Stabil'naya stenokardiya: neobkhodimyy balans medikamentoznogo i invazivnogo lecheniya

Full Text

В нашей стране ведущей причиной смертности, особенно в трудоспособном возрасте, является ишемическая болезнь сердца (ИБС), связанная с атеросклерозом коронарных артерий (КА) и представленная острыми (с присоединением тромбоза) и хроническими формами, включая больных, ранее перенесших инфаркт миокарда (ИМ) [1, 2]. Одной из наиболее распространенных форм ИБС является стабильная стенокардия (с учетом лиц, ранее перенесших ИМ) [2; 3]. Частота появления стенокардии зависит от пола и возраста. У мужчин распространенность ее увеличивается от 2–5% в возрасте 45–54 лет до 11–25% в возрасте 65–74 лет, у женщин, соответственно, от 0,5–1% до 10–14%. После 75 лет у мужчин и женщин распространенность стенокардии сначала уравнивается, затем начинает преобладать у женщин. Рассчитано, что число лиц, страдающих стенокардией, составляет 30–40 тыс. на 1 млн населения, причем более чем у 1/2 из них изза тяжести клинических симптомов значительно ограничена повседневная активность, что нередко ведет к инвалидизации. Особенности течения ИБС в современных условиях Для эффективного лечения любого заболевания наряду с пониманием причин и механизмов развития данной патологии необходимо также знание особенностей течения болезни в современных условиях. Как показали последние исследования, сегодня популяция больных с ИБС отличается значительным увеличением числа лиц пожилого возраста, больных с клиническими проявлениями хронической сердечной недостаточности (ХСН), увеличением числа больных после процедур реваскуляризации миокарда, особенно коронарной ангиопластики, большой распространенностью сахарного диабета (СД) [3]. В этом плане важны результаты клинико-эпидемиологических исследований, одним из которых явилось недавно проведенное исследование ПРИМА, основной целью эпидемиологической части которого было выявление особенностей российской популяции больных со стабильной стенокардией и уточнение характера и объема медикаментозной и немедикаментозной терапии, проводимой пациентам со стабильной стенокардией в Российской Федерации [4]. Эпидемиологическая часть исследования проводилась в 36 регионах страны. В ней приняли участие 230 российских терапевтов и кардиологов. Врачи включили в исследование в общей сложности 2258 пациентов с установленным диагнозом «стабильная стенокардия». Средний возраст пациентов составил 60,3 года (от 27 до 95 лет), 31% из них были старше 65 лет. Среди включенных в исследование пациентов были 59% мужчин и 41% женщин. У 62,1% пациентов имелась инвалидность. Наследственность по ИБС отмечена у 53,8% пациентов, ожирение (индекс массы тела ≥30,0 кг/м2) – у 28,3%, избыточная масса тела (индекс массы тела ≥25,0 кг/м2) – у 79,2%. Курили 19,0%, еще 22,6% пациентов курили в прошлом, но к моменту включения в исследование отказались от этой привычки. ИМ до включения в исследование перенесли 61,3% больных, инсульт – 7,0%. Повышенное систолическое артериальное давление – САД≥140 мм рт. ст. и/или диастолическое – ДАД≥90 мм рт. ст. выявлено у 70% пациентов, среднее число приступов стенокардии в неделю (не менее 7) отмечено у 33,5%. Артериальная гипертензия была выявлена у 87,2% больных, ХСН – у 76%, СД – у 14,1%. Уровень общего холестерина в крови не менее 5,0 ммоль/л был у 70,4% пациентов. У 10,8% больных уровень глюкозы крови натощак составил не менее 6,5 ммоль/л [4]. Эти данные говорят о том, что российская популяция больных со стабильной ИБС имеет большую частоту факторов риска, явно недостаточную их модификацию и, соответственно, высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений. С другой стороны, наряду с явным «старением» болезни ИБС все чаще встречается и в молодом возрасте, до 40 лет, поэтому становятся актуальными не только ранняя диагностика, но и проведение мероприятий, направленных на предупреждение ИМ и дисфункции левого желудочка. Профилактические меры Профилактика ИМ и преждевременной смерти при ИБС достигается с помощью вмешательств, направленных на: 1) замедление прогрессирования атеромы, 2) стабилизацию атеросклеротической бляшки за счет уменьшения выраженности воспаления сосудистой стенки и защиты эндотелиальной функции и 3) предупреждение развития тромбоза, если эндотелиальная дисфункция или разрыв атеромы все же происходит [3]. Для предупреждения развития и прогрессирования атеросклероза коронарных артерий (КА) используется комплекс немедикаментозных и медикаментозных вмешательств, причем первые не менее эффективны, чем вторые, и должны применяться у всех пациентов с диагнозом ИБС [1, 2]. Это физическая активность, ограничение холестеринсодержащих продуктов и контроль массы тела, устранение курения. То, что физическая активность благоприятно влияет на состояние здоровья и снижает риск развития ИМ у больных с ИБС, было установлено давно. Однако в этом году впервые появились данные о новом, ранее неизвестном, механизме этого благоприятного влияния. Был проведен анализ базы данных проспективного когортного исследования Whitehall II [5]. В анализ (учитывались уровни Среактивного белка, интерлейкина-6, дневники физической активности) были включены данные о 3092 мужчинах и 1197 женщинах, которые при включении в 1991–1993 гг. находились в среднем возрасте 49,2 года, с оценкой состояния с интервалом 5 и 10 лет. Рекомендуемый уровень физической активности должен был быть не менее 2,5 ч в нед. Этому критерию отвечали 50% участников при включении с увеличением до 84% через 5 и 83% через 10 лет. Оказалось, что в группе рекомендуемой физической активности уровни воспалительных маркеров С-реактивного белка и интерлейкина-6 были достоверно ниже на 0,16 мг/л и 0,2 пг/мл соответственно по сравнению с группой низкой активности [5]. Медикаментозная терапия В настоящее время хорошо доказана эффективность медикаментозных мероприятий в профилактике и лечении атеросклероза. Для снижения риска развития осложнений используются такие классы препаратов, как антитромбоцитарные (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), липидснижающие (статины), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), b-блокаторы (после перенесенного ИМ) [1–3]. Ацетилсалициловая кислота в дозе 75–150 мг является препаратом выбора для большинства больных со стабильной ИБС. Альтернативой ей может быть клопидогрел 75 мг в день. Снижение уровня холестерина плазмы с помощью статинов (симвастатин, аторвастатин, розувастатин) у больных с ИБС, особенно при высоком риске осложнений, сопровождается значительным уменьшением риска сердечно-сосудистых осложнений, в том числе фатальных, а также снижением общей смертности. При лечении статинами большое значение имеет достижение целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности в соответствии с рекомендациями [6]. Ингибиторы АПФ рекомендуются для лечения больных со стабильной стенокардией с сопутствующей артериальной гипертензией, СД, ХСН, асимптомной дисфункцией левого желудочка и после ИМ. У больных со стабильной стенокардией без указанных сопутствующих заболеваний и состояний предполагаемые выгоды от лечения следует соизмерять с затратами и возможными рисками развития нежелательных явлений, а использовать дозы и препараты с доказанной эффективностью по этому показанию (рамиприл или периндоприл). Риск развития смерти от сердечно-сосудистых причин и ИМ снижается на фоне назначения b-блокаторов до 30%, доза которых подбирается с учетом назначаемых в ранее проведенных исследованиях и достигнутой частоты сердечных сокращений – ЧСС (рекомендуемая ЧСС – 55–60 уд/мин). Второй, не менее важной задачей в лечении больных с ИБС является улучшение качества жизни больных. Это в первую очередь относится к больным со стабильной стенокардией. Уменьшение количества приступов стенокардии и/или эпизодов ишемии миокарда в значительной степени улучшает качество жизни больных. Напротив, каждый приступ стенокардии как клиническое проявление ишемии миокарда вследствие несоответствия повышенной потребности миокарда в кислороде при ограничении доставки крови через суженные КА не только ухудшает качество жизни, приводит к нарушению трудоспособности, но и таит в себе потенциальную угрозу развития ИМ. Критериями успешного лечения больных со стабильной стенокардией является полное или почти полное устранение приступов и возвращение к нормальной физической активности при минимальных побочных явлениях [1, 2]. Решается эта задача путем дальнейшего совершенствования алгоритма антиангинальной терапии и правильного сочетания с процедурами реваскуляризации миокарда. В исследовании ПРИМА было показано, что российские пациенты в основном имеют высокий функциональный класс (ФК) тяжести стабильной стенокардии. Стабильная стенокардия I ФК была только у 4,16%, II ФК – у 59,96%, III ФК – у 30,96% и IV ФК – у 0,4% больных [4]. Это‌‌ говорит о низком качестве жизни многих больных со стабильной стенокардией и требует как коррекции лекарственной антиангинальной терапии, так и, в конечном итоге, проведения реваскуляризации миокарда. Классический подход к лечению стенокардии заключается в применении вмешательств, в первую очередь медикаментозных, направленных либо на увеличение доставки кислорода к сердечной мышце, либо на уменьшение потребности миокарда в кислороде. Препараты, традиционно используемые для этих целей, – b-блокаторы, антагонисты кальция (АК) и нитраты – оказывают свое антиангинальное/антиишемическое действие через изменение гемодинамических параметров деятельности сердца (ЧСС, коронарный кровоток, преди посленагрузка и др.) и АД, а также средства метаболического или цитопротективного действия. При лечении стенокардии врач ориентируется на клинический эффект (частота приступов, количество таблеток нитроглицерина), результаты нагрузочных тестов, если они выполнимы, и данные суточного мониторирования электрокардиокрафии, особенно в случае безболевой ишемии миокарда. Для оценки эффективности антиангинальной терапии в больших группах больных со стенокардией проводят специальные исследования. b-Блокаторы уменьшают ЧСС и АД во время нагрузки, задерживают или предотвращают развитие болей и ишемических изменений на электрокардиограмме. При подборе дозы ориентируются на частоту приступов, обычно стараются замедлить ЧСС до 55–60 уд/мин. АК обычно назначаются при недостаточном антиангинальном эффекте нитратов или b-блокаторов. В основном верапамил и дилтиазем особенно показаны для лечения вазоспастической стенокардии. Это класс препаратов с разными гемодинамическими эффектами (группа дигидропиридинов и препараты с ритмзамедляющими эффектами – верапамил и дилтиазем) и, соответственно, спектром побочного действия, что необходимо учитывать в выборе препарата. При применении нитратов уменьшаются частота и тяжесть приступов стенокардии, однако назначение длительно действующих нитратов после перенесенного ИМ не приводит к улучшению прогноза. При развитии толерантности к нитратам ухудшается контроль за приступами стенокардии. Активатор калиевых каналов препарат никорандил одновременно обладает свойствами органических нитратов и активирует аденозинтрифосфатзависимые калиевые каналы. Никорандил расширяет коронарные артериолы и вены, воспроизводит защитный эффект ишемического прекондиционирования. Новый класс антиангинальных средств – ингибиторы активности клеток синусового узла (ивабрадин), обладает выраженной селективной способностью к блокаде f-каналов, выраженному ингибированию If-тока и замедлению ЧСС. Ивабрадин рекомендуется для клинического применения в качестве антиангинального средства больным со стабильной стенокардией с синусовым ритмом как при непереносимости или противопоказаниях к применению b-блокаторов, так и для совместного применения с b-блокаторами, если последние не контролируют ЧСС, а увеличение их дозы невозможно. В целом ряде контролируемых клинических исследований с использованием двойного слепого метода было показано, что миокардиальный цитопротектор триметазидин в монотерапии и в комбинации с любым из антиангинальных средств не только уменьшает количество приступов стенокардии и число потребляемых таблеток нитроглицерина, но и достоверно увеличивает время физической нагрузки на велоэргометре и тредмиле, объем выполненной работы, толерантность к физической нагрузке [7]. Известен механизм действия | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 14 | № 10 триметазидина – селективное угнетение «длинноцепочечной» 3-кетоацилКоАтиолазы – фермента, участвующего в окислении свободных жирных кислот, и этот класс получил название «3-КАТ-ингибиторы». Триметазидин назначается в таблетках модифицированного высвобождения по 35 мг 2 раза в день. При использовании цитопротективного (метаболического) метода в лечении стабильной стенокардии можно избежать неблагоприятных последствий при назначении или увеличении доз гемодинамических активных средств (нитраты, b-блокаторы, АК) в виде снижения АД, брадикардии и т.д. Триметазидин может с успехом применяться у лиц пожилого и молодого возраста, с нарушениями углеводного обмена и при сопутствующей недостаточности кровообращения. Получены данные о том, что триметазидин до и после процедур реваскуляризации миокарда может оказать благоприятное влияние на ишемическое повреждение миокарда и быть эффективным в лечении стенокардии, возобновившейся после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) [8–10]. В упоминавшемся исследовании ПРИМА назначение триметазидина (препарата Предуктал МВ, Лаборатории Сервье, Франция) сопровождалось существенным улучшением клинического течения заболевания, что проявлялось уменьшением среднего числа приступов стенокардии в неделю, сокращением среднего потребления короткодействующих нитратов в неделю, улучшением качества жизни, уменьшением выраженности основных клинических проявлений ХСН и снижением ее ФК [4]. В последнее время было показано, что миокардиальный цитопротектор триметазидин не только уменьшает выраженность ишемии миокарда и, соответственно, частоту приступов стенокардии, но и может способствовать уменьшению ишемической дисфункции миокарда. В одно из исследований были включены 200 больных (средний возраст 54,7 года) с ишемической дисфункцией левого желудочка на фоне многососудистого поражения КА [11]. Больные были рандомизированы для получения триметазидина 20 мг по 3 раза в день и плацебо сроком на 24 мес. Исходно и через 24 мес лечения у всех больных проводился нагрузочный тест, в ходе которого выполнялась инъекция 99mTc-MIBI с последующим анализом томограмм (SPECT) сердца после нагрузки и в состоянии покоя. Стандартная антиангинальная терапия отменялась за 48 ч (нитраты – за 6 ч) до проведения нагрузочных тестов и возобновлялась немедленно после тестирования. Исходно все показатели сократительной функции миокарда, включая индекс систолической толщины стенки и движение стенки левого желудочка, были одинаковыми в обеих группах. В конце исследования у 91% больных в группе триметазидина против 22 больных в группе плацебо было значительное уменьшение частоты приступов стенокардии в неделю (3,9 против 5,7, p<0,01). Еженедельная потребность в таблетках нитроглицерина была значительно ниже на фоне триметазидина по сравнению с плацебо на завершающем этапе исследования (2,3 против 6,1, p<0,001). В этом исследовании была подтверждена антиангинальная эффективность препарата. Эти данные подкрепляются значительным изменением перфузии миокарда по результатам позитронноэмиссионной томографии сердца. Значительно уменьшились суммарный индекс при нагрузке и в покое на фоне триметазидина (с 19,8 до 11,2, p<0,00001 и с 12,4 до 5,8, p<0,00001). В группе плацебо отмечалось недостоверное снижение этих показателей. В группе триметазидина достоверно увеличилась продолжительность нагрузочной пробы – с 4,6 до 5,8 мин (p<0,01). На фоне лечения триметазидином увеличилились индекс толщины стенки левого желудочка в систолу на 89,5% (p<0,00001) и фракция выброса левого желудочка на 23% (p<0,001) без значительных изменений параметров гемодинамики. Таким образом, триметазидин не только уменьшает количество приступов стенокардии у больных с ишемической кардиомиопатией, но и объективно снижает выраженность ишемического повреждения миокарда. Улучшение миокардиальной функции с помощью триметазидина не сопровождалось изменением показателей гемодинамики. В клиническом отношении следует отметить, что за время наблюдения была достоверно более высокая смертность (умерли 38 больных) в группе плацебо по сравнению с группой триметазидина (умерли 8 больных). Авторы считают, что эти данные дают основание для планирования крупномасштабного исследования по оценке влияния триметазидина на течение ишемической кардиомиопатии [11]. При недостаточном эффекте сначала используются максимальные дозы одного антиангинального препарата (обычно b-блокатор), а затем присоединяется второе лекарственное средство для комбинированной терапии. Однако возможности этих лекарственных средств нередко оказываются недостаточными для предупреждения развития стенокардии, а увеличение дозы приводит к развитию неприемлемых побочных явлений. Инвазивные методы Наряду с недостаточным, а подчас нерациональным использованием антиангинальной терапии причина низкого качества жизни у больных стабильной стенокардией – это неиспользование возможностей инвазивного лечения, т.е. методов реваскуляризации миокарда. Важно соблюдать преемственность и баланс медикаментозного и инвазивного лечения. Инвазивная стратегия традиционно рекомендовалась больным с высоким риском осложнений и доказанной пользой в улучшении прогноза при проведении аортокоронарного шунтирования – АКШ (больные с поражением ствола левой КА или трехсосудистым поражением с низкой фракцией выброса), а также больным с плохо контролируемой с помощью препаратов стенокардией. Однако в последние годы коронарная ангиопластика, особенно после внедрения в клиническую практику Влияние присоединения ЧКВ к ОМТ у больных со стабильной ИБС (метаанализ 12 рандомизированных исследований, n=7182 больных) Конечные точки ОР (95%, ДИ) Общая смертность 0,85 (0,71–1,01) Сердечная смертность 0,71 (0,47–1,06) Нефатальный ИМ 0,93 (0,70–1,24) Повторные ЧКВ/АКШ 0,93 (0,76–1,14) Отсутствие стенокардии 1,20 (1,06–1,37) Примечание. ОР – относительный риск, ДИ – доверительный интервал. Circ Cardiovasc Interv 2012; published August 7. И ш е м и ч е с к а я б о л е з н ь с е р д ц а метода стентирования и существенного снижения риска рестеноза, использовалась с быстро нарастающей частотой, нередко у больных с ИБС без стенокардии или с достаточно хорошим эффектом медикаментозной терапии [12, 13]. Коронарная ангиопластика стала в последние годы основным методом реперфузионной терапии в лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с подъемом сегмента ST с выживаемостью больных при раннем использовании до 95%. Метод также широко применяется в лечении больных с ОКС без подъема ST с высоким риском осложнений. В этой клинической ситуации также значительно улучшается выживаемость больных. Предполагалось, что и у больных со стабильной ИБС успешное лечение стенозирующих повреждений КА будет не только устранять стенокардию, но и снижать риск развития осложнений, в частности ИМ и смерти. Однако, по результатам проведенных сравнительных исследований медикаментозного и инвазивного лечения больных со стабильной стенокардией, оказалось, что это не так. Предположение о большей эффективности стентирования КА в сравнении с медикаментозной терапией у больных со стабильной ИБС в снижении риска развития осложнений изучалось в крупном исследовании COURAGE [14]. Были рандомизированы 2287 больных со стабильной ИБС на группы коронарной ангиопластики (n=1149) и оптимального медикаментозного лечения (n=1138). Первичной целью исследования были смерть от любой причины и нефатальный ИМ при длительности наблюдения от 2,5 до 7,0 года. Следует отметить, что больные получали одинаковое медикаментозное лечение в полном соответствии с современными рекомендациями. В течение 4,6 года в группе ангиопластики было отмечено 211 (19,0%) событий первичной точки, что не отличалось от исходов в группе медикаментозного лечения – 202 (18,5%) события. Не было выявлено достоверных отличий в частоте развития основных сердечно-сосудистых осложнений, за исключением меньшей частоты стенокардии у больных в группе медикаментозного лечения. Аналогичные результаты были получены и в других работах. В исследовании BARI 2D 2368 пациентов с стабильной стенокардией и сопутствующим СД типа 2 были рандомизированы к оптимальному медикаментозному лечению, или помимо оптимальной медикаментозной терапии им проводилась реваскуляризация (по усмотрению лечащего врача – ЧКВ или коронарное шунтирование) [15]. Через 5 лет наблюдения выживаемость в группе инвазивного лечения составила 88,3%, что достоверно не отличалось от группы реваскуляризации – 88,2%. Также не было отмечено достоверной разницы по другим основным сердечно-сосудистым событиям (ИМ, инсульт и др.). Таким образом, результаты BARI 2D в точности повторили результаты исследования COURAGE, т.е. у больных со стабильной стенокардией даже при наличии сопутствующего СД ЧКВ не имеет дополнительных преимуществ перед оптимальной медикаментозной терапией в плане улучшения прогноза. В 2012 г. был опубликован самый крупный и детальный метаанализ исследований по сравнению влияния на выживаемость у больных со стабильной ИБС, получающих оптимальную медикаментозную терапию (ОМТ) и инвазивное лечение в сочетании с ОМТ [16]. В анализ вошли 12 рандомизированных исследований с общим числом – 7182 пациента со стабильной ИБС с длительными сроками наблюдения. Были исключены больные с ОКС, имевшим место менее 1 нед до включения в исследование. Оказалось, что присоединение коронарной ангиопластики к ОМТ у больных со стабильной ИБС может привести только к уменьшению частоты стенокардии, но никаким образом не защищает от развития ИМ и смерти (см. таблицу). Подобное соотношение наблюдается и через 1 год, и до и после 5 лет после включения в исследование. Следует отметить, что по мере все большего применения стентов, и особенно стентов с лекарственным покрытием, результаты инвазивного лечения больных со стабильной стенокардией улучшаются, однако достоверно не отличаются по влиянию на показатели выживаемости в сравнении с ОМТ. Будет ли более эффективным стентирование КА у больных со стабильной ИБС и высоким риском развития ИМ (при наличии больших зон ишемии по данным нагрузочного тестирования и радионуклидных исследований), изучается в крупном многоцентровом исследовании ISCHEMIA, которое ориентировочно закончится в конце этого десятилетия. Таким образом, инвазивная стратегия ведения больных (ангиопластика КА со стентированием), страдающих стабильной формой ИБС, не снижает риска развития смерти, ИМ и других сердечно-сосудистых событий в сравнении с больными, получавшими ОМТ. Это указывает на высокий потенциал медикаментозной стратегии ведения больных со стабильной стенокардией при условии правильного всестороннего применения. В этой ситуации инвазивная стратегия рекомендуется больным со стабильной стенокардией при неподдающейся активному антиангинальному лечению стенокардии. Заключение Эффективное лечение больных со стабильной стенокардией может существенно снизить риск развития ИМ, сердечной недостаточности и увеличить продолжительность жизни, а также улучшить качество жизни больных. Это указывает на необходимость не только поиска и внедрения новых лекарственных препаратов, но и дальнейшего совершенствования алгоритма антиангинальной терапии и правильного сочетания с процедурами реваскуляризации миокарда. Использование всех возможностей антиангинальной терапии позволяет рассчитывать на получение оптимального результата при лечении больных со стабильной стенокардией, причем в долгосрочной перспективе это не уступает методам инвазивного лечения. Сегодня ЧКВ рекомендуются только в случаях сохраняющейся стабильной стенокардии, нарушающей качество жизни больного, на фоне интенсивной антиангинальной терапии.

About the authors

Yu. A Karpov

References

Supplementary files