Primenenie antibiotikov dlya lecheniya streptokokkovogo tonzillita

Full Text

Д о 80% острых и обострений хронических респираторных заболеваний сопровождается симптомом боли в горле – одной из наиболее частых причин обращения к педиатру, терапевту, оториноларингологу и врачам иных специальностей. Острое воспаление глотки – причина 1,1% от всего числа посещений пациентами врачей; 6% от числа всех визитов к педиатру, а острые тонзиллофарингиты входят в число 20 наиболее часто диагностируемых заболеваний [28, 29]. При этом боль в горле может являться доминирующей проблемой, неизбежно отражаясь на качестве жизни пациента [1]. Актуальность тонзиллярной проблемы определяется не только высокой распространенностью заболевания, но и значительным риском развития сопряженных системных заболеваний, таких как острая ревматическая лихорадка, бактериальный эндокардит, гломерулонефрит, токсический шок и т.д. Терминология В отечественной практике при острой инфекции с поражением миндалин обычно используют термин «ангина» или «тонзиллит», а воспаление лимфоидных фолликулов задней стенки глотки обычно характеризуют термином «фарингит». В клинической практике нередко, особенно в детском возрасте, наблюдается сочетание тонзиллита и фарингита, поэтому в литературе, особенно англоязычной, широко используют термин «тонзиллофарингит», предполагая воспаление стенок ротоглотки. В частности, к развитию бактериального тонзиллита чаще приводит инфекция, вызванная b-гемолитическим стрептококком группы А (БГСА), фарингиты обычно вызваны респираторными вирусами, аденоидиты – вирусами, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, эпиглоттиты – H. influenzae. Классификация и этиопатогенез Острые тонзиллиты классифицируют на первичные (банальные) ангины (катаральная, фолликулярная, лакунарная, смешанная, флегмонозная), вторичные, возникающие при инфекционных заболеваниях (скарлатина, корь, дифтерия, сифилис и т.д.), при заболеваниях крови (лейкоз, агранулоцитоз, моноцитоз), атипичные (Симановского–Плаута–Венсана, вирусная, грибковая); табл. 1. В клинической практике наиболее часто встречается эпидемическая форма заболевания, когда инфекция передается воздушно-капельным или контактным путем и вызывает первичные ангины. В детском возрасте бактериальную природу имеют до 30% ангин; в подавляющем большинстве случаев этиологическим фактором является БГСА. Значительно чаще к развитию острого тонзиллита приводит вирусная | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 11 | 41 Таблица 1. Клинические признаки, связанные с фарингитом, в соответствии с предполагаемым возбудителем бактериальной или вирусной природы Клинические проявления Предполагаемые возбудители Слабые боли в горле Риновирус, M. pneumoniae Сильные боли в горле Аденовирус, вирус гриппа, вирус простого герпеса, вирус коксаки А, стрептококки Высокая лихорадка (>39,4°С) Стрептококки Конъюнктивит Аденовирус Кашель, насморк, легкая эритема Вирус гриппа Пузырьки и язвы на слизистой губ, стоматит Вирус простого герпеса Маленькие пузырьки на задней стенке глотки Вирус коксаки А (герпетическая ангина) Сопутствующие утомление, недомогание, головная боль, лимфаденопатия Вирус Эпштейна–Барр (инфекционный мононуклеоз) Сопутствующие пятнисто-папуллезная сыпь на туловище, миалгия, сонливость ВИЧ (первичная инфекция) инфекция, в первую очередь – аденовирусы, респираторно-синцитиальные вирусы, вирус Эпштейна–Барр. Считается, что вирусные формы острых тонзиллитов преимущественно возникают в осенне-зимний период и преобладают у детей первых 3 лет жизни (до 90%), а в возрасте старше 5 лет увеличивается частота бактериальных форм (до 50%) [12]. Значимую роль в развитии заболевания в детском возрасте имеют также внутриклеточные возбудители – Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, которые высевают соответственно в 10–24% и 5–21% наблюдений, причем хламидиями инфицируется весь эпителий глотки, что может являться причиной хронизации процесса [4, 7]. Считается, что развитие ангины происходит по типу гиперергической аллергической реакции, причем к сенсибилизации организма приводит разнообразная микрофлора лакун миндалин и продукты белкового распада, а пусковым механизмом развития заболевания могут являться разные факторы экзогенной или эндогенной природы. Аллергический фактор может служить предпосылкой возникновения инфекционно-аллергических заболеваний, таких как ревматизм, гломерулонефрит, неспецифический инфекционный полиартрит, достаточно часто являющихся осложнением тонзиллита, особенно индуцированного БГСА, так как они обладают высокой адгезивной способностью к мембранам слизистых оболочек, устойчивостью к фагоцитозу, выделяют многочисленные экзотоксины, вызывающие сильный иммунный ответ, содержат антигены, перекрестно реагирующие с миокардом, а включающие их иммунные комплексы участвуют в поражении почек [6, 8]. Особенности терапевтического подхода Лечение острых тонзиллитов и фарингитов комплексное и включает ирригационную терапию, использование местных антибактериальных препаратов и системные антибиотики [10]. Лекарственные препараты, используемые для местного лечения воспалительных заболеваний глотки, можно условно разделить на 6 групп: топические антибиотики, антисептики, местные антимикотики, иммунокорректоры, местноанестезирующие и противовоспалительные препараты, гомеопатические средства. Необходимо помнить, что в педиатрической практике не следует использовать препараты, содержащие хлоргексидин, из-за его токсичности; с осторожностью следует рекомендовать средства, обладающие раздражающим действием и высокой аллергенностью, т.е. медикаменты, содержащие производные йода, прополис, сульфаниламиды. Кроме того, пациентам, страдающим аллергией к пыльце растений, с особой осторожностью можно назначать препараты, содержащие растительные антисептики и эфирные масла. При вирусной этиологии тонзиллитов и фарингитов возможно ограничиться назначением ирригационной терапии и местных антисептиков, однако бактериальная этиология заболевания, особенно БГСА, требует обязательного применения системных антибиотиков. Следует помнить, что нерациональная системная антибактериальная терапия ангин – нередкая причина развития хронического тонзиллита, возникновения регионарных и системных осложнений, которые обычно связаны со стрептококковой этиологией ангины; при этом поздние осложнения обычно развиваются в стадии реконвалесценции, на 8–14-е сутки после начала болезни. Необходимо также учитывать, что при БГСА-тонзиллитах не формируется стойкого иммунитета и в периоде реконвалесценции высока вероятность рецидива заболевания [6]. В связи с этим крайне важно следовать принципам рациональной антибактериальной терапии, а именно: назначение препарата с целью максимально быстрого клинического и бактериологического выздоровления; спектр действия препарата должен соответствовать вероятному возбудителю инфекции, преодолевать возможно имеющиеся механизмы резистентности и создавать максимальную концентрацию в очаге инфекции; и, что особенно актуально в педиатрической практике, назначаемый препарат должен быть удобен в применении, обладать низкой частотой нежелательных побочных явлений и приятным вкусом. Адекватная трактовка ведущего этиологического фактора (бактерии, вирусы, грибки, простейшие), клиническая форма ангины (первичная или вторичная), острота заболевания (при остром тонзиллите обычно один возбудитель, при обострении хронического – смешанная флора) [3] позволяют назначить терапию эмпирически, с учетом сведений о чувствительности к антибиотикам, его способности создавать адекватные концентрации в очаге инфекции и доказанной эффективности и безопасности его применения. Следует учитывать, что системные антибиотики у детей с острым вирусным тонзиллитом в качестве стартовой терапии не показаны, а должны назначаться лишь при присоединении бактериальной инфекции. В связи с этим необходимо дифференцировать острые вирусные и БГСА-тонзиллиты. У детей старше 3 лет и взрослых с этой целью возможно использование шкалы McIsaac, позволяющей предположить наличие БГСА [27], однако ведущими в диагностике должны быть микробиологические методы, в том числе экспресс-тесты, обладающие высокой специфичностью (до 90%) при чувствительности до 95% [20, 24]; табл. 2. Ограничивают применение этих методик отсутствие доступных лабораторий, слабое знакомство с экспресс-методами и раннее применение антибиотиков, резко снижающих вероятность высева стрептококка [12]. Таблица 2. Клиническая шкала оценки и вероятность положительного посева на стрептококк группы А Критерий Баллы Лихорадка (температура>38°С) 1 Отсутствие кашля 1 Увеличение и болезненность переднешейных лимфоузлов 1 Увеличение миндалин и/или экссудат 1 Возраст 3–15 лет 1 15–45 лет 0 ≥45 лет -1 0 баллов и менее – вероятность 1–2,5%; 1 балл 5–10%; 2 балла 11–17%; 3 балла 28–35%; 4 балла и более 51–53% Клинические прогностические правила на основе этих критериев были проверены на взрослых и детях для выявления пациентов, у которых оценки фарингеальных культур или экспресс-теста на антиген-обнаружение гарантированы. Например, в отсутствии тех или иных факторов риска, таких как известная предрасположенность человека к стрептококковому фарингиту или острой ревматической лихорадки в анамнезе или ревматическая болезнь сердца, фарингеальные культуры и экспресс-тест на антиген не будут показаны у пациентов при отсутствии перечисленных критериев или наличии только одного из них. Еще одним предупреждением в принятии решения о взятии фарингеальной культуры или проведении экспресс-теста на обнаружение антигена есть факт, что некоторые люди являются бессимптомными носителями Streptococcus pyogenes. Организм может быть инфицирован из глотки в отсутствие симптомов или признаков инфекции в течение зимних месяцев примерно у 10% детей школьного возраста и реже у людей в других возрастных группах. Носительство может сохраняться в течение недель или месяцев с очень низким риском заражения окружающих или перехода в гнойную или негнойную форму фарингита. Таким образом, в отсутствие соответствующих клинических данных позитивная культуральная проба или экспресс-теста на обнаружение антигена, вероятно, отражает случайное носительство S. pyogenes. Антибактериальная терапия Традиционно препаратом выбора при БГСА-тонзиллите являются пенициллины и цефалоспорины, так как по данным отечественных исследований резистентности in vitro к b-лактамам у БГСА не наблюдается [5]. Однако, по западным данным, до 30% стрептококковых инфекций у детей вызваны БГСА, продуцирующим b-лактамазу, и являются пенициллинрезистентными [32]. Кроме того, при лечении препаратами пенициллинового ряда детей с острыми БГСА-тонзиллитами высока вероятность рецидива заболевания, которые наблюдаются до 32% наблюдений [2]. Для эрадикации БГСА необходим 10-дневный курс антибактериальной терапии, однако имеются данные, что к 9-му дню стандартной пенициллинотерапии только 8% пациентов продолжают курс лечения. Это может быть связано с тем фактом, что уже на 2–3-й день от начала терапии, как правило, наступает выраженное клиническое улучшение. Проблемы Возможными причинами неэффективности терапии пенициллинами может быть инактивация антибиотика b-лактамазами сопутствующих микроорганизмов (H. influenzae, S. aureus, M. catarrhalis, Haemophilus parainfluenzae) [17] и внутриклеточная локализация БГСА. Хотя БГСА считаются внеклеточными патогенами, исследования продемонстрировали, что эти микроорганизмы могут проникать внутрь эпителиальных клеток респираторного тракта человеческого организма, где они оказываются защищенными от действия антибиотиков [21]. Особенно актуальна эта проблема у больных с хроническим тонзиллитом, т.е. в условиях хронического воспаления, сопровождающегося незавершенным фагоцитозом, когда микроорганизмы, располагаясь внутриклеточно, персистируют и размножаются непосредственно в фагоцитарных клетках [6]. Другой проблемой является формирование биопленок, которые обнаруживают у 85% детей с хроническим тонзиллитом и аденоидитом [13]; более того, последние исследования показывают тесную взаимосвязь между гипертрофией миндалин и аденоидных вегетаций и наличием биопленок в их криптах [19]. Полисахаридные структуры, формирующие матрикс биопленки, эффективно защищают микроорганизмы, приводя к неэффективности традиционной терапии b-лактамами. Кроме того, аминопенициллины в связи со слабой способностью проникать через клеточную оболочку не обладают активностью по отношению к внутриклеточным возбудителям (хламидии, микоплазмы), а их применение при инфекционном мононуклеозе, который трудно дифференцировать в течение первых дней заболевания от банальной ангины, приводит к возникновению макулопапуллезной сыпи. Стратегия лечения В связи со сказанным стратегия лечения тонзиллита должна быть направлена на эрадикацию как бактериальной флоры, локализованной внутриклеточно, так и в составе бактериальной биопленки [34]. Такими способностями обладают антибиотики из группы макролидов, обладающие антибактериальной активностью как в отношении БГСА, так и внутриклеточных возбудителей. Кроме того, макролиды, а среди них в первую очередь – кларитромицин, обладают выраженным противовоспалительным и иммуномодулирующим действием и способны разрушать структуру биопленок. Особенностью макролидов, и в частности кларитромицина, является способность повреждать матрикс биопленки, нарушая ее структуру и функционирование и увеличивая ее проницаемость, в том числе для других антибиотиков. Это свойство кларитромицина было показано для биопленок, сформированных такими микроорганизмами, как Pseudomonas aeruginosa, S. aureus, в том числе пенициллинрезистентными, грибов рода Candida и др. [15, 18, 33]. Еще одним серьезным преимуществом макролидов являются их неантибиотические эффекты – противовоспалительные и иммуномодулирующие, которыми обладают преимущественно 14и 15-членные макролиды [35]. Кларитромицин Среди препаратов этой группы кларитромицин максимально повышает фагоцитарную активность нейО т о р и н о л а р и н г о л о г и я трофилов и макрофагов, обладает синергидным эффектом с комплементом сыворотки и увеличивает активность Т-киллеров, что особенно важно при лечении сочетания вирусной и бактериальной инфекции [11]. Кроме того, кларитромицин обладает собственным противовоспалительным действием за счет снижения продукции медиаторов воспаления – интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли, молекул межклеточной адгезии ICAM, Е-селетина и др. [23]. Оригинальным кларитромицином является препарат Клацид® – полусинтетический 14-членный макролид последней генерации, обладающий широким спектром действия как на грамположительную, так и грамотрицательную микрофлору, в том числе и на микроорганизмы внутриклеточной локализации. Клацид® обладает максимальной активностью в отношении pyogenes, S. aureus и S. pneumoniae и не оказывает действия на Escherichia coli, поэтому не вызывает клинически значимых нарушений со стороны нормальной кишечной микрофлоры. Кларитромицин также активен в отношении некоторых атипичных микробных возбудителей человека, включая C. pneumoniae, M. pneumoniae [14]. Клацид® обладает способностью активно проникать в ткани респираторного тракта и создавать там концентрации, многократно превышающие плазменные. В частности, концентрация Клацида в ткани небных миндалин в 2–6 раз превышает концентрацию, отмечаемую в сыворотке крови [16]. Это позволяет существенно повысить эффективность терапии и даже в ряде случаев преодолеть резистентность, продемонстрированную in vitro. Важной особенностью Клацида является образование в организме активного метаболита – 14-гидрокси-кларитромицина, который также обладает антибактериальной активностью; антибиотик и метаболит действуют синергично на некоторые стрептококки и стафилококки. Кроме того, кларитромицин обладает постантибиотическим эффектом, т.е. продолжающимся подавлением роста бактерий in vitro при удалении антибиотика из среды, в отношении S. pyogenes, S. aureus, S. pneumoniae (включая пенициллинрезистентные штаммы), H. influenzae и M. catarrhalis, который может продолжаться от 2 до 10 ч. Для повышения комплаентности терапии крайне удобна в использовании пролонгированная форма кларитромицина – Клацид® СР, рассчитанная на однократный прием в сутки. Для педиатрической практики разработана специальная лекарственная форма – Клацид® для приема внутрь в форме порошка для приготовления суспензии (25 мг/5 мл; 125 мг/5мл). При лечении острых тонзиллитов, в том числе БГСАэтиологии, кларитромицин показал высокий профиль эффективности: по данным разных клинических исследований, кларитромицин продемонстрировал клиническую эффективность от 91 до 98%, а частота достижения бактериологической эрадикации составляла от 88 до 100% [22, 26, 30, 31]. Нежелательные явления при использовании кларитромицина обычно носят легкий, непродолжительный характер и редко требуют отмены препарата. У детей чаще всего отмечают побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота и рвота, боли в животе), а также головные боли [11]. Аллергия на макролиды встречается значительно реже, чем на пенициллины [25]. Заключение В заключение хочется еще раз подчеркнуть, что подходы к лечению тонзиллита должны опираться на доказательно обоснованные рекомендации и стандарты, которые суммировали наиболее эффективные, безопасные и экономически оправданные схемы терапии в тех или иных клинических ситуациях. К сожалению, это требование далеко не всегда и не в полной мере выполняется нашими врачами. Следует помнить, что именно доказательные данные в наилучшей степени проводят взаимосвязи между этиологией, клиникой и оптимальной лечебной тактикой. Таким образом, антибактериальный препарат группы макролидов кларитромицин (Клацид®, Клацид® СР) – средство выбора для лечения тонзиллярной патологии благодаря совокупности оптимального спектра действия, бактерицидного и неантибиотических эффектов и может рассматриваться как средство первой линии наравне с пенициллинами при лечении острых и обострения хронических тонзиллитов. Этому в немалой степени способствуют и высокая эффективность в отношении типичных и атипичных возбудителей тонзиллита, тропность антибиотика к лимфоидной ткани, отсутствие влияния на нормальную микрофлору желудочно-кишечного тракта и редко отмечаемые нежелательные явления.

About the authors

A. B Turovskiy

A. S Tavmasyan

V. V Kondrashova

Yu. A Karyuk

References

Supplementary files