиптина и пиоглитазона также показали низкую частоту гипогликемий (менее 0,6% эпизодов нетяжелых гипогликемий). На фоне добавления вилдаглиптина (50 мг 2 раза в сутки) к исходной терапии пиоглитазоном уровень HbA1c достоверно снизился на 1,0% [22]. В ряде исследований было показано, что добавление вилдаглиптина к терапии у пациентов с СД 2, ранее получавших ПСМ, эффективно и достоверно снижает уровень HbA1c на 0,6–1,0%, без значимого риска развития тяжелых гипогликемий [23, 24]. Важным является тот факт, что вилдаглиптин – первый иДПП-4, который разрешен к применению в комбинации с базальным инсулином. Показано, что добавление вилдаглиптина в дозе 100 мг/сут к заместительной инсулинотерапии пациентам с длительным течением СД 2 (без последующей коррекции суточной дозы инсулина) сопровождалось достоверным улучшением компенсации СД (HbA1c снизился в среднем на 0,5%), особенно в подгруппе старше 65 лет (среднее снижение уровня HbA1c составило 0,7%), в сочетании с достоверным снижением риска гипогликемий: у 33 пациентов в группе «инсулин + вилдаглиптин» выявлено 113 эпизодов, и у 45 пациентов в группе «инсулин + плацебо» – 185 эпизодов гипогликемий [25]. Основным механизмом предполагаемого «протективного» действия вилдаглиптина в отношении развития гипогликемий считают способность данного препарата повышать чувствительность панкреатических α-клеток к сниженному уровню глюкозы крови, что нашло подтверждение в исследованиях с использованием гипогликемического клэмпа. Так, B.Ahren и соавт. (2009 г.) показали, что однократный прием вилдаглиптина в дозе 50 мг за 4 ч до достижения уровня гликемии около 2,5 ммоль/л у больных СД 2 с помощью клэмпметода приводил к увеличению прироста глюкагона на 38% по сравнению с группой, получавшей плацебо. Таким образом, современный иДПП-4 вилдаглиптин является эффективным сахароснижающим препаратом и, безусловно, уникален с точки зрения гипогликемической безопасности, что определяется физиологическим характером его влияния на секрецию инсулина и глюкагона и подтверждается результатами многочисленных рандомизированных исследований. Монотерапия вилдаглиптином, практически не имеющая ограничений по безопасности, фактически позволяет индивидуализировать терапию у каждого отдельно взятого больного СД 2. Доказанная высокая безопасность и эффективность применения вилдаглиптина и других иДПП-4 в комбинации с метформином в рандомизированных клинических исследованиях и реальной клинической практике позволяет считать данную комбинацию оптимальным выбором для старта и интенсификации сахароснижающей терапии, а также создает предпосылки для пересмотра современных достаточно «либеральных» индивидуальных целей гликемического контроля в отдельных группах лиц с высоким риском развития гипогликемии (пожилых людей, пациентов с ХПН, тяжелой соматической патологией и др.). Статья опубликована по заказу и при финансовой поддержке ООО «Новартис Фарма» (Россия) в соответствии с внутренней политикой общества и действующим законодательством Российской Федерации. Согласно договоренности с ООО «Новартис Фарма» авторам статьи не следовало иметь никаких относящихся к данной статье договоренностей или финансовых соглашений с любыми третьими лицами, статья подлежала написанию без посторонней помощи со стороны любых третьих лиц.

About the authors

Yu. Sh Khalimov

V. V Salukhov

E. O Ulupova

References

Supplementary files