Khronicheskaya obstruktivnaya bolezn' legkikh i arterial'naya gipertoniya (obzor literatury)

Full Text

Х роническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – одна из важнейших причин нарушения здоровья и смертности во всем мире. По данным Российского респираторного общества, в нашей стране более 16 млн больных ХОБЛ. Это заболевание наносит значительный экономический ущерб, связанный с временной и стойкой утратой трудоспособности самой активной части населения. По прогнозам экспертов Всемирной организации здравоохранения за период 1990–2020 гг. ХОБЛ по смертности переместится с 6 на 2-е место, по заболеваемости – с 12 на 5-е [1]. В настоящее время ХОБЛ занимает 4-е место среди причин смертности, причем этот показатель продолжает расти. Определение этому заболеванию дано в международных рекомендациях по диагностике и лечению ХОБЛ (GOLD, 2011): «Хроническая обструктивная болезнь легких – заболевание, которое можно предотвратить и лечить, характеризующееся существенными внелегочными проявлениями, способными дополнительно отягощать течение болезни у отдельных пациентов. Ее легочная составляющая характеризуется ограничением скорости воздушного потока, которое обратимо не полностью». Коморбидный фон Поскольку ХОБЛ обычно развивается у длительно курящих лиц в среднем и пожилом возрасте, такие пациенты часто страдают и другими заболеваниями, связанными с курением или возрастом [2]. Большинство пациентов с ХОБЛ имеют два сопутствующих заболевания, 1/2 которых связана с сердечно-сосудистой патологией (GOLD, 2011). На ежегодном конгрессе ERS в 2009 г. ученые из Великобритании J.Feary, N.Barnes представили результаты исследования компьютерной базы The Health Improvement Network, объединяющей более 5 млн историй болезни пациентов. Согласно этому исследованию пациенты с ХОБЛ в 5 раз чаще имеют диагноз «сердечно-сосудистое заболевание» (ССЗ). В группе от 35 до 45 лет в 7,6 раза у пациентов с ХОБЛ выше шансы наличия коморбидной сердечно-сосудистой патологии. У молодых пациентов с ХОБЛ риск развития инфаркта миокарда возрастает в 12 раз. Заболевания сердца и сосудов ССЗ являются основной причиной госпитализации пациентов с ХОБЛ в 42% случаев, тогда как респираторные осложнения – только в 14% [3]. Исследования последних лет показали, что ХОБЛ является независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Показатель объема форсированного выдоха за 1-ю секунду может быть фактором прогнозирования сердечно-сосудистой смертности [4, 5]. У пациентов с ХОБЛ в 2–3 раза выше риск развития ССЗ и в 1,6 раза артериальной гипертонии (АГ), которые являются ведущей причиной смертности [6, 7]. В современной концепции ХОБЛ, разработанной экспертами Всемирной организации здравоохранения, подчеркивается, что тяжесть течения и прогноз ХОБЛ часто определяются внелегочными проявлениями заболевания, в первую очередь сердечно-сосудистой патологией, характеризующейся наибольшей клинической и социальной значимостью. ССЗ обнаруживают не менее чем у 50% больных ХОБЛ [3]. В эпидемиологических исследованиях показано, что ухудшение функции легких является столь же сильным предиктором сердечно-сосудистой летальности, как и основные кардиоваскулярные факторы риска [8]. Продемонстрировано, что уменьшение показателя объема форсированного выдоха за 1-ю секунду на 10% увеличивало общую смертность на 14%, сердечно-сосудистую – 28%, риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) – 20% [3]. Высокая частота сочетания ХОБЛ и сердечно-сосудистой патологии обусловлена генетической предрасположенностью и общими факторами риска: курение, пожилой возраст, мужской пол, малоподвижный образ жизни и ожирение. В качестве основного общего патогенетического механизма, объединяющего ХОБЛ и сердечно-сосудистую патологию, рассматривается активация системного воспалительного ответа, участвующего в формировании клинических проявлений этих патологий. АГ При ХОБЛ в качестве коморбидных состояний в США на 1-м месте АГ – причина увеличения количества госпитализаций и смертности независимо от ХОБЛ [8]. В целом АГ у больных ХОБЛ представляет одно из частых коморбидных состояний в клинике внутренних болезней, являясь предметом конструктивного взаимодействия терапевтов, кардиологов, пульмонологов. По данным разных авторов, частота АГ при ХОБЛ варьирует в широких пределах, достигая 76,3%, и составляет в среднем 35% случаев [3, 9]. ХОБЛ выявляется у каждого четвертого пациента с АГ в возрасте от 25 до 64 лет [8]. ХОБЛ и АГ сближают разные ассоциированные факторы, играющие важную роль в течении и прогрессировании каждого из этих двух заболеваний: курение; избыточная масса тела; низкая физическая активность; вторичный эритроцитоз; | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 11 | 51 О б с т р у к т и в н ы е з а б о л е в а н и я вторичный гиперальдостеронизм; обструктивное апноэ во сне; легочная гипертензия; гипертензивный эффект некоторых медикаментов, используемых при лечении ХОБЛ (глюкокортикоиды, b2-агонисты). В настоящее время сосуществование ХОБЛ и сердечно-сосудистой патологии рассматривают как с позиции простого сочетания болезней у лиц пожилого возраста, так и с точки зрения развития таких основных сердечно-сосудистых событий, как АГ и ИБС, как результат системного воспаления при ХОБЛ и его внелегочных проявлений. Клинические проявления Особенностями клинической картины АГ у пациентов с ХОБЛ являются: большая частота встречаемости поражения органов-мишеней; более значительное повышение диастолического артериального давления (АД); нарушение суточного ритма АД с недостаточным его снижением в ночные часы; повышенная вариабельность АД; значительная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). нередко – повышение АД при усилении бронхообструктивного синдрома. Такая коморбидность при всей ее практической значимости имеет неоднозначную трактовку относительно патогенетической связи между ХОБЛ и АГ. На протяжении последних лет представления о взаимосвязи сердечно-сосудистой патологии и ХОБЛ стали стремительно меняться. Это было связано с получением данных о структуре сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с коморбидной патологией. Ранее считалось, что эти заболевания – отдельные независимые нозологические формы, сопутствующие друг другу, и каждая патология, развивающаяся под действием разных факторов риска, является прерогативой различных областей медицинской практики. Вместе с тем многие годы дискутируется вопрос о выделении симптоматической так называемой пульмогенной АГ у пациентов с ХОБЛ. Впервые Н.М.Мухарлямов в 1966 г. отметил, что у 20–25% больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких диагностируют АГ, связь которой с состоянием бронхиальной проходимости (подъемы АД после нарастания явлений бронхообструкции и снижение цифр АД без применения гипотензивных препаратов на фоне купирования бронхоспазма и уменьшения явлений гипоксемии) позволяет выделить ее в качестве самостоятельной симптоматической так называемой пульмогенной гипертонии (ПАГ) [10]. В генезе этой формы АГ Н.М.Мухарлямов предполагал участие гипоксии и гиперкапнии, нарушение роли легких в метаболизме биологически активных веществ (катехоламинов, серотонина, гистамина, кининов, ангиотензина II), которые являются вазоактивными агентами. Эту же точку зрения в 1990-е годы поддерживали В.Ф.Жданов и соавт. [11], которые отмечали связь развития системной АГ с бронхообструкцией при участии гипоксии, гиперкапнии, нарушений легочного газообмена и гемодинамики малого круга кровообращения у больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких. Дальнейшее развитие истории пульмогенной АГ при ХОБЛ принадлежит В.С.Задионченко и соавт. [11–13], которые даже выделяют две фазы ПАГ: в 1-й АГ носит лабильный характер и появляется в момент острого нарушения бронхиальной проходимости – лабильная АГ, во 2-й АГ становится стабильной. При этом выявляется четкая связь колебаний АД с течением основного заболевания, однако АГ сохраняется и в межприступный период. Л.И.Ольбинская и соавт. [15] также отмечали связь подъемов АД у больных ХОБЛ с развитием приступов затрудненного дыхания и нормализацию АД после купирования бронхообструкции, что объяснялось уменьшением гипоксии и вазоконстрикторных импульсов из коры головного мозга. Однако Л.И.Ольбинская не склонна была выделять АГ при ХОБЛ в самостоятельную форму АГ. Также отрицали существование ПАГ Н.Р.Палеев и соавт. [16], а системную АГ, наблюдающуюся у части больных ХОБЛ, предлагали рассматривать как сочетание ХОБЛ и АГ. Вероятнее всего, у большей части пациентов имеется сочетание АГ и ХОБЛ. В любом случае, принимая во внимание две точки зрения на сосуществование АГ и ХОБЛ, не вызывает сомнения тот факт, что наличие гипоксии при ХОБЛ усугубляет тяжесть и способствует прогрессированию уже существующей АГ либо содействует ее становлению. Наличие у больных ХОБЛ сочетанной патологии в виде АГ существенно увеличивает общий сердечно-сосудистый риск. Отсюда следует, что все пациенты с сочетанной патологией должны быть отнесены к категории высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска. Патогенетические механизмы Согласно современным представлениям основными патогенетическими механизмами, приводящими к развитию АГ при ХОБЛ, являются гипоксия, гиперкапния, которые ведут к активации симпатоадреналовой системы (САС) и РААС, системное воспаление, оксидативный стресс, вызывающие дисфункцию и/или повреждение эндотелия. В настоящее время показана доминирующая роль гипоксии как основного механизма развития системной АГ у больных ХОБЛ [11, 16]. Гипоксия может разными путями приводить к развитию АГ, в том числе повышая симпатическую вазомоторную активность [10, 17, 18]. Один из патогенетических механизмов гипоксической вазоконстрикции связан с хронической гипоксией головного мозга. Снижение оксигенации нервных центров и коры головного мозга ведет к возникновению застойных очагов возбуждения в подкорковых структурах, ответственных за формирование вазоконстрикторной доминанты с активацией САС, что в дальнейшем приводит к увеличению уровня катехоламинов, в частности норадреналина, при стабильном характере бронхиальной обструкции. Сохранение высокого уровня норадреналина при ХОБЛ свидетельствует о нарушении метаболической функции легких и роли САС в становлении и прогрессировании АГ. В то же время происходит дисбаланс адренергической рецепции в виде снижения чувствительности b-адренорецепторов при повышении чувствительности a-адренорецепторов. Повышение активности САС способствует нарушению функционального состояния центрального адренергического аппарата гипоталамо-гипофизарной системы и усилению модулирующего влияния адренокортикотропного гормона на минералокортикоидную функцию надпочечников, что приводит к увеличению секреции альдостерона [19, 20]. Кроме того, эти патологические процессы приводят к включению в патогенез почечного звена формирования гипертонии, повышению активности ренина плазмы крови, а также увеличению секреции альдостерона [21]. При бронхиальной обструкции в сочетании с АГ наблюдается высокая активность РААС, в том числе ее тканевых компонентов уже в начальной стадии заболевания [22, 23]. Известно, что нарушения микроциркуляции у больных ХОБЛ появляются рано и приводят к выраженным нарушениям системной и легочной гемодинамики [24, 25]. В большей степени наблюдается реакция со стороны артериол и прекапилляров. Под действием более ин52 | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 11 | www.consilium-medicum.com | О б с т р у к т и в н ы е з а б о л е в а н и я тенсивного гипоксического стимула отмечается возрастание центральных механизмов гемодинамики при уменьшении сократительной активности собственных мышечных компонентов капиллярного русла [26]. Помимо гипоксии, причиной повышения АД могут служить резкие колебания интраторакального давления, возникающие во время эпизодов удушья, которые также приводят к значительной активации симпатической нервной системы и развитию вазоконстрикции. Колебания интраторакального давления влияют не только на симпатическую нервную систему, но и на синтез гормонов, ответственных за регуляцию объема циркулирующей крови (простагландинов, предсердного натрийуретического пептида) [27]. Вместе с тем гипоксия, наблюдаемая при ХОБЛ и АГ, сопровождается структурными изменениями эндотелиальных клеток и нарушением их функциональной активности, приводя к развитию эндотелиальной дисфункции [28]. Под дисфункцией эндотелия понимают нарушение паритета между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, антипролиферативных факторов, с одной стороны, и вазоконстрикторных, протромботических, пролиферативных продуцентов эндотелия – с другой. Гипоксия вызывает утолщение интимы за счет гипертрофии и гиперплазии эндотелия и субэндотелиальных слоев с нарушением эндотелиальных функций релаксации [29]. Эндотелий сосудов легких метаболизирует вазоактивные вещества, в том числе эндотелин-1 и оксид азота (NO). В ответ на гипоксию возможно также увеличение продуцирования эндотелием сосудосуживающих субстанций наряду с уменьшением образования вазодилатирующих веществ. У больных ХОБЛ с гипоксемией уровень эндотелина-1 в артериальной крови выше, чем у больных с ХОБЛ без гипоксемии [30]. Установлено повышение агрегации тромбоцитов, синтеза тромбоксана А2 и снижение выработки простациклина на фоне гипоксии у больных с ХОБЛ, что нарушает антитромбогенную активность эндотелия и может быть связано как с влиянием гипоксемии на метаболическую активность мембраны тромбоцитов, так и с нарушением функциональной активности эндотелия [31]. Недостаточное образование и выделение NO является преимущественным механизмом развития гипертензии малого круга и потери легочными сосудами способности отвечать вазодилатацией на эндотелийзависимые субстанции. NO участвует в реализации многих функций сосудистого эндотелия и играет ведущую роль в поддержании гомеостаза сердечно-сосудистой системы [32]. Он контролирует тонус артериальных сосудов и уровень АД, оказывает антипролиферативный эффект, ингибируя пролиферацию гладкомышечных клеток, является эндогенным медиатором, ингибирующим адгезию лейкоцитов и агрегацию тромбоцитов, влияет на контрактильную функцию миокарда, увеличивает диастолическую растяжимость. В норме NO метаболизируется до нитритов и нитратов, а часть его взаимодействует с супероксид-анионом с образованием пероксинитрита. Гипоксия сопровождается увеличением свободных радикалов, в том числе супероксид-аниона, что приводит к разрушению NO и снижению его концентрации. При ХОБЛ и АГ выявлена эндотелиальная дисфункция на фоне оксидативного стресса с повышенной продукцией свободных радикалов. В многочисленных проспективных исследованиях [33] показана взаимосвязь между дисфункцией эндотелия и развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений у больных с ИБС, АГ, периферическим атеросклерозом. Именно поэтому в настоящее время сформулирована концепция об эндотелии как органе-мишени при проведении профилактики и лечения ССЗ [34, 35]. Таким образом, эндотелиальная дисфункция и ремоделирование сосудов являются важными механизмами формирования и прогрессирования сердечно-сосудистой и бронхолегочной патологии. Известно, что гипоксия является одной из самых главных причин активизации процессов свободнорадикального и перекисного окисления и, следовательно, развития оксидативного стресса, что наряду с дисфункцией эндотелия служит связующим звеном между ХОБЛ и АГ. Так, в исследованиях, выполненных С.К.Соодаевой [36], показано, что интенсификация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) может влиять на структуру и барьерные свойства клеточных мембран, вызывая нарушение их нормального функционирования. Окислительный стресс играет ведущую роль в патофизиологии ХОБЛ, приводя как к прогрессированию бронхиального повреждения и легочной гипертензии, так и системным расстройствам. Модифицирующий эффект вторичных продуктов ПОЛ реализуется вазоконстрикцией артериол и повышением общего периферического сопротивления. В этом заключаются конкретные пути участия ПОЛ в патогенезе и прогрессировании АГ. В настоящее время установлено, что оксидативный стресс при ХОБЛ носит не только локальный, но и системный характер, о чем свидетельствует нарушение баланса антиоксидантов и прооксидантов в периферической крови, что приводит к повреждению сосудистой стенки и формированию эндотелиальной дисфункции [37–39]. Хроническое воспаление Установлено, что одно из ведущих мест в патогенезе ХОБЛ принадлежит хроническому воспалению. Воспаление при ХОБЛ носит не только местный, но и системный характер. Системный воспалительный процесс при ХОБЛ приводит к повреждению эндотелия, что способствует формированию повышения АД. Патологическими последствиями эндотелиальной дисфункции являются: повышение сосудистого тонуса, патологическая вазоконстрикция на стимулы, увеличение агрегации тромбоцитов, пролиферация и миграция гладкомышечных клеток, экспрессия адгезивных молекул, адгезия моноцитов, что приводит в дальнейшем к ускорению поражения органов-мишеней, становлению или прогрессированию АГ, ускорению развития атеросклероза, склонности к тромбообразованию. В крови у больных с ХОБЛ выявлено повышение концентрации циркулирующих CD8+-лимфоцитов, интерлейкинов-6, 8, 1b, фактора некроза опухоли a, лейкоцитарных молекул адгезии (сICAM-1), Е-селектина и острофазовых белков, включая С-реактивный белок (СРБ) не только в период обострения, но и в стадии ремиссии [40, 41]. Установлено, что СРБ является как маркером воспаления, так и фактором развития атеросклероза, частично активизируя эндотелиальные и гладкомышечные клетки, может оказывать негативные эффекты на синтез NO, усиливая дисфункцию эндотелия. СРБ признается суррогатным маркером дисфункции эндотелия при разнообразных патологиях, сопровождающихся системным воспалением низкой градации [42]. Таким образом, оксидативный стресс и воспаление – взаимосвязанные процессы, играющие ключевую роль в развитии и прогрессировании как ХОБЛ, так и АГ. Системное воспаление низкой градации присутствует у больных с умеренной и тяжелой степенью бронхиальной обструкции и ассоциировано с повышенным риском развития сердечно-сосудистой патологии [43, 44]. Заключение Суммируя все сказанное, можно сделать вывод, что частое сочетание ХОБЛ и АГ связано с тесной патогенетической общностью этих двух заболеваний, включая гипоксию, системное воспаление, эндотелиальную дисфункцию, нарушение баланса оксидативных и антиоксидантных систем, каждое звено которого запускает патологический круг [44]. Несмотря на современные до| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 11 | 53 О б с т р у к т и в н ы е з а б о л е в а н и я стижения в инструментальной, лабораторной диагностике и лечении АГ остаются малоосвещенными вопросы особенностей патогенеза и течения АГ, комплексного подхода к терапии АГ в сочетании с базисной терапией ХОБЛ у пациентов с коморбидной патологией. Не вызывает сомнения, что в лечении АГ при ХОБЛ оправдано назначение антигипертензивных препаратов, которые должны не только эффективно снижать АД, но обладать способностью стимулировать активность антиоксидантной защиты, положительно влиять на функцию эндотелия, снижать легочную гипертензию, возможно, косвенно уменьшать степень системной воспалительной реакции при отсутствии негативных воздействий на респираторную систему. Все описанное диктует необходимость более детального изучения общих взаимоотягощающих механизмов АГ и ХОБЛ с поиском дифференцированных путей медикаментозной коррекции при сочетании таких нозологий. Этому будут способствовать совместные рекомендации Российского медицинского общества по АГ и Российского респираторного общества «Диагностика и лечение пациентов с артериальной гипертонией и хроническими обструктивными заболеваниями легких».

About the authors

S. I Ovcharenko

Z. N Nersesyan

References

Supplementary files