Sovremennye polifermentnye preparaty – bazisnaya terapiya khronicheskogo pankreatita
- Authors: Samsonov A.A1, Kucheryavyy Y.A1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 14, No 8 (2012)
- Pages: 62-67
- Section: Articles
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/93696
- ID: 93696
Cite item
Full Text
Abstract
Распространенность и заболеваемость хроническим панкреатитом (ХП) во всем мире неуклонно растет, составляя соответственно 25,0–26,4 и 1,6–23 случаев на 100 тыс. населения. Не является исключением и Россия, где распространенность ХП у взрослых за последние 20 лет увеличилась в 3 раза. В развитых странах в последние годы ХП заметно «помолодел»: средний возраст с момента установления диагноза снизился с 50 до 39 лет, причем среди заболевших на 30% увеличилась доля женщин. Летальность после первичного установления диагноза ХП достигает 20% в течение первых 10 лет и превышает 50% – через 20 лет от начала болезни, составляя в среднем 11,9%. Немаловажным в клиническом и социальном плане являются такие особенности ХП, как прогрессирующее течение с постепенным нарастанием внешнесекреторной недостаточности, персистенция болей и диспепсического синдрома, необходимость соблюдения диеты и пожизненного приема ферментных препаратов и гипогликемических средств. Давая характеристику ХП, следует помнить, что ХП – это группа хронических заболеваний поджелудочной железы (ПЖ), преимущественно воспалительной природы, характеризующееся необратимыми фазово - прогрессирующими дегенеративными, деструктивными изменениями в структуре органа, которые являются причиной рецидивирующего болевого синдрома и/или постоянного снижения экзокринной и эндокринной функции ПЖ.Среди авторитетных этиологических классификаций, учитывающих все многообразие причин возникновения ХП, необходимо отметить не только указанную многофакторную классификацию M-ANNHEIM (2007 г.), но и ранее предложенную систему TIGAR-O (селективно этиологическая классификация, 2001).Этиологические классификации позволяют практикующему врачу приблизиться к этиотропному лечению, определить лечебную тактику.
Full Text
Распространенность и заболеваемость хроническим панкреатитом (ХП) во всем мире неуклонно растет, составляя соответственно 25,0–26,4 и 1,6–23 случаев на 100 тыс. населения [1]. Не является исключением и Россия, где распространенность ХП у взрослых за последние 20 лет увеличилась в 3 раза. В развитых странах в последние годы ХП заметно «помолодел»: средний возраст с момента установления диагноза снизился с 50 до 39 лет, причем среди заболевших на 30% увеличилась доля женщин [2–4]. Летальность после первичного установления диагноза ХП достигает 20% в течение первых 10 лет и превышает 50% – через 20 лет от начала болезни, составляя в среднем 11,9%. Немаловажным в клиническом и социальном плане являются такие особенности ХП, как прогрессирующее течение с постепенным нарастанием внешнесекреторной недостаточности, персистенция болей и диспепсического синдрома, необходимость соблюдения диеты и пожизненного приема ферментных препаратов и гипогликемических средств. Давая характеристику ХП, следует помнить, что ХП – это группа хронических заболеваний поджелудочной железы (ПЖ), преимущественно воспалительной природы, характеризующееся необратимыми фазово-прогрессирующими дегенеративными, деструктивными изменениями в структуре органа, которые являются причиной рецидивирующего болевого синдрома и/или постоянного снижения экзокринной и эндокринной функции ПЖ [5]. Ведущими провоцирующими факторами развития заболевания по прежнему остается алкоголь и курение. Среди авторитетных этиологических классификаций, учитывающих все многообразие причин возникновения ХП, необходимо отметить не только указанную многофакторную классификацию M-ANNHEIM (2007 г.) [6], но и ранее предложенную систему TIGAR-O (селективно этиологическая классификация, 2001). В обоих классификационных подходах алкоголь и курение значатся как первоочередные. Кроме того, выделяется группа наследственных панкреатитов, дифференцированных по типу наследования. Важно подчеркнуть, что клинической особенностью наследственных панкреатитов является раннее начало клинической манифестации, быстрое прогрессирование с развитием экзои эндокринной панкреатической недостаточности, высокий риск развития рака ПЖ. Новым и принципиально важным моментом нового классификационного подхода является выделение аутоиммунного панкреатита (АИП), часто ассоциирующегося с рядом иммунозависимых заболеваний (первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, воспалительные заболевания кишечника, синдром Шегрена, идиопатический ретроперитонеальный фиброз и др.) или являющегося самостоятельной формой с селективным поражением ткани ПЖ, терминального отдела холедоха, а также, нередко, и других органов – билиарного тракта, кишечника, слюнных желез, легких, почек, лимфатических узлов, а также забрюшинного пространства [7]. Достаточно большую и гетерогенную группу составляют обструктивные панкреатиты, возникающие вследствие органической патологии большого дуоденального соска, холедоха, двенадцатиперстной кишки (ДПК), создающих затруднения оттоку панкреатического секрета. Все это само по себе или в условиях комбинации с наследственной неполноценностью механизмов, препятствующих внутрипротоковой активации ферментов, запускает процесс развития ХП. При этом лечение явлений обструктивного плана, базирующихся на современных хирургических методиках, преимущественно малоинвазивных, дает хороший клинический эффект, а при использовании в поддерживающей терапии современных медикаментозных средств, в первую очередь полиферментных препаратов и миотропных спазмолитиков, данные формы ХП характеризуются хорошим прогнозом. Таким образом, этиологические классификации позволяют практикующему врачу приблизиться к этиотропному лечению, определить лечебную тактику (табл. 1). Следует отметить, что морфологические изменения, развивающиеся в ПЖ при ХП, однотипны вне зависимости от этиологии заболевания и сохраняются после прекращения воздействия этиологического фактора; исключение составляет только АИП, при котором существует возможность обратного развития не только воспалительной инфильтрации, но и восстановления функциональной недостаточности ПЖ. Клиническая картина ХП может быть весьма вариабельна и зависит от стадии, клинической формы, фазы патологического процесса и других факторов. В то же время самыми яркими проявлениями данного заболевания, с которыми врачи наиболее часто сталкиваются в повседневной клинической практике, являются болевой абдоминальный синдром и синдром внешнесекреторной недостаточности ПЖ. Причем консервативная терапия полиферментными препаратами играет центральную роль как в купировании боли, так и в коррекции явлений внешнесекреторной панкреатической недостаточности. Самым частым, примерно в 75% случаев, клиническим проявлением ХП, преимущественно на ранней стадии болезни, является рецидивирующий или постоянный абдоминальный болевой синдром. Механизм возникновения болевого синдрома при ХП носит многогранный характер и включает обструкцию протоков ПЖ, ишемию, воспаление, отек железы с растяжением ее капсулы, сдавление нервных окончаний, формирование псевдокист и др. При этом особо важное значение придается повышению давления в протоках ПЖ за счет их сужения, частичной или полной обтурации при сохраненной секреции панкреатического сока. Объем вырабатываемого ПЖ сока, ее секреторное напряжение, а в результате и возникновение болевого синдрома при ХП зависит от многих причин, среди которых и дуоденопанкреатический механизм, функционирующий по принципу отрицательной обратной связи. В ответ на прием пищи слизистой оболочкой ДПК вырабатывается холецистокинин-рилизинг-пептид (ХЦК-РП), который индуцирует продукцию и выделение I-клетками ХЦК, являющегося основным стимулятором отделения желчи и сока ПЖ, богатого пищеварительными ферментами. Физиологическими инактиваторами ХЦК-РП являются протеазы панкреатического сока и в первую очередь трипсин. Во время приема пищи белок, поступая в ДПК, начинает связывать трипсин, что ведет к росту концентрации ХЦК-РП в просвете кишечника, экспрессии ХЦК и увеличению секреции ПЖ в пищеварительный период. У пациентов с ХП функционирование данного механизма может приводить к появлению болевого синдрома. На фоне снижения продукции панкреатических ферментов или вторичной недостаточности ПЖ инактивация ХЦК-РП в достаточном количестве не происходит. В этих условиях стимуляция секреции ПЖ ХЦК ведет к возникновению или усугублению протоковой гипертензии, аутолиза ее паренхимы и как следствие к болевому абдоминальному синдрому, который, как известно, у многих пациентов усиливается после приема пищи. Данные факты послужили теоретическим обоснованием концепции анальгетического действия панкреатических ферментов с высоким содержанием протеаз в отношении болевого синдрома при ХП. Протеазы ферментного препарата инактивируют ХЦК-РП и тем самым снижают секреторную нагрузку на ПЖ и купируют боль [8]. При этом для обеспечения их полноценного анальгетического действия необходимо соблюдение нескольких значимых условий. С одной стороны, очень важным является присутствие активных протеаз ферментного препарата уже в проксимальных отделах ДПК, так как именно там продуцируется инактивируемый ими ХЦК-РП. А с другой, панкреатические ферменты препарата должны поступать из желудка в ДПК синхронно с химусом, так как в этот момент происходит наибольшая активация дуоденопанкреатического механизма регуляции секреции ПЖ [9]. Для синхронного с химусом пассажа ферментного препарата из желудка принципиальное значение имеет размер лекарственной формы, так как только частицы диаметром 1–2 мм на высоте пищеварения пропускаются привратником ДПК, в то время как более крупные частицы задерживаются, вплоть до наступления межпищеварительной паузы [10]. Своевременное и быстрое растворение кишечнорастворимой оболочки в полости ДПК может произойти только при рН не ниже 5,5. У пациентов с ХП нередкой является ситуация, когда на фоне снижения секреции бикарбонатов панкреатического сока имеет место избыточное закисление ДПК, что, с одной стороны, приводит к инактивации собственных ферментов, а с другой – к запоздалому растворению кишечнорастворимой оболочки полиферментных препаратов уже в тощей кишке [11]. Все это ведет к недостаточному подавлению дуоденопанкреатического механизма секреции ПЖ, а следовательно, и к отсутствию эффекта в отношении купирования данного варианта боли. Специально для купирования болевого абдоминального синдрома при ХП были разработаны безоболочечные ферментные препараты (виоказе, кузим, котазим) с высоким содержанием протеаз (480–960 ЕД протеаз). При этом защита ферментов от разрушения в кислой среде желудка достигается за счет приема антисекреторных препаратов, в частности ингибиторов протонной помпы (ИПП). Эффективность безоболочечных препаратов в уменьшении боли при ХП была показана рядом плацебо-контролируемых исследований [12–14]. Авторы сообщили, что на фоне приема таблеток безоболочечного панкреатина с высоким содержанием протеаз у больных ХП происходит снижение выраженности болевого абдоминального синдрома на 30%. При этом у 15 из 19 больных отмечено уменьшение числа болевых приступов [12]. Однако следует отметить, что данный подход оказался эффективным только у пациентов с умеренной панкреатической недостаточностью. В этих работах большинство больных, ответивших на лечение ферментами, были женщинами с идиопатическим ХП, тогда как резистентными оказались преимущественно мужчины с алкогольным ХП. Как известно, алкогольный ХП в отличие от других этиологических форм панкреатита (за исключением наследственного) сопровождается образованием в протоковой системе ПЖ белковых пробок (на ранней стадии) и конкрементов (на поздней стадии). Выраженный вирсунголитиаз сопровождается дилатацией протоковой системы ПЖ и интенсивной панкреатической болью. Купировать болевой синдром у таких больных при монотерапии ферментами невозможно, что и объясняет факт эффективности панкреатина преимущественно у женщин. Указанные работы явились основанием для существующего сегодня ошибочного мнения, что для купирования боли у больных ХП рекомендовано применять именно таблетированные препараты панкреатина, экстраполируя полученные 30 лет назад весьма скромные и не без дефектов дизайна данные об эффективности безоболочечного панкреатина на «современные» для России энтеросолюбильные таблетки панкреатина. В первую очередь следует отметить, что безоболочечные таблетированные препараты панкреатина не представлены на фармакологическом рынке в России и поэтому недоступны, а какой-либо доказательной базы по кишечно-растворимым таблеткам нет в принципе. Сегодня в распоряжении врачей в нашей стране имеются препараты в энтеросолюбильной кислотоустойчивой оболочке, различающиеся размером лекарственной формы. Чему отдается предпочтение? Предпочтение, безусловно, должно отдаваться препарату Креон® 25 000, отличающемуся высоким содержанием протеаз и лекарственной формой в виде минимикросфер размером не более 2 мм. Как уже было сказано, именно малый размер минимикросфер Креона обеспечивает их полное гомогенное смешивание с химусом в желудке, а затем его постепенное физиологичное поступление в полость ДПК, где протеазы препарата через описанный механизм тормозят секрецию ПЖ и способствуют купированию болевого синдрома. Примером служат результаты недавнего пилотного исследования применения панкреатина IV поколения за 20 мин до еды с хорошим эффектом в отношении купирования боли по сравнению с традиционным приемом во время еды [15]. Исходя из патофизиологии ХП и фармакокинетики минимикросфер, пик разрушения энтеросолюбильной оболочки которых отмечается при рН 6, препарат, принимаемый до еды, частично успевает попасть в проксимальные отделы ДПК в III фазу межпищеварительной желудочной моторики, до начала постпрандиального кислотного сброса, т.е. в близкие с нейтральными значения рН. Это способствует разрушению энтеросолюбильных оболочек микросфер, активации трипсина в прокисимальной части ДПК и разрушению релизинг-пептидов. Исследования последних лет показали высокую эффективность микрокапсулированных энтеросолюбильных препаратов панкреатина с высоким содержанием протеаз в лечении болевого абдоминального синдрома при ХП. Так, по данным В.Т.Ивашкина и соавт., прием микросферического панкреатина у больных ХП приводил к достоверному купированию болевого абдоминального синдрома, причем степень уменьшения боли по результатам проведенного факторного анализа достоверно зависела от степени подавления экзокринной функции ПЖ. Кроме того, была установлена зависимость между дозой ферментного препарата и динамикой купирования боли [16]. Таким образом, ошибочное мнение о целесообразности применения именно энтеросолюбильных таблеток у больных ХП с целью купирования боли не имеет под собой никакого основания и даже их комбинированное назначение с антисекреторными препаратами не меняет ситуации. Вместе с тем коррекция избыточного закисления полости ДПК и поддержание в просвете рН на уровне выше 5,5 с помощью антисекреторных средств, прежде всего ИПП, дает возможность экзогенным протеазам, своевременно высвободившимся в проксимальных отделах ДПК, в полной мере обеспечить снижение секреторного напряжения ПЖ [17]. Помимо важной роли в обеспечении эффекта ферментных препаратов назначение ИПП имеет и существенное самостоятельное значение в купировании боли при ХП. Ингибирование синтеза сольной кислоты и повышение рН в желудке и ДПК ведет к снижению продукции секретина и ХЦК, что, в свою очередь, способствует уменьшению объема панкреатического сока, концентрации в нем ферментов, понижению протокового и тканевого давления, а в конечном итоге – созданию функционального покоя ПЖ [18, 19]. Кроме торможения стимуляции секреции ПЖ по типу обратной связи Креон® корригирует и другие возможные причины боли у пациентов с ХП: энтерогепатический синдром, синдром нарушенного полостного пищеварения, а также нарушения моторики в гастродуоденальной области [9]. Таким образом, для инактивации ХЦК-РП, снижения секреторной активности ПЖ и купирования болевого синдрома при ХП оптимальным является сочетание препарата Креон® 25 000, доза которого в среднем составляет 150 000 ЕД липазы в сутки, с ИПП. Необходимо отметить, что для купирования болевого синдрома при ХП помимо назначения высоких доз современных полиферментных препаратов в энтеросолюбильной оболочке и ИПП рекомендуется проводить и целый ряд других мероприятий: • лечебное питание – диета с низким содержанием жира (при обострении процесса тяжелой степени назначается голод на 3–5 дней, парентеральное питание); • исключение алкоголя; • назначение ненаркотических анальгетиков и миотропных спазмолитиков. У пациентов с ХП по мере увеличения длительности заболевания секреция ферментов все более уменьшается, причем дефицит липазы выражен в большей степени и развивается раньше, чем дефицит трипсина. Помимо первичной панкреатической недостаточности, развивающейся вследствие уменьшения массы функционирующей экзокринной паренхимы ПЖ, важное значение имеет и вторичная панкреатическая недостаточность, когда ферменты не активируются либо инактивируются в кишечнике. У больных ХП вторичная панкреатическая недостаточность может развиться как на фоне сохранной экзокринной функции ПЖ, так и не фоне первичной внешнесекреторной недостаточности, значительно усугубляя ее. При этом наиболее часто вторичную экзокринную недостаточность ПЖ вызывают снижение продукции бикарбонатов, гиперсекреция соляной кислоты и инактивация ферментов в просвете ДПК и тощей кишки. Снижение интрадуоденального рН ниже 5,0 приводит к разрушению липазы и преципитации желчных кислот, вследствие чего тормозится образование мицелл и еще больше нарушается переваривание жиров [20]. Таким образом, развитие синдрома нарушенного полостного пищеварения при ХП в большей степени обусловлено нарушением панкреатического липолиза в результате снижения синтеза панкреатической липазы, снижением секреции бикарбонатов с ацидификацией ДПК и преципитацией желчных кислот. Коррекция указанных нарушений может не только способствовать уменьшению проявлений внешнесекреторной панкреатической недостаточности, но и полному ее купированию. При этом основными направлениями терапии является замещение дефицита ферментов путем назначения адекватных доз экзогенных панкреатических ферментов и устранение условий, приводящих к вторичной недостаточности экзокринной функции ПЖ. Лечение внешнесекреторной недостаточности ПЖ должна носить комплексный характер (табл. 2) и включает помимо диетических рекомендаций, этиотропную, заместительную терапию экзокринной недостаточности, а также симтоматические средства. Этиотропная терапия ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ имеет значение только при некоторых его этиологических формах. Примерами могут служить исключение приема спиртных напитков у больных алкогольным ХП, назначение кортикостероидов при аутоиммунном ХП и проведение оперативного лечения у больных с желчнокаменной болезнью, папиллитом, рубцовым стенозом или вентильными конкрементами фатерова соска. Общие рекомендации и нутритивная поддержка включают: исключение алкоголя и курения вне зависимости от этиологии заболевания, высокое содержание белка в рационе (до 150 г/сут), снижение на 50% от нормы содержания в пище жиров. Рекомендуются преимущественно среднецепочечные триглицериды, монои полиненасыщенные жирные кислоты, которые легче перевариваются липазой и всасываются без образования мицелл. Пищевой рацион должен быть богат витаминами, в первую очередь жирорастворимыми. Рекомендуется принимать витаминно-минеральные комплексы. При трофологической недостаточности в зависимости от тяжести состояния назначается парентеральное, энтеральное либо комбинированное питание. Показаниями для проведения заместительной полиферментной терапии при ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ служат: • стеаторея при условии потери с калом более 15 г жира в сутки; • прогрессирующая трофологическая недостаточность; • стойкий диарейный синдром и другие диспептические симптомы, связанные с нарушением полостного пищеварения и всасывания. Основной целью заместительной терапии панкреатическими ферментами является обеспечение достаточной активности липазы в полости ДПК. В настоящее время для этого используются препараты с кислотоустойчивой энтеросолюбильной оболочкой, применение которых ставит два существенных условия. С одной стороны, интрагастральный рН не должен превышать 5, так как в этом случае ферменты будут освобождаться от энтеросолюбильной оболочки уже в желудке. А с другой – интрадуоденальный рН должен быть не ниже 5,5 для адекватного высвобождения ферментов в ДПК. Кроме этого, как уже отмечалось, важнейшим фактором, затрудняющим проведение эффективной заместительной ферментной терапии, является асинхронный гастродуоденальный транспорт ферментных препаратов и пищевого комка, что наблюдается при применении ферментных препаратов предыдущих поколений с лекарственными формами сравнительно большого размера. Для обеспечения быстрого и гомогенного смешивания ферментов с пищевым химусом, предотвращения внутрижелудочной инактивации и адекватного пассажа из желудка в ДПК были созданы ферментные препараты панкреатина в виде минимикросфер, покрытых энтеросолюбильной оболочкой (Креон® 10 000, 25 000 и 40 000), диаметр которых не превышает 2 мм. Это обеспечивает иную, чем при применении традиционных таблеток и драже фармакокинетику, способствует оптимальному перемешиванию с пищей и повышает эффективность препарата в среднем на 25%. При попадании в желудок желатиновые капсулы Креона быстро растворяются, минимикросферы смешиваются с пищей и постепенно поступают в ДПК. При рН дуоденального содержимого выше 5,5 оболочки растворяются, и ферменты начинают действовать на большой поверхности. При этом практически воспроизводятся физиологические процессы пищеварения, когда панкреатический сок выделяется порциями в ответ на периодическое поступление пищи из желудка. Препарат Креон® также характеризуется оптимальным соотношением активности липазы и колипазы, высоким содержанием карбоксилэстеролипазы и фосфолипазы А2, что способствует наиболее эффективному расщеплению жиров [21]. Полиферментные препараты при экзокринной недостаточности ПЖ назначают пожизненно, однако их доза может быть разной в зависимости от многих факторов, в том числе и от соблюдения пациентом диеты. При подборе дозы ферментного препарата можно ориентироваться на активности фекальной эластазы 1, снижение уровня которой свидетельствует о выраженности экзокринной недостаточности ПЖ. При сохраненной экзокринной функции ПЖ (эластаза 1 более 200 мкг/г) доза ферментов должна составлять приблизительно 50 000 ЕД липазы, а при умеренно выраженной и выраженной (100–199 и менее 100 мкг/г) внешнесекреторной недостаточности она увеличивается до 100 000 и 150 000 ЕД липазы соответственно [22]. Проведение даже длительной полиферментной терапии безопасно, но следует иметь в виду, что при выраженной панкреатической недостаточности устранить стеаторею даже с помощью высоких доз препаратов удается не всегда, поэтому критериями эффективности подобранной дозы служат нормализация стула (менее 3 раз в день), увеличение массы тела, уменьшение метеоризма. Таким образом, коррекция внешнесекреторной недостаточности ПЖ требует индивидуального комплексного подхода, а применение современных минимикросферических полиферментных препаратов значительно облегчает эту задачу, существенно повышая клиническую эффективность заместительной терапии. Индекс лекарственных препаратов: Панкреатин: Креон® (ЭББОТТ ЛЭБОРАТОРИЗ ООО)×
References
- Fred F. Ferri M.D. FACP. Ferri's Clinical Advisor 2010.
- Губергриц Н.Б., Христич Т.Н. Клиническая панкреатология. Донецк: Лебедь, 2000.
- Тучина Л.М., Порошенко Г.Г. Распространенность заболеваний поджелудочной железы среди населения г. Москвы. Рос. гастроэнтерол. журн. 2001; 2: 154.
- Маев И.В., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. и др. Некоторые вопросы эпидемиологии хронического панкреатита. Клинико - эпидемиологические и этноэкологические проблемы заболеваний органов пищеварения. В сб.: Мат. Третьей Восточно - сибирской гастроэнтерологической конференции. Под. ред. проф. В.В.Цуканова. Красноярск, 2003; с. 49–52.
- Минушкин О.Н. Хронический панкреатит: некоторые аспекты патогенеза, диагностики и лечения. Cons. Med. 2002; 1.
- Schneider A, Löhr J.M., Singer M.V. The M - ANNHEIM classification of chronic pancreatitis: introduction of a unifying classification system based on a review of previous classifications of the disease. J Gastroenterol 2007; 42 (2): 101–19.
- Chari S.T., Smyrk T.C., Levy M.J. et al. Diagnosis of autoimmune pancreatitis: the Mayo Clinic experience. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 1010–6.
- Isakson G, Ihse I. Pain reduction by an oral pancreatic enzyme preparation in chronic pancreatitis Dig Dis Sci 1983; 28: 97–102.
- Губергриц Н.Б. Хроническая абдоминальная боль. Панкреатическая боль: как помочь больному. М.: ИД Медпрактика-М, 2005.
- Meyer J.H., Elashoff J, Porter-Fink V et al. Human postprandial gastric empting of 1–3 millimeter spheres. Gastroenterology 1988; 94: 1315–25.
- Bovo P, Cataudella G, Di Francesco V et al. Intraluminal gastric pH in chronic pancreatitis. Gut 1995; 36: 294–8.
- Isakson G, Ihse I. Pain reduction by an oral pancreatic enzyme preparation in chronic pancreatitis. Dig Dis Sci 1983; 28: 97–102.
- Slaff J.I., Jacobson D, Tillman C.R. et al. Protease - specific suppression of pancreatic exocrine secretion. Gastroenterology 1984; 87: 44.
- Brown A, Hughes M, Tenner S et al. Does pancreatic enzyme supplementation reduce pain in patients with chronic pancreatitis: A meta - analysis. Am J Gastroenterol 1997; 92: 2032–5.
- Белоусова Е.А., Никитина Н.В., Цодиков Г.В. Оптимизация схем лечения хронического панкреатита ферментными препаратами. Фарматека. 2008; 13: 103–8.
- Ивашкин В.Т., Охлобыстин А.В., Баярмаа Н. Эффективность микрокапсулированных ферментов, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, при хроническом панкреатите. Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2001; 5: 15–9.
- Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Пирогова А.И. и др. Эффективность париета в комплексной терапии обострения хронического панкреатита. Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2003; 3: 18–24.
- Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Пирогова А.И. и др. Эффективность париета в комплексной терапии обострения хронического панкреатита. Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2003; 3: 18–24.
- Кучерявый Ю.А. Оценка эффективности комбинированной антисекреторной и полиферментной терапии при хроническом панкреатите с тяжелой внешнесекреторной недостаточностью. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2004; 2: 78–83.
- Zentler-Munro P.L., Northfield T.C. Review: pancreatic enzyme replacement – applied physiology and pharmacology. Aliment Pharmacol Ther 1987; 1: 575–92.
- Маев И.В., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. Хронический панкреатит. М.: Медицина, 2005.
- Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Дозозависимая терапия полиферментными препаратами в энтеросолюбильной оболочке при хроническом билиарнозависимом панкреатите. Врач. 2003; 12: 35–8.