Vybor terapii bolevykh form diabeticheskoy polineyropatii nizhnikh konechnostey: traditsionnaya kontseptsiya ili individualizirovannyy podkhod?

Full Text

Введение Среди хронических осложнений сахарного диабета (СД) диабетическая полинейропатия (ДП) встречается наиболее часто, при этом распространенность ее болевых форм (БФ) колеблется от 16,2 до 26,4% [1–3]. Наличие болевых симптомов не связано с высоким риском развития синдрома диабетической стопы или с неблагоприятным прогнозом для жизни. Тем не менее длительно существующий болевой синдром сопровождается ухудшением сна, изменениями в настроении, вплоть до развития депрессии, уменьшением физической и социальной активности, а также снижением качества жизни. Особенно важным последствием невропатической боли у пациентов с СД является снижение мотивации к активному участию в лечении самого заболевания, в частности, к проведению самоконтроля, должному уходу за стопами и т.п. [2, 4–6]. Международные соглашения по диабетической полинейропатии и по ее болевым формам выделяют две основных формы БФДП: типичная – хроническая болевая дистальная симметричная сенсомоторная полинейропатия (ХБФ) и атипичная – острая болевая (ОБФ) [7, 8] (табл. 1). Разные варианты течения патологии предполагают наличие особенностей патогенеза. Механизмы генерации хронической невропатической боли (периферические, центральные, сосудистые и метаболические) достаточно подробно описаны, однако общая концепция патогенеза далека от совершенства [9–12]. До настоящего времени неизвестно, почему у одних больных с ХБФ интенсивность и характер ощущений высокие и напоминают таковые у больных с ОБФ, а у других болевой невропатический синдром неинтенсивный и вариабельный. Кроме того, взаимосвязь невропатической боли с колебаниями гликемии установлена как факт, но теоретическое обоснование этого феномена недостаточно. Хотя декомпенсация СД или быстрое снижение высокого уровня гликемии считаются основными причинами ОБФ, практически не изученными остаются механизмы развития и течения этой формы болевой нейропатии. Тем не менее, основные направления лечения сводятся к следующим: воздействие на баланс медиаторов, опосредующих генерацию и передачу болевых импульсов (антидепрессанты); влияние на функцию ионных каналов, регулирующих синтез и выброс соответствующих нейротрансмиттеров (антиконвульсанты); в крайних случаях – активация опиоидных рецепторов. На стадии дискуссий находится применение α-липоевой кислоты (АЛК) с целью лечения невропатической боли. АЛК является единственной из субстанций патогенетического действия, признанной международной группой экспертов эффективной для лечения невропатической боли [7]. В то же время конкретный механизм действия АЛК на болевые симптомы остается неизученным. Принцип лечения, предлагаемый в международном соглашении по лечению невропатической боли (EFNS) и продублированный экспертами рабочих групп по БФДП, достаточно прост: симптомы, снижающие качество жизни и препятствующие нормальной жизнедеятельности, необходимо лечить, а если таковых нет, то показаний к лечению нет. Алгоритм лечения, по современным представлениям, сводится к следующему: препаратами первой линии являются антидепрессанты (трициклические или дулоксетин) или антиконвульсанты (габапентин или прегабалин), при неэффективности первого назначения препарат заменяется на другую группу, при неэффективности препаратов обоих групп назначаются опиаты [7, 8, 13, 14, ]. Подобная тактика лечения также поддержана в последней редакции «Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным СД» [15]. Ограниченный выбор рекомендуемых соглашениями средств для лечения БФДП обусловлен наличием или отсутствием в отношении этих групп препаратов рандомизированных клинических исследований (РКИ), в достаточной степени подтверждающих их эффективность. В табл. 2 приведен показатель числа больных, которых необходимо пролечить, чтобы получить эффект у одного больного (NNT) [16]. Согласно представленным данным, основанным на метаанализах соответствующих клинических испытаний, эффективность всех перечисленных препаратов близка, и исключением является только амитриптилин, противоболевые эффекты которого в значительной степени нивелируются его побочными действиями, особенно опасными при СД. Отсутствие прямых сравнительных исследований антиконвульсантов и анТаблица 1. Клиническая картина болевых форм диабетической полинейропатии нижних конечностей Параметр ОБФ ХБФ Частота Редко Часто Начало Острое, недели – месяцы Постепенное Продолжительность 6–14 мес Месяцы – годы Связь с гликемией Развитие после декомпенсаций углеводного обмена, дальнейшая связь неотчетлива Усиление болей при гипергликемии Течение По убывающей Волнообразное Частота СД типа 1/типа 2 Чаще СД типа 1 Одинаковая частота Интенсивность болей ++++ От + до +++ Нарушения сна ++++ От + до +++ Депрессия От ++ до ++++ От + до ++ Автономная нейропатия От ++ до ++++ От + до +++ Похудение ++++ Редко Анорексия ++++ Редко Снижение чувствительности Нет или легкое От легкого до анестезии Риск развития язвы стопы Нет От + до ++++ Таблица 2. Показатель NNT для основных препаратов, применяемых для лечения болевых форм ДП Препарат Суточная доза NNT Амитриптилин 25–150 2,4 (2,0–3,0) Габапентин 900–1800 3,7 (2,4–8,3) Прегабалин 150–600 3,3 (2,3–5,9) Карбамазепин 200–400 3,3 (2,0–9,4) Дулоксетин 60–120 4,0 (3,0–9,0) Трамадол 50–400 3,4 (2,3–6,4) тидепрессантов и оценка общего эффекта того или иного препарата на основании метаанализов и являются причиной признания антиконвульсантов и антидепрессантов эквивалентными препаратами первой линии при выборе терапии БФДП [13]. Несмотря на общедоступность международных рекомендаций, в отечественном здравоохранении отдается преимущество препаратам патогенетического действия, а симптоматические препараты практически не применяются. Проведенный нами анализ лечения больных с БФДП у направленных на консультацию в кабинет «Диабетическая стопа» Санкт-Петербургского территориального диабетологического центра (n=278) Препараты, назначенные по поводу БФДП в амбулаторной популяции Санкт-Петербурга. % 60 52,1 50 40 30 22,7 20 показал, что антиконвульсанты назначались только в 2,5% случаев, а антидепрессанты вообще не применя10 лись. В подавляющем большинстве случаев назначалась АЛК, а применение остальных препаратов не имеет до0 статочных оснований при БФДП в связи с отсутствием 10,1 6,7 2,5 1 доказательной базы или ее слабостью (см. рисунок). Данная ситуация объясняется рядом факторов, относящихся как к психологическим аспектам со стороны врача и больного, так и к самой патологии. К первым можно отнести боязнь больных приема «психотропных» препаратов и их побочных эффектов и их высокую стоимость. Это снижает вероятность согласия больного на симптоматическую терапию, что особенно выражено в случае назначения антидепрессантов. С другой стороны, врач, назначающий симптоматическую терапию, принимает на себя бремя повторных приемов, связанных с титрацией препарата, особенно в первый период лечения, затраты значительного времени на оценку болевых симптомов, психологическую поддержку пациента, так как на интенсивность боли оказывают огромное влияние субъективные факторы: настроение, общее самочувствие, отношение к заболеванию, привычка терпеть боль и т.п. [12]. Лечение БФДП представляет собой сложную задачу, и вопрос достижения желаемого для больного и врача эффекта в значительной степени требует настойчивости со стороны врача в подборе терапии. Очевидно, что при проведении РКИ нередко очень сложно обеспечить индивидуализированный подход к лечению, поэтому анализ повседневной клинической практики лечения больных с БФДП, основанной на современных рекомендациях, может помочь выявить особенности действия препаратов разных групп при различных вариантах течения этой патологии. Материал и методы Нами был проведен анализ результатов лечения 20 последовательных больных с ОБФ и 267 больных с ХБФ, направленных в кабинет «Диабетическая стопа» Санкт-Петербургского территориального диабетологического центра (табл. 3). Сила болевого синдрома оценивалась по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), его характер – по шкале NTSS-9. Эффективным считалось лечение, при котором интенсивность симптомов и боли в целом снижалась на 50% и более. У больных с ОБФ лечение в 9 случаях начато с антидепрессантов (8 – дулоксетин, 1 – амитриптилин), а в 11 случаях – с антиконвульсантов (габапентин – 6 больных и прегабалин – 5 пациентов). Первичная эффективность антиконвульсантов составила 54% (6 случаев из 11). У остальных 5 больных динамика боли была минимальна или отсутствовала (3) или были побочные явления, несовместимые с лечением (сильное головокружение и головная боль – 2). Этим больным препарат заменен на дулоксетин, у всех получен эффект. Дозировка прегабалина при ОБФ повышалась согласно инструкции, и у всех больных достигла 600 мг/сут в 2 приема. Для габапентина режим титрации дозы был смягчен: по 300 мг каждые 3 дня, причем при достижеАЛК Сулодексид Витамины B Актовегин Антиконвульсанты Другое Таблица 3. Клиническая характеристика больных с хронической болевой и острой болевой формами ДП Параметр ХБФ (n=267) ОБФ (n=20) Возраст, лет 57,2±12,1 36,5±14,0* М/Ж, % 29,7/71,3 62,5/37,5* Тип СД, 1/2, % 32,4/67,6 75/25* Стаж СД, лет 16,5±10,6 5,0±6,8* HbA1c, % 8,4±1,6 8,2±3,5 *p<0,05. нии 1200 мг/сут и больше максимальная доза приходилась на вечерний прием. Доза колебалась от 2400 до 3200 мг и в среднем составила 2350±250 мг/сут. Первичный успех при назначении антидепрессантов получен у 6 (66,7%) больных и у 3 эффект отсутствовал (у одного из больных отмечались сильные боли в животе). У 2 больных дулоксетин был заменен на амитриптилин и у 1 – на габапентин. Доза дулоксетина у всех достигала максимальной (120 мг/сут). Амитриптилин назначался начиная с 12,5 мг/сут, а затем его доза 1 раз в 3 дня увеличивалась и достигла у обоих больных 50 мг/сут. Таким образом, в итоге габапентин и прегабалин получали 7 больных (35%), а 13 пациентов принимали антидепрессанты (65%); p<0,01. Среднее снижение интенсивности боли у больных с ОБФ после подбора терапии составило 65,4±12,3%, а снижение интенсивности боли на 50% и более получено у 60% больных. Длительность терапии составила 5,8±1,2 мес (3–9 мес). Структура назначений и эффективность терапии при ХБФ значительно отличались от таковых при ОБФ. В 31,1% (84 больных) случаев терапия вообще не назначалась, так как болевой синдром на момент осмотра отсутствовал или был не значим для больного. В основу выбора в качестве стартовой терапии препаратов симптоматического действия были положены следующие критерии: высокая частота и интенсивность ощущений по шкале NTSS-9, наличие аллодинии, статической гипералгезии (симптомы, в генезе которых большое значение имеют центральные механизмы) и нарушения сна. Остальным больным (n=141, 52%) назначена АЛК по 600 мг внутривенно №10. Симптоматические средства в качестве стартовой терапии были назначены 42 (15,7%) больным: антиконвульсанты – 33 (габапентин – 18 больных, прегабалин – 12, карбамазепин – 3), дулоксетин – 9 больным. Терапия антидепрессантами у пациентов с ХБФ сопровожТаблица 4. Частота применения антиконвульсантов, антидепрессантов и АЛК при разных формах болевой ДП (%) ОБФ ХБФ Антидепрессанты 65 1,6 Антиконвульсанты 35 49 АЛК 0 49,4 далась побочными эффектами, потребовавшими отмены препарата у 6 из 9 больных, которым затем назначены габапентин и прегабалин. В результате изменения терапии антиконвульсанты получали 39 (92,8%) больных и 3 пациента – антидепрессанты. Антиконвульсанты в целом отличались меньшим числом и выраженностью побочных действий, которые привели к отмене препарата у 5 больных (3 – прегабалин и 2 – габапентин). В остальном побочные эффекты наблюдались в 15% случаев и спонтанно уменьшались до незначительных через 12–21 день терапии. Снижение интенсивности ощущений более чем на 50% было достигнуто в 62% случаев. Средние суточные дозы препаратов: габапентин – 1840±312 мг (1200–2800); прегабалин – 340±87 мг (150–600); дулоксетин – 2 больных – 60 мг, 1 пациент – 120 мг. Дозы карбамазепина (3 больных): 400, 600 и 800 мг/сут. Среди лиц, получавших АЛК, лечение оказалось неэффективным у 58 (41,1%) больных. Они отличались от больных с наличием эффекта от АЛК более высокой интенсивностью боли (в среднем на 30%), большей частотой аллодинии, жжения и статической гипералгезии (в 5–10 раз чаще) и, таким образом, были по характеру ощущений похожи на пациентов, которым была с самого начала лечения назначена симптоматическая терапия. С учетом неэффективности АЛК у 58 больных, им было предложено симптоматическое лечение, причем согласие было получено у 50 только на антиконвульсанты. Применялись габапентин (n=27) и прегабалин (n=23). Частота клинически значимых побочных явлений между обоими препаратами не различалась (4 пациента в группе габапентина и 3 – в группе прегабалина), тем не менее, у этих больных терапию пришлось отменить. Таким образом, по группе, получавшей антиконвульсанты после отмены АЛК, целевое снижение интенсивности болей достигнуто у 32 (64%) больных. Эффективность обоих препаратов достоверно не различалась. Средняя доза прегабалина составила 348±56 мг/сут (150–600 мг), средняя доза габапентина составила 1640±250 мг/сут (1200–2400 мг). В целом, среди всех больных с ХБФ, у которых было начато лечение, эффект лечения был достигнут при применении антиконвульсантов у 82 больных, у 83 оказалась эффективной АЛК и только у 3 – дулоксетин. Эффективность симптоматического и патогенетического лечения была сходной и колебалась около 60%. Обсуждение Современный подход к лечению БФДП предполагает, что вариант течения патологии с точки зрения выбора лекарственного средства принципиального значения не имеет, и назначение лекарственного препарата будет определяться скорее его побочными эффектами и противопоказаниями, чем характером патологии. Полученные нами результаты вступают в определенное противоречие с этими принципами именно с точки зрения гетерогенности патологии и индивидуализации лечения, основанной не только на учете нежелательных явлений. С одной стороны, применение трициклических антидепрессантов практически невозможно у большинства больных СД в силу выраженных побочных эффектов, а негативное влияние дулоксетина на функцию печени и углеводный обмен в совокупности с существенными побочными эффектами при начале терапии ограничивают возможность его длительного применения при ХБФ с умеренной симптоматикой. Полученные нами данные подтверждают значительную частоту побочных явлений при терапии дулоксетином, особенно при ХБФ. Однако в нашем исследовании малая частота применения антидепрессантов обусловлена не только их побочными эффектами, но и распространенным среди пациентов мнением относительно вреда этой терапии. На основании наших данных применение антиконвульсантов представляется более предпочтительным с точки зрения частоты побочных эффектов при ХБФ. С другой стороны, анализ результатов лечения БФДП в нашей практике приводит к выводу о возможном существовании приоритетов в выборе терапии разных форм болевой нейропатии (табл. 4). Так, при ОБФ преимущество должно отдаваться антидепрессантам, так как антиконвульсанты менее эффективны. При ХБФ частота применения антидепрессантов в нашей когорте была минимальной, а частота осложнений достаточно высокой. В то же время применение антиконвульсантов представляется при ХБФ достаточно эффективным и не уступает в этом отношении АЛК. Кроме того, можно предположить, что антиконвульсанты при ХБФ следует назначать в первую очередь тем больным, у которых интенсивность симптомов высока, существенно влияет на качество жизни и ассоциирована с симптомами, в генезе которых центральные механизмы невропатической боли играют значительную роль. Вопрос о приоритете назначения габапентина или прегабалина при отсутствии прямых сравнительных РКИ, по-видимому, остается открытым. В нашем исследовании не было выявлено каких-либо факторов медицинского характера, влияющих на выбор препарата, так же как и существенных различий в их эффективности. Исключением, по-видимому, являются больные, получающие гемодиализ с болевыми формами полинейропатии или уремическим зудом, у которых предпочтение следует отдавать габапентину как препарату с более коротким периодом полувыведения [17]. Анализ РКИ, посвященных оценке эффективности габапентина, прегабалина, дулоксетина и АЛК показывает, что эффективность любого из этих препаратов для лечения ХБФ примерно одинакова, и доля больных со снижением интенсивности боли на 50% и более близка к 50% [14, 18, 19]. Отметим, что эффективность препаратов в клинической практике, как правило, ниже, чем в РКИ. Трактовка больными динамики своих ощущений в рутинной практике существенно отличается от таковой при клинических испытаниях. Такие факторы, как затраты собственных средств на лечение, отсутствие чувства обязанности и признательности к врачу за выдачу бесплатного препарата в рамках исследовательской программы, меньшее внимание к больному, оказываемое при стандартном амбулаторном приеме и многие другие психологические аспекты снижают оценку эффективности лечения. Тем не менее рассчитанная нами эффективность лечения была выше 50% для больных с ХБФ и была близка для препаратов симптоматического и патогенетического действия и не различалась между этими группами. Целевое снижение интенсивности боли при ОБФ (на 50% и более) также было достаточно высоким и достигнуто у 60% больных. Достаточно высокую эффективность лечения можно объяснить применяемым нами дифференцированным подходом к выбору лекарственного средства исходя из различий в течении БФДП. Поэтому нам представляется, что полученные данные указывают на гетерогенность БФДП и целесообразность продолжения поиска структурированного подхода к ее лечению.

About the authors

O. E Khutornaya

V. B Bregovskiy

A. G Demina

I. A Karpova

E. N Grineva

References

Supplementary files