Opyt klinicheskogo primeneniya moksifloksatsina pri infektsiyakh razlichnoy lokalizatsii

Full Text

М одификация молекулы хинолина путем введения атома фтора дала начало антимикробным препаратам с уникальными свойствами фторхинолонам. В течение многих лет фторхинолоны занимают доминирующие позиции в антибиотикотерапии инфекций различного генеза и по численности группы уступают только b-лактамным антибиотикам [1–3]. Дальнейшие усилия исследователей были направлены на усовершенствование этих препаратов и преодоление недостатков, свойственных «ранним» фторхинолонам (низкая активность в отношении пневмококков, атипичных возбудителей и анаэробов) [4–6]. Моксифлоксацин: фармакологические особенности Моксифлоксацин (1-Циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-7-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3, 4-b]пиридин-6-ил]-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота) является представителем фторхинолонов IV генерации. Для данного препарата характерны широкий антимикробный спектр: грам(+) и грам(-) аэробные бактерии и анаэробы, атипичные микроорганизмы, оптимизированная фармакокинетика (высокая биодоступность, длительный период полувыведения) [7, 8]. Моксифлоксацин ингибирует топоизомеразу II (ДНКгираза) и топоизомеразу IV – ферменты, необходимые для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК. Циклопропиловая группа в положении 1 обусловливает активность против грам(-) флоры. Присутствие метоксигруппы в положении 8 способствует уменьшению вероятности возникновения резистентных мутантных штаммов грам(+) бактерий. Присоединение дополнительного кольца в положении 7 предупреждает эффлюкс, связанный с генами NorA или pmrA [6, 8–11]. Моксифлоксацин активен в отношении MSSA (95–97%) и MRSA (60–65%). К моксифлоксацину чувствительны штаммы Streptococcus spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp. По антианаэробной активности моксифлоксацин сравнивают с метронидазолом, клиндамицином, имипенемом [3, 6, 7, 12]. За более чем 10-летний опыт клинического применения накоплены многочисленные данные по использованию моксифлоксацина при лечении инфекций различной локализации. Моксифлоксацин относится к фторхинолонам с повышенной антипневмококковой активностью и применяется при лечении внебольничных инфекций верхних дыхательных путей, обострении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и тяжелой внебольничной пневмонии (в том числе в режиме монотерапии) ввиду высокой активности в отношении таких респираторных патогенов, как Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Legionella pneumophila [12–14]. Моксифлоксацин в 4–10 раз эффективнее, чем левофлоксацин, сдерживает селекцию резистентных штаммов S. pneumoniae [15]. Частота селекции штаммов с первичной мутацией топоизомеразы в 1 тыс. меньше на фоне применения моксифлоксацина, чем при использовании левофлоксацина; данное различие нивелируется при селекции штаммов с повторными мутациями [15]. Клиническая эффективность при обострении ХОБЛ В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании MAESTRAL у пациентов старше 60 лет с обострением ХОБЛ 1-го типа по N.Anthonisen, объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) менее 60%, наличием не менее двух обострений в год изучена эффективность перорального приема моксифлоксацина (400 мг 1 раз в день в течение 5 дней) и амоксициллин/клавуланата (875/125 мг 2 раза в день в течение 7 дней) [16, 17]. Первичная конечная точка определялась по наличию клинического ухудшения в течение 8 нед после антибактериальной терапии. Показатель составил 20,6% для моксифлоксацина и 22,0% для амоксициллин/клавуланата (95% доверительный интервал – ДИ 5,89–3,83). У пациентов с подтвержденной бактериальной этиологией обострения ХОБЛ число ухудшений в группе моксифлоксацина было достоверно ниже, чем в группе амоксициллин/клавуланата (19,0 и 25,4% соответственно, p=0,016) [16, 17]. Целесообразность применения коротких курсов моксифлоксацина (≤5 дней) при ХОБЛ подтверждается ведущими экспертами [18, 19]. Двухлетний мониторинг качества жизни, связанного со здоровьем (HRQL), у пациентов с ХОБЛ на фоне различных протоколов антибактериальной терапии проведен M.Miravitlles и соавт. (2010 г.) [20]. Одна группа пациентов получала терапию моксифлоксацином в дозе 400 мг/сут в течение 5 дней, вторая –амоксициллин/клавуланат в дозе 500/125 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней. Средний возраст больных составил 68,2 года, ОФВ1 – 49,3%, количество обострений – 2,7. Как известно, оценка HRQL варьирует от 0 до 100 и снижение значения указывает на улучшение (изменение оценки ≥4 является клинически значимым). Наиболее значимые различия между исходными показателями и показателями при заключительном мониторинге зарегистрированы для моксифлоксацина. Интегральные показатели по шкале SGRQ составили -2,60 (исходно 13,1) для моксифлоксацина и 4,21 (исходно 16,2) – для амоксицилллин/клавуланата (р=0,05). Авторами сделан вывод о более значимом положительном влиянии на качество жизни больных ХОБЛ терапии с применением моксифлоксацина [20]. Интересные данные представлены S.Sethi и соавт. (2010 г.) [21]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании авторами изучена эффективность профилактики обострений ХОБЛ с применением коротких курсов моксифлоксацина (400 мг перорально в течение 5 дней) через каждые 8 нед (всего 6 курсов). Клинический и микробиологический мониторинг проводился на протяжении всех 48 нед и еще 24 нед после окончания исследования. Группы моксифлоксацина и плацебо были сопоставимы по возрасту, частоте обострений, пока| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 11 | 33 зателям ОФВ1 и шкалы SGRQ. Применение данной схемы позволило снизить частоту обострений в группе моксифлоксацина на 20% по сравнению с плацебо в период терапии. После окончания курса частота обострений была ниже на 25% в группе моксифлоксацина, а у пациентов с гнойной и слизисто-гнойной мокротой – на 45% по сравнению с исходными показателями [21]. Дополнительные преимущества Дополнительными преимуществами моксифлоксацина являются наличие парентеральной и пероральной форм выпуска, между которыми нет существенных различий по фармакокинетике, что дает возможность проведения ступенчатой антимикробной терапии с ранним переходом (при отсутствии противопоказаний) на прием препарата внутрь [6]. Инфекции урогенитального тракта Преимущества моксифлоксацина не исчерпываются его применением только при инфекциях дыхательных путей различной этиологии. Моксифлоксацин – один из наиболее эффективных антибиотиков при лечении урогенитального хламидиоза и уреаплазмоза. Z.Samra и соавт. (2011 г.) [22] исследовали активность in vitro тетрациклина, доксициклина, эритромицина, рокситромицина, кларитромицина, азитромицина, левофлоксацина и моксифлоксацина в отношении 63 изолятов Ureaplasma urealyticum. Минимальная подавляющая концентрация (МПК)50 и МПК90 для тестируемых антибиотиков составили: для тетрациклина – 0,5 и 2,0 мкг/мл соответственно, доксициклина – 0,125 и 0,25 мкг/мл, эритромицина – 2,0 и 8,0 мкг/мл, рокситромицина – 2,0 и 4,0 мкг/мл, кларитромицина – 0,25 и 1,0 мкг/мл, азитромицина – 2,0 и 4,0 мг/мл, левофлоксацина – 1,0 и 2,0 мкг/мг и моксифлоксацина – 0,5 и 0,5 мкг/мл. Таким образом, моксифлоксацин был наиболее активным агентом в отношении U. urealyticum in vitro [22]. Воспалительные заболевания органов малого таза Особый интерес представляет возможность использования моксифлоксацина при воспалительных заболеваниях органов малого таза (ВЗОМТ). На протяжении многих лет ВЗОМТ занимают первое место в структуре гинекологических заболеваний и являются одной из ведущих причин нарушения репродуктивной функции [23]. ВЗОМТ нередко принимают затяжное течение, чему способствует полимикробный характер инфекции: у каждой 10-й пациентки с ВЗОМТ выявляется до 3 различных возбудителей, у 5,6% женщин – до 4–5. В многоцентровом проспективном двойном слепом исследовании MONALISA (параллельных группах, у женщин старше 18 лет с ВЗОМТ – за исключением тубоовариальных абсцессов и пельвиоперитонитов, не требующих парентерального режима терапии) проведено сравнительное исследование эффективности моксифлоксацина и левофлоксацина (n=460) [24]. Монотерапия моксифлоксацином проводилась перорально в дозе 400 мг 1 раз в день в течение 2 нед. Группа сравнения получала левофлоксацин перорально в дозе 500 мг 1 раз в день в комбинации с метронидазолом (перорально 500 мг 2 раза в день) в течение 14 дней. Пациенткам, имеющим позитивные результаты скрининга на Neisseria gonorrhoeae, однократно назначали цефтриаксон 250 мг внутримышечно. Наиболее частой причиной ВЗОМТ оказались N. gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, E. coli, S. aureus, Peptostreptococcus spp., Proteus mirabilis, Streptococcus agalactiae и Klebsiella pneumoniae. Клиническая эффективность была сопоставима в 2 группах; микробиологическая была несколько выше в группе моксифлоксацина (90,0% по сравнению 84%; 95% ДИ 12,7–20,3). Таким образом, монотерапия моксифлоксацином при ВЗОМТ может быть протоколом выбора [24]. A.Fan и соавт. (2012 г.) [25] изучали клиническую эффективность применения перорального моксифлоксацина у пациенток с аэробным вагинитом и микст-инфекцией. Обследованы 657 больных в соответствии со стандартными протоколами. Все пациентки получали моксифлоксацин. Были выбраны две схемы лечения – моксифлоксацин по 400 мг 1 раз в сутки в течение 6 дней и по 400 мг 1 раз в сутки в течение 12 дней. Результаты обследования свидетельствовали о преобладающей этиологической роли Enterococcus faecalis, Streptococcus viridans, E. coli и Staphylococcus epidermidis. Не было установлено достоверных различий в эффективности выбранных протоколов (p>0,05). При 6-дневном курсе лечения моксифлоксацином эффективность составила 89,7%, при 12-дневном – 71,4% [25]. Офтальмологическая практика Заслуживают внимания данные о применении моксифлоксацина в офтальмологии. Концентрация моксифлоксацина, создаваемая в передней камере глаза после перорального приема, составляет 38% от сывороточных концентраций и соответствует МПК90 для грам(-) и грам(+) патогенов, актуальных для внутриглазной инфекции [26]. N.Shorstein и соавт. (2012 г.) [27] проанализировали эффективность периоперационной антибиотикопрофилактики при внутриглазном введении цефуроксима, моксифлоксацина и ванкомицина пациентам, оперированным по поводу катаракты. Мониторинг, проводимый в течение 5 лет, показал, что частота инфекционных осложнений в группе цефуроксима составила 3,13 на 1 тыс. (95% ДИ 1,43–5,93), а в группах моксифлоксацина и ванкомицина – 1,43 (95% ДИ 0,66–2,72) и 0,14 (95% ДИ 0–0,78) соответственно [27]. FDA рассмотрено применение моксифлоксацина для терапии бактериального конъюнктивита и бактериальной инфекции глаз новорожденных ввиду высокой активности моксифлоксацина в отношении стафилококков, стрептококков, микобактерий, хламидий и синегнойной палочки. Дополнительными преимуществами 0,5% раствора моксифлоксацина являются нейтральный уровень рН и высокая растворимость. D.Granet и соавт. (2008 г.) [28] проведено сравнительное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование переносимости глазных капель моксифлоксацина (0,5%) и азитромицина (1%). Каждый из 125 здоровых добровольцев получал контралатеральные инсталляции обоих препаратов. Непосредственно после инсталляции в течение 1, 3, 5 и 10 мин по 10-балльной шкале оценивались индивидуальная переносимость и частота нежелательных реакций. Препарат, содержащий моксифлоксацин, лучше переносился, оценивался пациентами как более комфортный, реже вызывал покраснение, раздражение, зуд, ощущение сухости (17,3% случаев на азитромицин и 1% – моксифлоксацин) [28]. При сравнительной оценке профилактических режимов с применением глазных капель моксифлоксацина 0,5% и гатифлоксацина 0,3% при операциях LASIK или LASEK продемонстрирована сходная эффективность [29]. Инфекции в хирургии Моксифлоксацин является эффективным средством лечения полимикробной хирургической инфекции [6, 12, 30], когда антибиотики «первой линии» неэффективны ввиду резистентности клинически значимых патогенов, и существует необходимость применения препарата, актуального для борьбы с грам(-) и анаэробной флорой [31]. При анализе 4 рандомизированных контролируемых исследований – РКИ (2000–2010 гг.) проанализирована эффективность моксифлоксацина у пациентов с интраабдоминальными инфекциями, в том числе вызванными анаэробной флорой. 1209 пациентов получали моксифлоксацин (745 микробиологически подтвержденных случаев) и 1193 – препараты сравнения (741 соответственно). 87,4% штаммов анаэробов были чувствительны к моксифлоксацину, 5,3% – умеренно устойчивы и 7,3% – резистентны. Моксифлоксацин был эффективен в отношении Bacteroides fragilis (82,7%), Bacteroides thetaiotaomicron (82,2%) и Clostridium species (80,4%). Клинически антианаэробная эффективность была подтверждена в 82,3% случаев [32]. Проведен метаанализ рандомизированных контролируемых исследований (1999–2011 гг.), в которых моксифлоксацин применялся в качестве монотерапии у пациентов с интраабдоминальной инфекцией [33]. Включены 4 РКИ, включающие 2444 пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями. Результаты метаанализа свидетельствуют о сравнительной клинической (4 РКИ, 1934 больных, относительный риск – ОР 0,80, 95% ДИ 0,61–1,04, p=0,09), бактериологической эффективности (4 РКИ, n=1484, ОР 0,79, 95% ДИ 0,59–1,05, p=0,11), и сопоставимом уровне летальности в группах сравнения (4 РКИ, 2227 больных, ОР 0,91, 95% ДИ 0,45–1,83, p=0,79). Число побочных реакций (3 РКИ, 1601 больной, ОР 1,13, 95% ДИ 0,69–1,85, p=0,63), в том числе серьезных (3 РКИ, 1815 больных, ОР 1,23, 95% ДИ 0,59–2,60, p=0,58) было сопоставимо в группах сравнения. Монотерапия моксифлоксацином так же эффективна, как комбинированные схемы антибактериальной терапии [33]. Моксифлоксацин эффективен при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей [34, 35]. Особенно актуально применение моксифлоксацина при подозрении на полимикробный характер инфекции [36, 37]. При оценке сравнительной эффективности моксифлоксацина и ципрофлоксацина при профилактике фебрильной нейтропении у онкогематологических больных установлено, что использование моксифлоксацина более эффективно [38]. В группах высокого риска развития инфекции профилактика ципрофлоксацином оказалась неэффективной (антибиотикотерапия была назначена 100% больных), а в группе моксифлоксацина антибиотикотерапия потребовалась в 64,6% случаев (р<0,001) [39]. Безопасность В обзоре P.Tulkens и соавт. (2012 г.) [40] подведены итоги 14-летней практики клинического применения моксифлоксацина и дана высокая оценка профилю его безопасности. Проанализированы контролируемые исследования (II–IV фазы), выполненные за период 1996–2010 гг. В анализ вошли двойные слепые (n=22 369) и открытые сравнительные (n=7635) исследования, в которых пациентам назначался моксифлоксацин в дозе 400 мг однократно (перорально, ступенчатая терапия или внутривенный путь введения). Антибиотикотерапия проводилась по поводу острого бактериального синусита, обострения хронического бронхита, внебольничной пневмонии, неосложненных инфекций органов малого таза, осложненных или неосложненных инфекций кожи и интраабдоминальных инфекций (n=27 824), а также инфекций другой локализации (n=2180). Из анализа были исключены пациенты старше 65 лет, с сахарным диабетом, с нарушениями функции печени и почек, болезнями сердечно-сосудистой системы, больные с индексом массы тела менее 18 кг/м2 и пациенты, имеющие противопоказания к применению моксифлоксацина. Частота нежелательных реакций на фоне применения моксифлоксацина была низкой и не превышала аналогичный показатель в группах сравнения. При анализе нежелательных реакций в группах моксифлоксацина не установлено достоверных различий с группами сравнения даже у пациентов с факторами риска [40]. Выводы Таким образом, моксифлоксацин, благодаря широкому спектру антимикробной активности, возможности преодоления устойчивости клинически значимых возбудителей, оптимальной фармакокинетике, наличию пероральной и парентеральной форм выпуска, является уникальным препаратом. Результаты многочисленных клинических исследований и накопленный за многолетнюю практику опыт свидетельствуют о высокой эффективности и благоприятном профиле безопасности моксифлоксацина, занимающего на сегодняшний день ведущее место в протоколах антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей, ВЗОМТ, инфекций кожи, интраабдоминальных инфекций и инфекций других локализаций.

About the authors

E. V Eliseeva

R. K Goncharova

T. N Sedykh

Yu. V Feoktistova

References

Supplementary files