Nagruzochnaya doza klopidogrela pri lechenii bol'nykh s ostrymi koronarnymi sindromami

Full Text

С егодня проведение первичной чрескожной коронарной ангиопластики (ЧКВ) у больных с острыми коронарными синдромами (ОКС) с подъемом сегмента ST, по мнению отечественных и международных экспертов к рекомендациям научных обществ (ВНОК, ESC, AHA, ACCF, SCAI [1–3] и др.), является стандартом лечения больных. За время, прошедшее от проведения исследования CURE (2001 г.), доказавшего целесообразность проведения двойной антитромбоцитарной терапии с использованием клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты (ACK), до исследования PLATO, где изучался новый антитромбоцитарный препарат, стратегия лечения больных существенно изменилась. Количество ЧКВ в протоколе CURE составило 21%, а в PLATO – 64%, количество ангиографий коронарных артерий увеличилось с 43,7 до 81,5% соответственно; а количество пациентов, получивших медикаментозное лечение, снизилось с 62,5 до 25%. Конечно, высокая инвазивность лечения положительно сказывается на улучшении прогноза больных. Доказано, что в патогенезе инфаркта миокарда (ИМ) ключевую роль играет нарушение целостности поверхности атеросклеротической бляшки. Появление надрывов, трещин, эрозий на поверхности атеромы приводит к заполнению дефекта первичным тромбоцитарным тромбом и сетью фибрина, заполненной эритроцитами. Процесс может быть очень динамичным и быстро приводить к нарастанию тромба, развитию окклюзии артерии и формированию ИМ. Тромбообразование на поверхности поврежденной атеросклеротической бляшки происходит как за счет активации тромбоцитов, так и каскада коагуляции. Оба процесса происходят одновременно. Активация тромбоцитов начинается очень быстро и приводит к их адгезии к поврежденному участку, а затем к агрегации с формированием первичного тромба. Активация каскада коагуляции связана с выходом в кровоток тканевого фактора, содержащегося в макрофагах бляшки, и приводит к образованию тромбина – ключевого фермента свертывания крови. В связи с этим для лечения развивающегося ИМ необходимы препараты, которые способны остановить активацию тромбоцитов и активацию каскада коагуляции. В настоящее время широкое применение в клинической кардиологии приобрела комбинация двух антитромбоцитарных препаратов – клопидогрела и АСК. Эффективность терапии клопидогрелом была доказана, начиная с 1990-х годов (CAPRI, CLASSICS), и в ряде крупномасштабных клинических исследований последнего десятилетия. В общей сложности доказательная база была получена почти у 150 тыс. больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и ИМ. Мишенью действия клопидогрела служит пуриновый рецептор тромбоцита Р2У12. Он расположен на мембране тромбоцитов и отвечает за их активацию под действием аденозиндифосфата (АДФ), который является основным индуктором агрегации и реакции освобождения тромбоцитов. АДФ выходит в кровоток из эритроцитов и тромбоцитов при их активации. В свою очередь, освобождение АДФ тромбоцитов симулирует все основные индукторы этих клеток (тромбин, коллаген, ТХА2), поэтому рецептор Р2У12 остается основной мишенью при разработке антиагрегантных препаратов (тиклопидин, клопидогрел, прасугрел, тикагрелол, кангрелол). Активное производное клопидогрела приводит к необратимому изменению структуры белка рецептора Р2У12 на весь период жизни тромбоцита. Блокируя Р2У1-рецептор, клопидогрел ингибирует общее для всех индукторов звено активации. Это и обусловливает его уникальный характер – он снижает не только вызванную АДФ-активацию, но и активацию, опосредоРис. 1. Метаболизм клопидогрела.‌‌ Рис. 2. Результаты исследования CREDO. Эффективность нагрузочной дозы 300 мг клопидогрела в зависимости от времени начала терапии. 14 дней. Действие препарата in vitro не проявляется, так как отсутствуют необходимые условия для появления активного метаболита, поэтому определение концентрации препарата не имеет существенного клинического значения для трактовки состояния больного. Постоянный прием препарата обязателен, так как ежедневно пул тромбоцитов обновляется на 10–15% и в кровотоке появляются молодые активные клетки, которые необходимо заблокировать. Достоинства клопидогрела заключаются в его высокой эффективности, продолжительности действия, стабильности эффекта при длительной терапии, невысокой частоте побочных явлений. Существенный недостаток при лечении больных с ОКС состоит в трудности быстрого достижения антиагрегантного эффекта при использовании обычной дозы 75 мг при начале лечения. В исследовании CREDO [4], проведенном у более 2116 больных, впервые была доказана эффективность приема двойной антитромбоцитарной терапии (клопидогрел и АСК) в течение 12 мес после планового ЧКВ у больных с ИБС. Суммарная конечная точка (смертность, ИМ и экстренная реваскуляризация) снизилась на 26%. В результате работы был выявлен не менее важный факт, вытекающий из особенностей метаболизма клопидогрела. При использовании перед проведением ЧКВ дозы клопидогрела 300 мг снижение первичной конечной точки было отмечено только среди тех больных, которым клопидогрел был назначен более чем за 15 ч до вмешательства (n=202). В этой группе конечная ОШ смерти/ИМ или реваскуляризации p=0,020 Для терапии/времени взаимодействия Плацебо Клопидогрел Длительность терапии до ЧКВ, ч Смерть, ИМ, реваскуляризация Терапия плацебо перед ЧКВ (n=915) Терапия клопидогрела менее 15 ч до ЧКВ (n=645) Терапия клопидогрела более 15 ч перед ЧКВ (n=202) Дни точка у больных, получавших клопидогрел, составила 3,5%, а в группе сравнения (n=915) – 8,3%. В тех случаях, когда время от приема двойной антитромбоцитарной терапии было менее 15 ч (n=645), результат составил – 7,8 и 8,3% соответственно (рис. 2). Для увеличения степени и уменьшения времени, необходимого до начала подавления активации тромбоцитов в эксперименте, было показано [5], что применение нагрузочной дозы клопидогрела (до 300 и 600 мг) позволяет добиваться желаемого результата. Нагрузочная доза клопидогрела в 300 мг снижает АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов до 42%, а доза в 600 мг – до 24% (рис. 3). Первое обоснование целесообразности использования нагрузочной дозы клопидогрела было получено в CURE [6]. В исследование включены больные в первые Рис. 3. Зависимость агрегации тромбоцитов от дозы клопидогрела. АДФ-индуцированная агрегация (%) Тиклопидин 2х500 мг, далее 250 мг 2 р/д 24 ч от развития ОКС без подъема сегмента ST. Нагрузочную дозу клопидогрела (300 мг) или равную дозу плацебо назначали немедленно после рандомизации. В последующем больные получали 75 мг клопидогрела 100 80 60 40 20 0 Клопидогрел 300 мг, далее 75 мг 1 р/д Клопидогрел 600 мг, далее 75 мг 2 р/д 0 4 24 48 Время (часы) после приема первой дозы в сутки или плацебо. Наблюдение за больными продолжалось до 12 мес. Все больные получали АСК в дозах 75–325 мг/сут. Основными клиническими событиям считали: сердечно-сосудистую смерть, ИМ, инсульт. Сумма этих событий была основной конечной точкой исследования, и сравнивали ее в 2 группах через 1 мес, затем каждые 3 мес до 12 мес после включения. Всего в исследовании были рандомизированы 12 566 пациентов: 6259 – в группу двойной антитромбоцитарной терапии, а 6303 – в группу АСК. К концу года наблюдений количество основных клинических событий в группе рандомизации оказалось на 20% меньше, чем в группе АСК (9,3 и 11,4% соответственно, р=0,001); рис. 4. Сердечно-сосудистая смертность – 5,5 и 5,1% в группах клованную другими стимулами. Нужно упомянуть, что клопидогрел является пролекарством. Его регулирующий эффект развивается после многоступенчатого превращения препарата и образования нескольких метаболитов. Только один из этих метаболитов является активным и, достигнув рецептора-мишени, вызывает его необратимую блокаду (рис. 1). Дальнейший клинический эффект активного метаболита определяется сроками восстановления пула тромбоцитов с незаблокированными рецепторами, который может варьировать от 3 до пидогрела и АСК соответственно, частота инсультов – 1,2 и 1,4% достоверно не отличались. Основные различия были получены при анализе случаев ИМ (5,2 и 6,7%, p≤0,005). Количество Q ИМ составило – 1,9 и 3,1% (снижение относительного риска – ОР на 40%). Эффективность двойной антитромбоцитарной терапии была сходна в большинстве выделенных подгрупп: у больных сахарным диабетом и без него, подвергшихся инвазивному лечению и получавших медикаментозную терапию после рандомизации. Следует отметить, что Рис. 4. Исследование CURE (n=12 562): первичная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт). Рис. 5. Исследование CURRENT-влияния двойной нагрузочной дозы на частоту тромбоза стентов. Плацебо+АСК Уменьшение ОР 20% p 0,001 0,012 300 мг Суммарный риск 0,008 600 мг c кровотечениями, % 6 Больные 4 2,7% 2 Плацебо +АСК 0 3.7% Клопидогрел +АСК p 0,001 1,8% Плацебо+АСК NS 2.2% Клопидогрел + АСК 0,004 0,0 ОР 0,58 95% ДИ 0,42–0,79 p=0,001 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Дни использование этой комбинации не привело к достоверному увеличению угрожающих для жизни кровотечений (2,2% в группе клопидогрела и 1,8% – АСК). Большие кровотечения чаще встречались при проведении двойной антитромбоцитарной терапии – 3,7 и 2,7% соответственно (р≤0,01). Больные, у которых было проведено ЧКВ (n=2658), были выделены для проспективного исследования (CUREPCI) [7]. Влияние клопидогрела снизило риск первичной конечной точки к концу года наблюдения на 18%. Комбинация нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг с последующим приемом 75 мг/сут и АСК была рекомендована в качестве схемы подготовки больных с ОКС к ЧКВ. В 2005 г. на 54-й ежегодной сессии американской коллегии кардиологов были доложены результаты первого рандомизированного исследования, посвященного оценке эффективности и безопасности применения высокой нагрузочной дозы клопидогрела (600 мг) в сравнении с традиционно используемой дозой (300 мг) у больных, подвергаемых ЧКВ. В исследование ARMIDA-2 [8] в основном включали больных с ОКС без подъема сегмента ST. 1-я группа (n=126) получила 600 мг клопидогрела, 2-я (n=129) – 300 мг клопидогрела за 4–8 ч до проведения ЧКВ со стентированием одной или нескольких коронарных артерий. Все больные получали АСК в дозе 100 мг/сут. Первичную комбинированную точку – смерть, ИМ и необходимость в экстренной реваскуляризации – оценивали в течение 1 мес. Больные 1-й группы были несколько моложе (63 года против 65 лет, р=0,02) и чаще имели многососудистое поражение (30% против 23%, р=0,2). Первичные конечные точки в 1-й группе к 30-му дню составили 4%, во 2-й – 12% (р=0,04). Летальных исходов не было. ИМ развился в 3 раза реже у больных 1-й группы (у 5 и 15 больных соответственно). Больших кровотечений и необходимости гемотрансфузии не было ни у одного обследованного пациента в 2 группах. Мелкие кровотечения развивались у 1 больного в 1-й группе и у 2 – во 2-й. Случаев тромбоцитопении не было. В результате многофакторного анализа показано, что применение нагрузочной дозы клопидогрела 600 мг является независимым предиктором снижения риска ИМ, в том числе связанного с ЧКВ. Вывод, сделанный в исследовании о преимуществе и безопасности нагрузочной дозы клопидогрела 600 мг, быстро внедрен в клиническую практику. Несмотря на то, что доказательная база была невелика, многие инвазивные кардиологи мира стали использовать клопидогрел в нагрузочных дозах 600 и 900 мг/сут и поддерживающую дозу 150 мг/сут в связи с проведением ЧКВ. Однако доказательства того, что «больший» лабораторный эффект более высоких доз клопидогрела сказывается на клинических результатах лечения и выражается в меньшем числе неблагоприятных клинических событий, не было до появления в 2009 г. результатов CURRENT-OASIS-7 [9]. В этом исследовании проверялась гипотеза о превосходстве «двойной» нагрузочной дозы клопидогрела (600 мг) с последующим дневным приемом 150 мг/сут и переходом на поддерживающую дозу 75 мг/сут в течение года. В исследование включены 25 087 больных с ОКС (70,8% из них с нестабильной стенокардией/ИМ без подъема ST, 29,2% – ИМ с подъемом ST). Больные с ОКС в рамках ранней инвазивной стратегии рандомизированы либо к получению двойной дозы клопидогрела (600 мг), либо стандартной (300 мг). Основные результаты получены в подгруппе больных, которым проведено ЧКВ (n=17 232). В этой группе применение двойных (нагрузочной и поддерживающей) доз клопидогрела привело к достоверному уменьшению на 15% событий, составлявших первичную конечную точку исследования (сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт). Показано снижение на 22% риска ИМ. Выдающимся окаНагрузочные дозы на старте терапии клопидогрелом обеспечивают: Быстрое достижение антиагрегантного эффекта, что принципиально важно при ограниченности времени для принятия решения о способе реваскуляризации Преодоление возможной резистентности к назначенному препарату, обусловленной замедленной выработкой активного метаболита Подавление повышенной активности тромбоцитов, существовавшей у больного исходно до старта терапии, предотвращение подъема агрегации тромбоцитов, вызванной воспалительным ответом на манипуляцию и реакцией на имплантированный стент Достижения дезагрегантного эффекта, обеспечивающего профилактику острого тромбоза стента при экстренном и плановом ЧКВ Снижение повышенной «остаточной» реактивности тромбоцитов у больных, уже находящихся на терапии и резистентных к ней В то же время высокие нагрузочные дозы препарата могут провоцировать кровотечения и не гарантируют решения проблемы резистентности у части больных зался результат влияния двойной дозы на частоту развития тромбоза стента, которая в этой группе снизилась на 42% (рис. 5). Причем эффект не сопровождался увеличением частоты крупных кровотечений по классификации TIMI; внутричерепных, фатальных (к 30-му дню в группе 600 мг – 0,07%; 300 мг – 0,15%, р=0,12). Обращает внимание увеличение числа больших кровотечений (шкала создана специально для этого исследования), и, естественно, увеличилась потребность в переливании крови. По-видимому, эти факты требуют дополнительной оценки риска возникновения кровотечений с помощью существующих шкал и алгоритмов (CRUISADE, SНАДЕS и т.д.). Сведения из CURRENT-OASIS-7 имеют достаточно оснований для широкого использования в практике удвоенной нагрузочной дозы клопидогрела и поддерживающих доз клопидогрела. Причем речь идет о краткосрочном применении поддерживающей дозы (1 нед), что существенно не сказывается на общей стоимости лечения. Можно сказать (см. таблицу), что нагрузочная доза клопидогрела помогает решить многие проблемы практического использования клопидогрела при лечении больных с ОКС. Заключение Сегодня применение нагрузочной дозы 600 мг клопидогрела* с последующим приемом 75 мг/сут (в течение 12 мес после проведенного ЧКВ) в сочетании с АСК 100 мг/сут (неопределенно долго) является стандартным подходом при проведении ЧКВ у больных с ОКС. С позиций доказательной медицины такой подход полностью обоснован и широко используется в практике инвазивной кардиологии. Следует отметить, что все результаты исследований клопидогрела при ОКС (CURE, PCI CURE, CREDO, CURRENT-OASIS 7) получены с использованием оригинального препарата Плавикс. Распространению этого высокоэффективного метода лечения способствуют два важных практических момента. Оба они связаны с высокими потребительскими свойствами Плавикса. Прием 600 мг клопидогрела (8 таблеток по 75 мг) может вызывать существенные затруднения у больных с ИМ (ангинозный приступ, действие наркотических анальгетиков и пр.). Создание и внедрение Плавикса 300 мг в одной таблетке существенно упрощает решение этой задачи. Появление в аптечной сети одной таблетки, в которой содержится 75 мг плавикса и 100 мг АСК (Коплавикс), повышает приверженность больных, перенесших ОКС, к приему двойной антитромбоцитарной терапии, что должно сказаться на прогнозе каждого конкретного больного и в целом улучшить выживаемость этой тяжелой и прогностически неблагоприятной категории больных.

About the authors

I. I Staroverov

References

Supplementary files