Diagnostika i lechenie ranney stadii bolezni Parkinsona

Full Text

Б олезнь Паркинсона (БП) – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся сочетанием гипокинезии с мышечной ригидностью и/или тремором покоя, а также с развивающейся позднее постуральной неустойчивостью и широким спектром немоторных нарушений, включающим вегетативные, психические, диссомнические и сенсорные симптомы. Патоморфологически БП характеризуется прежде всего гибелью пигментированных нейронов вентролатеральной области компактной зоны черной субстанции с формированием в сохранившихся нейронах альфа-синуклеинсодержащих включений (телец Леви). Однако в последние годы установлено, что с поражением черной субстанции коррелируют лишь основные двигательные симптомы паркинсонизма, в то же время дегенеративный процесс при БП вовлекает и другие группы нейронов в разных зонах головного мозга и даже в периферической нервной системе, что лежит в основе многочисленных немоторных проявлений болезни [1, 2]. Ориентировочные расчеты, основанные на анализе патоморфологических, нейровизуализационных и клинических данных, показывают, что дегенеративный процесс при БП может начинаться за 7–10 лет до появления моторных симптомов, позволяющих диагностировать заболевание. В связи с этим делаются попытки найти возможность диагностировать БП максимально рано – на продромальной стадии (до появления классических двигательных симптомов) или даже на преклинической стадии (до развития любых клинических проявлений). Однако на сегодняшний день клиническая диагностика возможна лишь после появления хотя бы минимальных признаков гипокинезии, сочетающихся с ригидностью и/или тремором покоя [2]. Эпидемиология По данным сплошного популяционного исследования, распространенность БП в России составляет 139 случаев на 100 тыс. населения, заболеваемость БП – 16 случаев на 100 тыс. населения в год. С увеличением возраста риск БП увеличивается, и у лиц старше 65 лет БП выявляется с частотой около 1%. Большинство случаев заболевания возникает в возрасте 60–70 лет. Однако в 15% случаев БП дебютирует в возрасте до 45 лет. Исходя из имеющихся данных и половозрастной структуры населения России, можно примерно оценить общую численность больных с БП в нашей стране в 210 тыс., при этом ежегодно заболевание возникает примерно у 20 тыс. пациентов. Ориентировочные расчеты показывают, что как минимум четверть пациентов (т.е. более 50 тыс.) оказываются вне сферы медицинской помощи, причем в большинстве своем это пациенты с ранней стадией заболевания [2]. Диагностика Диагноз БП выносится в 2 этапа. На первом (синдромальном) этапе синдром паркинсонизма требуется отличить от других состояний, имитирующих его (табл. 1). | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | 47 Практическая нев рология Ключевое значение в дифференциальной диагностике имеет выявление признаков гипокинезии. Начальные симптомы гипокинезии могут характеризоваться затруднениями при письме, чистке зубов, печатании на машинке, выполнении других быстрых точных движений. Пациенты часто сообщают о трудностях при нажимании кнопок на пульте, доставании мелких предметов, например, монет из сумки или кармана, вдевании руки в рукав и т.д. Может обратить на себя внимание неспособность пациента выполнять повторяющиеся ритмические движения, например, в танце или при игре на музыкальном инструменте. Иногда уже на ранней стадии проявляются слабость и отставание одной из ног при ходьбе с изменением привычного рисунка походки. Характерно ослабление содружественных движений рук при ходьбе (ахейрокинез), ослабление движений может привести к нарушению способности осуществлять подзарядку часов («симптом Ролекса»). Могут проявляться ослабление голоса, замедление, невыраженность интонирования или нечеткость (особенно при быстром произнесении морфологически сложных слов) речи. Для выявления гипокинезии при осмотре пациента просят выполнять в течение 20 с в максимально быстром темпе и в максимальном объеме примерно следующие действия: сжимать и разжимать кисть в кулак; сводить и разводить большой и указательный пальцы; имитировать игру пальцами на фортепиано или аккордеоне; постукивать носком стопы или всей стопой о пол. При этом врачу следует обращать внимание на замедленную инициацию, асимметрию движений, а главное – на особую форму истощаемости (декремент) движений, которые по мере повторения все более замедляются, уменьшаются по амплитуде, требуют от пациента все больших усилий. Феномен истощаемости может выявляться при всех оцениваемых движениях, но иногда отмечается только в одном из тестов. Истощаемость можно выявить и при проверке почерка. Чтобы оценить почерк, не следует ограничиваться написанием 2–3 слов – пациента следует попросить написать несколько фраз. При этом можно заметить, что величина букв к концу строки снижается, а сама строчка неуклонно ползет вверх. Следует учитывать, что замедленность и неловкость движений, характерные для пациентов с паркинсонизмом, на ранней стадии можно спутать с проявлениями пирамидной и мозжечковой недостаточности, а также тяжелой депрессии, однако для этих состояний не характерен декремент движений по мере их повторения. Следует учитывать, что гипокинезию бывает трудно выявить на фоне грубого тремора в конечности, однако и в этом случае важно не пропустить диагностически значимый феномен: при паркинсонизме после выполнения теста на гипокинезию пациент часто держит руку в фиксированной напряженной позе и не способен быстро расслабиться. Ригидность мышц проявляется устойчивым (в отличие от спастичности) сопротивлением пассивным движениям в лучезапястных, локтевых, плечевых, коленных суставах, а также в шее, а субъективно – скованностью и неприятными болезненными ощущениями в конечностях. У части пациентов при проверке тонуса выявляется феномен «зубчатого колеса». Следует отличать ригидность от феномена противодержания (gegenhalten), характерного для пациентов с деменцией и поражением лобных долей. Противодержание быстро меняется в зависимости от направления и скорости пассивного движения. Медленный (3–4 Гц) тремор покоя в одной руке или ноге – одно из частых начальных проявлений паркинсонизма. Наличие классического тремора покоя по типу скатывания пилюль или счета монет наиболее характерно для БП. Для выявления латентного тремора пациента просят совершать движения другой рукой, походить, выполнить задачу на отвлечение (например, отнимать от 100 по 7). Для выявления тремора в ноге нужно осмотреть пациента в положении сидя или лежа. У части больных тремор кратковременно усиливается при зевании и натуживании. Вместе с тем в отсутствие гипокинезии тремор покоя не позволяет диагностировать ни паркинсонизм, ни БП. Следует учитывать, что, с одной стороны, в покое могут наблюдаться эссенциальный и дистонический тремор, с другой – при БП часто наблюдаются постуральный и кинетический тремор. Дифференциальная диагностика паркинсонического и эссенциального тремора основывается на целом ряде признаков (табл. 2), в ряду которых важное место занимает возобновляющийся (re-emergent) тремор, который появляется в вытянутых руках через определенный латентный интервал, обычно несколько секунд. Эссенциальный тремор появляется немедленно при вытягивании рук вперед. Начальным проявлением БП, особенно у лиц молодого возраста, может быть дистония стопы, появляющаяся или усиливающаяся при ходьбе, значительно реже – дистония иной локализации. Таблица 1. Состояния, требующие дифференциальной диагностики с паркинсонизмом При наличии тремора В отсутствие тремора Усиленный физиологический тремор Эссенциальный тремор Дистонический тремор Гепатолентикулярная дегенерация Апатико-абулический синдром ДепрессияЛобная дисбазия Плечелопаточная периартропатия ГипотиреозШейный остеохондрозДеменция с феноменом паратонии (противодержания) Кататония Таблица 2. Дифференциальная диагностика паркинсонического и эссенциального тремора Паркинсонический тремор Эссенциальный тремор Максимально выражен в покоящейся конечности, при движении исчезает, но может появляться при удержании определенной позы спустя некоторое время (возобновляющийся тремор) Максимально выражен при удержании позы и при движении Феномен возобновляющегося тремора не характерен Первоначально вовлекает одну из конечностей, может быть односторонним Дебют с более или менее симметричного вовлечения рук Тремор головы и голосовых связок не характерен Часто вовлекает голову и голосовые связки Сочетается с другими симптомами паркинсонизма Симптомы паркинсонизма отсутствуют, но возможны легкая атаксия при ходьбе и феномен «зубчатого колеса» Инвалидизация часто наступает в течение 5–10 лет Заболевание прогрессирует очень медленно 48 | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | www.consilium-medicum.com | Практическая нев рология Ранние немоторные нарушения Начиная с самой ранней (продромальной) стадии заболевания пациента могут беспокоить эмоциональная угнетенность, повышенная раздражительность, быстрая утомляемость или ощущение постоянной усталости, а также такие вегетативные нарушения, как расстройство потоотделения («дефектный термостат»), например, профузное потоотделение в холодную погоду, а также склонность к запорам, учащенные и/или императивные мочеиспускания, усиленное слюнотечение в ночное время (симптом «мокрой подушки»), эректильная дисфункция. Гипоосмия часто возникает уже на премоторной стадии БП, однако редко привлекает внимание самого пациента, и для ее выявления необходимо формализованное исследование (с помощью специальных методик, например, обонятельного теста Пенсильванского университета – UPSIT). Важное диагностическое значение может иметь выявление признаков синдрома нарушения поведения во сне с быстрыми движениями глаз (тревожные сновидения, вокализации, сноговорение, движения, отражающие содержание сновидений), которые могут опережать другие проявления заболевания на многие годы. Указанные немоторные проявления могут повышать точность диагноза, основывающегося на ранних моторных симптомах болезни. Дебютными проявлениями БП бывают также хронические болевые синдромы, чаще всего в спине и плечелопаточной области, связанные с повышенным мышечным тонусом, ограничением мобильности и постуральными нарушениями. По поводу этих и других жалоб больные нередко обращаются в поликлинику к врачам разных специальностей, которые не обращают внимание на ранние моторные проявления БП. Выраженное когнитивное снижение, достигающее степени деменции, развивается при БП сравнительно поздно (спустя 5–10 лет), однако уже на ранней стадии могут выявляться признаки умеренного когнитивного расстройства, в частности, неустойчивость внимания и замедленность мышления, трудности поиска слов (феномен «кончика языка»). Нейропсихологические тесты должны оценивать память, внимание, зрительно-пространственные и регуляторные функции. Оценка когнитивных функций требует также опроса пациента о способности контролировать прием лекарств, обращаться с домашним оборудованием и других сторонах его повседневной жизни. «Красные флажки» Второй этап – этап нозологической диагностики – сводится к дифференциальной диагностике БП с другими нозологическими формами паркинсонизма (см. рисунок). Он требует клинической оценки анамнестических данных и данных, выявляемых при неврологическом осмотре. Важное значение имеет выяснение лекарственного анамнеза. Такие препараты, как метоклопрамид, вальпроат натрия, циннаризин, амиодарон, могут быть причиной лекарственного паркинсонизма. Отмена препарата, спровоцировавшего развитие паркинсонизма, может не приводить к немедленному регрессу симптомов. Иногда после отмены виновного препарата и кратковременного улучшения состояние вновь ухудшается, что указывает на скрыто развивающийся дегенеративный процесс, который был демаскирован побочным действием лекарственных средств. При неврологическом осмотре могут выявляться симптомы, атипичные для БП, требующие исключения иных заболеваний, вызывающих синдром паркинсонизма (табл. 3). Так, при проверке глазодвигательных функций могут выявляться замедленность вертикальных саккад, характерная для прогрессирующего надъядерного паралича (ПНП), нарушение инициации горизонтальных саккад, свойственное кортикобазальной дегенерации, нистагм, являющийся вероятным признаком мультисистемной атрофии (МСА). Резкое замедление мигания и апраксия открывания глаз свидетельствуют в пользу паркинсонической формы ПНП, часто имитирующей БП. Важное значение имеет оценка голоса: раннее ослабление голоса с появлением носового оттенка характерно для МСА, тогда как охриплый низкий огрубевший голос более типичен для ПНП. Рефлекс Бабинского может указывать на сопутствующую шейную миелопатию, инсульт, ПНП, МСА или другую мультисистемную дегенерацию. Появление признаков деменции на фоне легкого паркинсонического синдрома позволяет диагностировать деменцию с тельцами Леви. Раннее развитие выраженной ортостатической гипотензии хотя и возможно при БП, наиболее характерно для МСА или деменции с тельцами Леви. Реакция на дофаминергические средства Диагноз БП подтверждает значительный стойкий эффект на дофаминергическую терапию, но на ранней стадии заболевания его бывает трудно оценить. В определении реакции на дофаминергические средства может быть полезна количественная оценка по 2 и 3-й частям шкалы UPDRS, проводимая с интервалом в 3 мес. Если даже после назначения средней дозы леводопы (300–450 мг/сут) остаются сомнения в ее эффективности, рекомендуется увеличить дозу в 1,5–2 раза и вновь оценить состояние пациента через 1 мес. Если нет явного улучшения при приеме леводопы в дозе 600–750 мг/сут или если оценка по UPDRS снижается менее чем на 2 балла, в отдельных случаях проводят так называемый острый тест с леводопой: больной принимает 200–250 мг леводопы в растворенном виде, и через 1 и 2 ч проводится формализованная оценка эффекта с помощью теппинга или определения времени прохожТаблица 3. Признаки, атипичные для БП («красные флажки») Основные группы признаков Признаки, не характерные для ранней стадии заболевания Признаки, не характерные для любой стадии заболевания Особенности паркинсонического синдрома Симметричность симптомовБыстрое прогрессирование с утратой способности к самостоятельному передвижению в течение 5 летРаннее развитие постуральной неустойчивости и паденийОтсутствие значительного и стойкого эффекта адекватных доз препаратов леводопы Сопутствующие неврологические синдромы Раннее (в течение первых 2 лет) развитие выраженной вегетативной недостаточности с клинически значимой ортостатической гипотензией, недержанием мочи или накоплением остаточной мочиРаннее (в течение первых 2 лет) развитие тяжелых псевдобульбарных симптомов (дизартрия, дисфагия)Аксиальная дистонияРаннее (в течение 1-го года) развитие деменции Пирамидные и мозжечковые знаки Ограничение подвижности глазных яблок (особенно парез взора вниз)Наличие очаговых нарушений корковых функций (апраксия, афазия и др.) 50 | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | www.consilium-medicum.com | Практическая нев рология дения 10 м. Перед проведением этого теста все противопаркинсонические средства должны быть временно отменены. При тошноте применяется домперидон по 20 мг 3 раза в день в течение 24 ч. Дополнительные методы исследования В настоящий момент нет методов лабораторного или инструментального исследования, которые были бы обязательны для каждого пациента с подозрением на БП. В последние годы больным с БП часто проводят компьютерную томографию (КТ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга, однако чаще всего в этом нет необходимости, и в большинстве случаев диагноз может быть установлен на основе клинических данных. Тем не менее, если клиническая картина у больного с синдромом паркинсонизма отклоняется от классического варианта, свойственного БП, в частности, отсутствует типичная реакция на дофаминергические средства, – необходимо проведение нейровизуализации. Для исключения гидроцефалии, опухоли мозга, обширных цереброваскулярных изменений, внутримозговой кальцификации достаточно КТ, однако для выявления более тонких структурных изменений, помогающих установить диагноз мультисистемных дегенераций, необходима МРТ. При начале заболевания до 50 лет важно исключить гепатолентикулярную дегенерацию, о которой могут свидетельствовать роговичное кольцо Кайзера–Флейшера, низкий уровень церулоплазмина, повышение интенсивности сигнала от базальных ганглиев и мозжечка на Т2-взвешенных МРТизображениях, повышенная экскреция меди с мочой. При анализе результатов визуализации следует обращать внимание на возможные признаки МСА (атрофия моста, мозжечка, симптом «креста» в области моста, гиперинтенсивная полоса по краю скорлупы в режимах Т2 и FLAIR) или ПНП (атрофия среднего мозга и верхних ножек мозжечка), сосудистого паркинсонизма (например, обширный лейкоареоз или двусторонние стриатокапсулярные инфаркты). Повышение интенсивности сигнала от средних ножек мозжечка (на Т2-взвешенных изображениях) у пациентов мужского пола с тремором, атаксией и паркинсонизмом указывает на синдром ломкой Х-хромосомы (особенно при наличии у внуков больного умственной отсталости). Некоторую диагностическую значимость может иметь и транскраниальное ультразвуковое сканирование глубинных структур мозга, выявляющее при БП гиперэхогенные изменения в проекции черной субстанции, связанные с накоплением железа, однако его результаты можно интерпретировать лишь в клиническом контексте. Из практически важных, но пока отсутствующих в нашей стране методов диагностики следует упомянуть однофотонную эмиссионную КТ с введением радиофармпрепарата, связывающегося с дофаминовым транспортером (DAT-Scan), которая позволяет подтвердить факт дегенерации дофаминергических нигростриарных нейронов. Этот метод важен для подтверждения диагноза у сравнительно небольшой части больных, как правило, при преобладании дрожания – при затруднении в дифференциальном диагнозе с эссенциальным или дистоническим тремором. Как сообщать диагноз пациенту? Информирование пациента о диагнозе – исключительно ответственный момент, который неизбежно сопряжен с психологической травмой для пациента. Врач должен найти спокойные слова, максимально смягчающие удар, не усиливающие страхи пациента, но при этом правдивые и не отклоняющиеся от реальности, помогающие ему психологически принять заболевание. Следует обозначить возможности долговременной терапии, которая будет максимально учитывать потребности пациента. Нужно подчеркнуть, что болезнь будет вносить изменения в сложившийся уклад жизни, но жизнь не кончается, и с помощью лечения к этим изменениям можно адаптироваться. Важно отметить активную роль самого пациента, который в меру своих возможностей должен участвовать в выборе лечения или по меньшей мере понимать логику выбора врача, а также максимально увеличить объем физической активности, что может быть не менее важно в долгосрочной перспективе, чем правильно выбранная фармакотерапия [2]. Общие принципы начала лечения Поскольку на данный момент способность замедлять процесс нейродегенерации за счет нейропротективного эффекта (т.е. возможность защищать интактные клетки от повреждения) или нейрорепаративного эффекта (возможность восстанавливать активность частично поврежденных клеток) ни у одного из применяющихся средств убедительно не доказана, лечение основывается в первую очередь на симптоматическом действии, тем не менее потенциальная возможность нейропротективного эффекта, подтверждаемая экспериментальными или клиническими данными, должна учитываться при назначении лечения. В течение длительного времени противопаркинсонические средства было принято назначать в том случае, когда хотя бы одно из проявлений БП приводило к ограничению жизнедеятельности пациента. В последнее время широкое распространение получила концепция, подчеркивающая важность раннего назначения дофаминергической терапии – немедленно после установления диагноза – с тем, чтобы быстрее скорректировать нейрохимический дисбаланс в мозге и поддержать процессы компенсации. Хотя убедительных клинических доказательств долгосрочных преимуществ такого подхода пока нет, он представляется рациональным. Если ранее подчеркивалась необходимость возможно более длительного сохранения монотерапии, то в настоящее время преимущества такого подхода не представляются очевидными – по сравнению с ранним переходом к комбинации средств с разным механизмом действия. Вопрос о необходимости монотерапии или комбинированной терапии должен решаться индивидуально. В любом случае при выборе препаратов и их дозы следует стремиться не к полному устранению симптомов, а к существенному улучшению функций, позволяющему поддерживать бытовую и профессиональную активность. В то же время следует избегать внесения в схему лечения сразу нескольких изменений (например, повышения дозы сразу нескольких средств или добавления сразу нескольких препаратов) – это позволяет оценить отдельно эффективность и безопасность каждого из назначаемых средств [1, 3]. Принципы выбора противопаркинсонического препарата Выбор препарата на начальном этапе лечения проводят с учетом возраста, выраженности двигательного дефекта, трудового статуса, состояния нейропсихологических функций, наличия сопутствующих соматических заболеваний, индивидуальной чувствительности пациента. Помимо достижения оптимального симптоматического контроля выбор препарата определяется необходимостью отсрочить момент развития моторных флуктуаций и дискинезий (табл. 4). Лицам моложе 50 лет при легкой или умеренной выраженности двигательных нарушений в отсутствие выраженных когнитивных нарушений назначают один из следующих препаратов: агонист дофаминовых рецепторов, ингибитор моноаминооксидазы типа В, амантадин. При более легком двигательном дефекте может быть назначен ингибитор МАО В, при более выраженном дефекте предпочтительнее начинать лече| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | 51 Практическая нев рология ние с одного из агонистов дофаминовых рецепторов. Неэрголиновые агонисты (например, прамипексол, ропинирол или пирибедил) в виду более благоприятного профиля побочных эффектов предпочтительнее, чем эрголиновые (бромокриптин, каберголин). При недостаточной эффективности или плохой переносимости одного из агонистов дофаминовых рецепторов может быть испробован другой агонист дофаминовых рецепторов или препарат другой фармакологической группы. Рациональна комбинация агониста дофаминовых рецепторов, ингибитора МАО типа В и амантадина, к которой следует переходить постепенно, добавляя препарат новой группы, если ранее назначенное средство не обеспечило ожидаемого эффекта. Антихолинергические средства (например, бипериден) показаны при наличии выраженного тремора покоя либо болезненной дистонии при условии сохранности нейропсихологических функций. Их целесообразно добавлять к комбинации агониста дофаминовых рецепторов с ингибитором МАО В и/или амантадином, если она у пациента относительно молодого возраста не обеспечила подавления тремора в той степени, в которой это необходимо для поддержания его трудоспособности. Если указанные препараты в максимально переносимых дозах и их комбинация не обеспечивают адекватного состояния двигательных функций и социальной адаптации больных, назначают препарат леводопы в минимальной эффективной дозе [3]. У лиц в возрасте 50–70 лет при умеренном двигательном дефекте и относительной сохранности когнитивных функций лечение начинают с ингибитора МАО типа В (при легких симптомах паркинсонизма) или одного из агонистов дофаминовых рецепторов. В дальнейшем целесообразен постепенный переход к комбинации агониста дофаминовых рецепторов, ингибитора МАО типа В и амантадина (при условии хорошей переносимости). Больным после 60 лет антихолинергические средства, как правило, не следует назначать из-за риска ухудшения познавательных функций и других побочных эффектов. При недостаточной эффективности комбинации указанных выше препаратов добавляют препарат леводопы в минимальной эффективной дозе (200–400 мг в сутки). У лиц в возрасте 50–70 лет при выраженном двигательном дефекте, ограничивающем трудоспособность и/или возможность самообслуживания, а также при наличии выраженных когнитивных нарушений и необходимости получения быстрого эффекта лечение начинают с препаратов, содержащих леводопу. Если небольшие или средние дозы леводопы (300–500 мг в сутки) не обеспечивают необходимого улучшения, к ним последовательно могут быть добавлены агонист дофаминовых рецепторов, амантадин и ингибитор МАО В. У пожилых лиц (старше 70 лет), особенно при наличии выраженного когнитивного снижения и соматической отягощенности, лечение следует начинать с препаратов леводопы. Указанные возрастные границы относительны, и общий принцип скорее заключается в том, что чем моложе больной, тем позже следует вводить препараты леводопы. Кроме того, решающее значение играет не столько хронологический, сколько биологический возраст больных. Применение препарата прамипексола с длительным высвобождением на ранней стадии БП Разработка новых лекарственных форм противопаркинсонических препаратов, обеспечивающих их длительное высвобождение и допускающих однократный прием в течение дня, не просто делает лечение более удобным, но и, улучшая приверженность пациентов лечению, повышает долгосрочную эффективность терапии. Кроме того, при медленном высвобождении препарата в течение суток достигается более стабильная его концентрация в крови, что может обеспечить его лучшую переносимость и эффективный контроль симптомов заболевания в течение всего дня (как в дневное, так и в ночное время). Новая лекарственная форма прамипексола с длительным (контролируемым) высвобождением, предполагающая однократный прием в течение дня, применяется в европейских странах и США с 2009, а в нашей стране – с 2012 г. Она представляет собой таблетку, в которой активное вещество равномерно распределено в полимерном матриксе. В желудочно-кишечном тракте матрикс впитывает жидкость и превращается в гель, который равномерно высвобождает прамипексол в течение 24 ч. Поскольку прамипексол хорошо растворяется в жидкой среде, независимо от ее pH, активное вещество высвобождается из матрикса и всасывается на протяжении всего кишечника. Скорость опорожнения желудка и моторика кишечника не оказывают существенного влияния на действие препарата. Параметры всасывания не зависят также от того, принимается препарат натощак или после еды [4]. При разработке новой лекарственной формы была учтена возможность простого, одномоментного перехода от традиционной формы препарата к новой. Условием этого является то, что равные суточные дозы препарата с немедленным высвобождением (принимаемым 3 раза в день) и длительным высвобождением (принимаемым 1 раз в день) оказывают одинаковое противопаркинсоническое действие. Различие между новой и традиционной лекарственными формами прамипексола заключается лишь в скорости высвобождения активного вещества. Период полужизни прамипексола при применении обеих форм один и тот же, но благодаря контролируемому высвобождению обеспечивается более длительное поддержание терапевтической концентрации препарата в крови [5]. Эквивалентность действия равных суточных доз препаратов прамипексола с немедленным и длительным высвобождением была подтверждена в целом ряде клинических испытаний. Показано, что при одномоментном (день в день) переводе пациентов, принимавших ранее препарат с немедленным высвобождением, на равную дозу препарата с длительным высвобождением, достигнутый эффект сохраняется в 85% случаев. Более Таблица 4. Выбор препарата для начального лечения БП Препараты Возможность использованияв качестве средства первого выбора Степень симптоматического улучшения Нейропротективный потенциал Риск побочного действия Флуктуации и дискинезии Другие побочные эффекты Леводопа + +++ +? ↑ ↑ Агонисты дофаминовых рецепторов + ++ +? ↓ ↑ Ингибитор МАО В + + +? ↓ ↑ Амантадин + + +? ↓ ↑ Холинолитики – + – ? ↑ 52 | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | www.consilium-medicum.com | Рис. 1. Алгоритм диагностики паркинсонизма. Практическая нев рология Гипокинезия плюс: мышечная ригидность и/или тремор покоя • Эссенциальный тремор Лобная дисбазия (апраксия ходьбы) Депрессия Да Паркинсонизм Нет Апатико-абулический синдром Паратония Псевдобульбарный синдром Токсический паркинсонизм Связь с приемом нейролептика, интоксикацией Лекарственный паркинсонизм Нет Асимметричное начало Тремор покоя Хорошая реакция на препараты леводопы Медленно прогрессирующее течение Да Нет Болезнь Паркинсона Опухоль Гидроцефалия КТ/МРТ Явных структурных изменений нет Инфаркты/геморрагии в базальных ганглиях, среднем мозге, обширный лейкоареоз Нарастающий когнитивный дефект Да Нет Парез взора вниз Грубая постуральная неустойчивость с частыми падениями в течение 1 года Вегетативная недостаточность Мультисистемная атрофия Подострое или ступенеобразное развитие со стабилизацией и регрессом Прогрессирующий надъядерный паралич Да Нет Зрительные галлюцинации и/или грубые зрительно-пространственные нарушения и когнитивные флуктуации Сосудистый паркинсонизм или сочетание нейродегенерации и сосудистой патологии Деменция с тельцами Леви того, при переходе на препарат с замедленным высвобождением отмечалась тенденция к снижению оценки по UPDRS, более высокой оценке по шкале общего впечатления, увеличению числа респондеров, хотя она и не достигла уровня статистической достоверности. Не было существенных различий и по частоте побочных эффектов. В то же время у 13,8% пациентов при переводе на препарат с длительным высвобождением требовалось увеличение дозы, а у 3,8% – снижение дозы [6, 7]. Эффективность прамипексола с длительным высвобождением у пациентов с ранней стадией БП подтверждена в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях. В международное многоцентровое исследование W.Poewe и соавт. (2009 г.) были включены 539 пациентов с длительностью заболевания в среднем около 12 мес. Пациентов распределили на три группы в соотношении 2:2:1, которые соответственно получали препарат с немедленным высвобождением, препарат с длительным высвобождением и плацебо. В течение 7 нед осуществлялась титрация препарата, последующий период наблюдения составил 26 нед. Оказалось, что обе лекарственные формы в равной степени уменьшают выраженность симптомов паркинсонизма, оцениваемую суммарным показателем II и III частей UPDRS, а также шкалой общего впечатления. Не выявлено существенных различий и в частоте побочных эффектов [7]. В исследованиях было показано, что, несмотря на то, что оценки клиницистов (с помощью UPDRS или шкалы общего клинического впечатления) давали близкие результаты при применении обеих лекарственных форм прамипексола, показатель общего впечатления пациентов был выше при использовании препарата с длительным высвобождением. Это может отражать бо| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | 53 Практическая нев рология Таблица 5. Схема титрования прамипексола с длительным высвобождением Неделя Доза 1-я 0,375 мг 1 раз в день 2-я 0,75 мг 1 раз в день 3-я 1,5 мг 1 раз в день 4-я 2,25 мг 1 раз в день 5-я 3 мг 1 раз в день 6-я 3,75 мг 1 раз в день 7-я 4,5 мг 1 раз в день лее благоприятное действие данной лекарственной формы на немоторные симптомы [8, 9]. R.Hauser и соавт. (2009 г.), проводившие плацебоконтролируемое исследование препарата с немедленным и длительным высвобождением на 259 больных БП с давностью заболевания до 5 лет, также пришли к выводу об эквивалентности эффекта равных суточных доз обеих лекарственных форм, при этом профиль и частота побочных эффектов были сопоставимыми [10]. Следует подчеркнуть особое удобство новой лекарственной формы прамипексола, которую достаточно принимать один раз в день, для пациентов с ранней стадией БП, продолжающих работать. Во избежание побочного действия препарат назначается путем медленного титрования – по той же схеме, что и препарат с немедленным высвобождением. Для этого таблетки прамипексола с длительным высвобождением выпускаются в 5 дозировках: 0,375, 0,75, 1,5, 3 и 4,5 мг. Лечение начинают с дозы 0,375 мг 1 раз в день, далее при условии хорошей переносимости каждые 7 дней переходят на следующий уровень дозы до достижения оптимального эффекта, максимально до 4,5 мг/сут (табл. 5). После достижения дозы 1,5 мг/сут титрование иногда целесообразно проводить медленнее, так как развитие полного лечебного эффекта может требовать нескольких недель. Рекомендуемая доза для поддерживающей терапии (как на ранней, так и на развернутой или поздней стадиях заболевания) может колебаться от 0,375 до 4,5 мг/сут. Наиболее часто применяемая доза – 3 мг/сут. Пациенты должны принимать препарат примерно в одно и то же время суток, наиболее удобное для пациента. Практический опыт показывает, что у пациентов с ранней стадией БП несколько более предпочтителен прием препарата в утренние часы. Время приема пищи может не учитываться. Хотя, как и в случае прамипексола с немедленным высвобождением, употребление жирной пищи может увеличивать всасывание активного вещества на 25%, однако это не оказывает существенного влияния на эффективность препарата [8, 11]. Коррекция хронической усталости Примерно у 1/2 больных БП выявляется особое астеноподобное состояние, которое в настоящее время принято обозначать как синдром усталости (хронической усталости). Под этим понимают состояние крайнего утомления, слабости, истощения, упадка сил, физических и/или психических, наступающее в результате выполнения привычной для больного нагрузки и ограничивающее его функциональную активность. Повышенная утомляемость может быть связана с ограничением когнитивных (стойкость внимания), аффективных (волевое усилие) и физических ресурсов выносливости. Синдром хронической усталости часто проявляется уже на ранней стадии и сохраняется в течение всего заболевания. Выраженность синдрома хронической усталости не коррелирует с длительностью, тяжестью и формой заболевания. На фоне легких симптомов паркинсонизма он обычно более заметен, чем на поздних этапах заболевания, когда его «маскируют» выраженные двигательные, когнитивные и вегетативные нарушения. Данный синдром является важным, хотя и нередко скрытым фактором снижения качества жизни пациентов. Патогенез синдрома изучен недостаточно, он может быть связан как с центральными механизмами (дофаминергической дизрегуляцией), так и с периферическими механизмами (митохондриальной дисфункцией мышц, повышенной нагрузкой на мышечные группы или их детренированностью). Утомляемость нередко усиливается при применении агонистов дофаминовых рецепторов, антитреморных средств (клоназепам, пропранолол), снотворных и седативных препаратов, а также в период снижения эффекта разовой дозы леводопы (при «истощении» конца дозы). Проявления синдрома могут усиливаться при наличии депрессии, нарушений сна и дневной сонливости, ортостатической гипотензии. Коррекция синдрома усталости прежде всего предполагает соблюдение четкого режима труда и отдыха, а также разумной дозированной физической активности и умеренного полноценного питания с достаточным количеством витаминов. Необходима адекватная коррекция основной схемы противопаркинсонической терапии, а также лечение аффективных и вегетативных нарушений. На сегодняшний день нет специальных средств, эффективность которых при хронической усталости была бы убедительно доказана. По данным небольших открытых исследований некоторую пользу могут принести амантадин, психостимуляторы, противовоспалительные средства. Лекарственные средства, эффективность которых при БП не доказана В клинической практике широко применяют лекарственные средства, эффективность которых при БП не доказана, и которые, следовательно, не могут быть рекомендованы к применению при этом заболевании. Прежде всего к ним относятся так называемые ноотропные, нейрометаболические и вазоактивные препараты. Возможно, что некоторые из этих средств оказывают определенное лечебное действие, но, прежде чем его рекомендовать, следует провести адекватную оценку их эффективности. Специалисты, занимающиеся лечением БП, прекрасно знают, что определенная часть больных хорошо реагирует на плацебо, но этот эффект оказывается нестойким. Соответственно, затраты на подобное лечение оказываются бессмысленными.

About the authors

V. K Datieva

O. S Levin

References

Supplementary files