Vozmozhnosti korrektsii vysokoy ostatochnoy reaktivnosti trombotsitov na terapii dezagregantami

Full Text

Многочисленные исследования продемонстрировали, что торможение активности тромбоцитов с помощью дезагрегантов снижает частоту возникновения кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда, ишемического инсульта головного мозга. Положительные результаты терапии регистрируются только у 1/3 больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), следовательно, у большинства сохраняется риск развития перечисленных конечных точек. Предполагается, что повышение эффективности данной терапии может быть достигнуто в результате создания новых, более эффективных и безопасных препаратов. Вместе с тем остается не ясным, при какой степени подавления активности тромбоцитов в наибольшей степени обеспечивается профилактика тромбообразования. На основании ретроспективного анализа отдаленных результатов терапии предлагаются целевые уровни ингибирования агрегационной реактивности тромбоцитов [1]. Больные, у которых на терапии этот уровень не достигается, относятся к группе с резистентностью к действию дезагреганта или имеющих высокую остаточную реактивность тромбоцитов(ОРТ). Изучению ОРТ на терапии дезагрегантами в последние годы было посвящено много исследований. Но при этом практически не проводились исследования, в которых осуществлялся бы поиск оптимальных путей ее контроля. Все попытки в основном сводились к увеличению дозы клопидогрела, так как уже было известно, что повышенные дозы ацетилсалициловой кислоты – АСК (более 75–150 мг) не улучшали результаты терапии. Целью данного исследования была оценка величины ОРТ на терапии кишечнорастворимой формой АСК, клопидогрелом (оригинальный препарат и его генерик), а также комбинации АСК и Плагрила с помощью метода «кроссовер» в одной группе больных стабильной стенокардией напряжения. Материал и методы В исследование были включены 40 больных в возрасте до 70 лет, у которых имелась хроническая ИБС с достаточным уровнем контроля повышенного артериального давления – АД (в соответствии с принятыми рекомендациями) и при соблюдении следующих условий: наличия письменного информированного согласия на участие в исследовании и на выполнение его требований, отсутствие противопоказаний для приема дезагрегантов, а также при согласии больного не курить, хотя бы в день сдачи крови на анализы. Критерии исключения: наличие нестабильной стенокардии, язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки (в том числе в анамнезе), хронического гастрита с частыми обострениями, рефлюкс-эзофагита, геморрагий в анамнезе, перенесенного инсульта (геморрагического или неизвестной этиологии), непереносимости АСК, бронхиальной астмы, пароксизмальной или постоянной формы тахикардий, фибрилляции предсердий, синкопальных состояний, застойной сердечной недостаточности, психических заболеваний, алкоголизма, наркомании, цирроза печени, портальной гипертонии, варикозного расширения вен пищевода, содержания в крови тромбцитов менее 100¥1012/л или более 450¥1012/л, гематокрита менее 25% или гемоглобина менее 100 г/л, повышенного содержания трансаминаз (выше верхней границы нормы в 3 раза), почечной недостаточности (креатинин в крови выше 120 мг%), а также в случае приема больным нестероидных противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов. Лабораторные методы обследования: исходно и в конце наблюдения определяли содержание в крови общего холестерина, липопротеинов высокой плотности, триглицеридов, трансаминаз, креатинина, общий анализ крови, включая тромбоциты. Агрегация тромбоцитов изучалась с помощью светового лазерного агрегометра «Биола» в условиях слепого метода на каждом эта1Статья впервые опубликована в «Российском кардиологическом журнале». 2012; 4 (96). пе наблюдения (лаборатория клеточной адгезии Российского кардиологического научно-производственного комплекса – доктор биологических наук Л.И.Бурячковская). В качестве индуктора агрегации использовался аденозиндифосфат (АДФ) в дозе 5 мкмоль/л.‌‌ Клинические и инструментальные методы обследования: опрос на наличие стенокардии, трехкратное измерение АД на доминантной руке в положении сидя, электрокардиография (ЭКГ) покоя в 12 стандартных отведениях, суточная регистрация ЭКГ и АД. Протокол исследования одобрен этическим комитетом РМАПО МЗ РФ. Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики. До включения в исследование у всех больных было получено письменное информированное согласие. Результаты После включения в исследование больные случайным образом разделялись на две группы, в которых сравнивалась дезагрегационная эффективность АСК (Тромбо АСС 100 мг, фирма «Ланнахер») с Плагрилом (клопидогрел 75 мг, фирма «Доктор Реддис»), а затем Плавикса (клопидогрел 75 мг, фирма «Санофи-Авентис») с Плагрилом. Агрегация тромбоцитов определялась в момент включения больного в исследование, а затем повторно, спустя не менее 3 нед. Перевод больных после 3-недельной терапии одним из препаратов на другой проводился по методу «кроссовер». На последнем этапе больные получали два дезагреганта (Тромбо АСС и Плагрил). В исследовании было учтено, что уменьшение ингибиции тромбоцитов сопровождается непропорциональной инактивацией циклооксигеназы, восстановление функции тромбоцитов после отмены АСК происходит непропорционально быстро (в течение 3–4 дней). Тиенопиридины ингибируют АДФ-зависимую функцию тромбоцитов в результате необратимой модификации рецептора тромбоцитов Р2У12 под воздействием метаболитов короткого действия, образующихся в печени при участии энзимов Р-450. Образование метаболитов клопидогрела зависит от ряда факторов, среди разных больных торможение АДФ-зависимой функции тромбоцитов вариабельно. Поэтому сравнительная оценка действия дезагрегантов у небольшого числа больных из разных групп может приводить к ошибочным выводам. Из-за линейного отношения между инактивацией Р2У12 и торможением АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов восстановление этой функции после отмены клопидогрела происходит спустя 7–8 дней, т.е. после появления новой генерации клеток. Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программы Statistica 6. Результаты представлены в виде М±m, медианы, 25 и 75% квартилей и определения доверительного интервала (ДИ). Различия считались достоверными при р<0,05. Результаты оценки сравнительной эффективности изучавшихся препаратов с учетом величины ОРТ более 46% представлены в табл. 1. В связи с отсутствием значимых различий в эффективности Плавикса и Плагрила (величины ОРТ составили 40,7 и 44,8% соответственно, р>0,05) полученные данные рассматривались совместно. Сохранение остаточной реактивности выше целевого уровня или наличие так называемой резистентности к монотерапии дезагрегантом на фоне приема кишечнорастворимой формы в дозе 100 мг выявлено у 72,5% обследованных. При переходе на терапию клопидогрелом почти у 1/2 (16 человек) из них был достигнут целевой уровень ОРТ. Из оставшихся 13 (32,5%) больных с резистентностью у 8 человек последняя была преодолена на комбинированной терапии АСК и клопидогрелом. Таким образом, в конечном итоге только у 5 (12,5%) больных имела место резистентность к обоим препаратам, включая также их комбинацию. Монотерапия клопидогрелом больных, включенных в исследование (40 человек), не привела к снижению реактивности тромбоцитов до целевого уровня у 14 (35%) больных. Из них только у одного АСК оказала достаточный эффект. В этом случае эффективной была также комбинация двух препаратов. Однако в общей группе, когда на последнем этапе наблюдения комбинация Плагрила с АСК назначалась всем больным, у 31% из них уровень ОРТ оказался выше 46%. При этом медиана составила 52%, а превышение отрезной точки в среднем составило 9%, т.е. было весьма небольшим. Эти данные послужили основанием для дополнительного анализа с целью выявления так называемого терапевтического окна в действии препаратов при проведении повторных измерений величины ОРТ во время длительного лечения больных. Критерием его определения предлагается использовать величину ДИ колебаний показателя ОРТ, которые в группе с ОРТ выше 46% и меньше этого уровня у абсолютного большинства больных не превысили 10% (см. табл. 1). Поэтому верхняя граница терапевтического окна, по нашим данным, может достигать 55% (табл. 2). При анализе эффективности дезагрегантов с учетом терапевтического окна результативность терапии возросла, включая комбинированную терапию (до 90%), однако из-за относительно небольшого числа наблюдений различия в этой группе оказались статистически недостоверными (табл. 3). Обсуждение Метаанализ данных, полученных в 6 исследованиях, в которых наблюдались 3059 больных после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), показал, что частота конечных точек (смерть, инфаркт миокарда, тромбоз стента) достоверно увеличивалась при возрастании величины ОРТ [1]. Однако остается не ясным, с какой степенью торможения агрегационной реактивности тромбоцитов ассоциируется положительное действие данной терапии. Впервые в 2010 г. были представлены согласованные критерии определения высокой ОРТ на терапии дезагрегантами [2]. В отдельно взяТаблица 1. ОРТ на терапии дезагрегантами Показатели АСК (Тромбо АСС) Клопидогрел (Плавикс или Плагрил) Комбинация (Плагрил и АСК) Число больных, человек 40 50 39 M±m, % 59±13* 43±21* 39±24* Meдиана, % 55 40 43 25–75 квартили, % 51–66 34–52 26–48 95% ДИ, % 55–62 39–47 34–43 Примечание. Статистически значимые различия (*) в степени влияния на агрегационную реактивность тромбоцитов определены на фоне терапии АСК по сравнению с терапией клопидогрелом (р<0,001) и комбинацией препаратов из двух групп (р<0,000001). тых исследованиях критерии определения высокой ОРТ с помощью так называемой отрезной точки достаточно близки (43–50%). Однако предсказательная роль величины ОРТ в отношении ближайшего и отдаленного прогноза в разных исследованиях оценивается неоднозначно [3, 4]. При анализе данных с помощью другого подхода также было выявлено наличие связи между величинами ОРТ, разделенными по квартилям, с риском плохого прогноза: в группе с самой низкой ее величиной (I квартиль) конечные точки были зарегистрированы у 5,8% больных, у больных со II квартили – у 6,9%, III – у 10,9%, а IV – у 15,8% (p<0,001). Из множества предлагаемых методов при их сравнительной оценке в исследовании N.Breet и соавт. [5] было показано, что только световая агрегометрия, Verify Now и Platelet works позволяют выделять больных с высоким риском возникновения конечных точек. На агрегационную активноcть тромбоцитов влияет много факторов: стабильность состояния больного с заболеваниями, обусловленными атеротромбозом (например, наличие острого коронарного синдрома – ОКС или стабильной стенокардии), возраст и пол больного, сахарный диабет, ожирение. Недавно были опубликованы данные, свидетельствующие о том, что курение усиливает дезагрегационный эффект клопидогрела [6, 7]. Ведется также активная дискуссия относительно влияния генотипа больного на агрегацию тромбоцитов. В частности, в исследовании TRITON-TIMI 38 было показано, что у носителей аллеля LoF CYP2C19*2 более часто регистрируются неблагоприятные конечные точки, включая тромбоз стента, чем среди больных с другим генотипом. Но остается не ясным, насколько данный генотип, независимо от реактивности тромбоцитов, оказывает отрицательное влияние на частоту возникновения сосудистых событий на терапии дезагрегантами, хотя A.Beitleshees [8], подводя итоги проведенных исследований по определению значения генотипа в терапии больных, приходит к заключению об отсутствии превосходства такого подхода по сравнению с обычной практикой. Проблема преодоления недостаточного ответа пока не получила разрешения в соответствующих исследованиях. В исследованиях N.Von Beckerath и соавт. [9] и S.Mehta и соавт. [10] было установлено, что клопидогрел в повышенных дозах (первая нагрузочная – 600 или 300 мг, а в дальнейшем – 150 или 75 мг) у больных с ОКС после ЧКВ при наблюдении в течение 30 дней не повлиял значимо на исходы, но при этом на большей дозе достоверно увеличилось количество больших кровотечений. Внедрение новых препаратов не всегда позволяет повысить эффективность длительной дезагрегационной терапии. В исследовании TRITOTN-TIMI 38 было установлено, что прасугрел в большей степени, чем клопидогрел, снижает риск кардиоваскулярной смерти, нефатального инфаркта миокарда и инсульта у больных с ОКС с ЧКВ (9,9 и 12,1%, p<0,001). В то же время прасугрел достоверно увеличил риск больших кровотечений (на 32%). В итоге препарат не обеспечил снижения общей смертности при сравнении с клопидогрелом [11]. Учитывая вариабельность показателя агрегации тромбоцитов у разных больных, наиболее адекватная сравнительная оценка действия препаратов в малых группах может быть обеспечена в случае проведения исследования у одних и тех же больных в условиях слепого метода определения реактивности тромбоцитов in vitro. В случае оценки препаратов в разных группах требуется включить в исследование очень большое число больных, чтобы уменьшить влияние на агрегацию тромбоцитов отдельно взятых факторов. В настоящее время неизвестно, имеется ли большая польза от терапии, основанной на индивидуальном выборе препарата с учетом величины ОРТ. Впервые попытка решения указанной проблемы продемонстрирована в двух небольших исследованиях [12, 13], в которых были получены данные, свидетельствовавшие, что повышение дозы клопидогрела у больных с высокой остаточной реактивностью приводит к улучшению ближайших исходов (в первые 30 дней) у больных после ЧКВ на коронарных артериях. Однако в большом исследовании GRAVITAS [14] при сравнении эффективности клопидогрела в дозе 150 или 75 мг в день у больных с высокой ОРТ при наблюдении в сроки до 6 мес не было обнаружено различий в частоте событий, связанных с возникновением ишемии органов. Но, несмотря на прием повышенной дозы препарата, при повторном (спустя 1 мес) исследовании у 40% больных сохранялась высокая ОРТ. Следовательно, такой путь оптимизации терапии не является успешным. В нашей работе при соблюдении перечисленных требований с помощью световой агрегометрии была дана Таблица 2. Эффективность дезагрегантов с учетом терапевтического окна (ОРТ<55%) АСК Клопидогрел Комбинация Общее количество наблюдений 40 50 39 Число больных с ОРТ до 55%, человек 25 (62,5%) 39 (78%) 35 (89,7%) M±m, % 45±10 38±15 35±21 Meдиана, % 48 38 36 25–75 квартили, % 39–51 32–45 25–46 95% ДИ, % 42–48 35–40 31–40 p 0,001 0,004 Примечание. Статистически значимые различия в степени влияния на агрегационную реактивность тромбоцитов определены на фоне терапии АСК по сравнению с терапией клопидогрелом (р=0,001) и комбинацией препаратов из двух групп (р=0,004). Таблица 3. Сравнительная оценка результатов терапии дезагрегантами при использовании отрезной точки или «терапевтического окна» АСК Клопидогрел Комбинация Число больных с ОРТ<46%, % 27,5 62 69 Число больных с терапевтическим окном <55%, % 62,5 78 89,7 р <0,00001 <0,01 0,2 оценка влияния ингибитора тромбоксана A2 (АСК) и ингибитора АДФ-рецепторов (Плавикса и его генерика – Плагрила) на реактивность тромбоцитов, а также продемонстрирован другой подход в преодолении высокой ОРТ, который предполагает в случае неэффективности одного класса дезагреганта переход на другой, а в случае отсутствия эффекта на монотерапии – назначение комбинации двух препаратов из разных групп. Кроме того, у больных, получающих кишечнорастворимую форму АСК и имеющих высокую ОРТ, следует оценить также его эффективность при оральном приеме (рассасывание во рту 100–125 мг обычной АСК), так как при этом, по нашим данным, наблюдается более выраженное торможение реактивности тромбоцитов [15]. В случае недостаточного эффекта комбинации двух дезагрегантов, вероятно, следует прибегать к назначению нового препарата, который считается более эффективным (например, прасугрел). В нашей стране разрешен к применению тикагрелол. Однако высказывается сомнение в его большей, чем у клопидогрела, дезагрегационной активности при лечении больных, перенесших ОКС, в течение первого года. Некоторое его преимущество было получено в основном в двух из множества центров, принимавших участие в исследовании PLATO. В этих странах, как оказалось при повторной проверке, качество проведения исследования не отвечало ныне существующим требованиям [16]. Предлагаемые отрезные точки для определения высокой ОРТ были определены у больных после ЧКВ на коронарных артериях, и заключение о наличии резистентности тромбоцитов выносилось на основании однократного определения ОРТ. Вместе с тем вопрос о стабильности данного показателя не был решен в надлежащих исследованиях. В нашем исследовании проводилось повторное определение агрегационной активности тромбоцитов в связи с тем, что оно было организовано по методу «кроссовер». Это позволило установить, что воспроизводимость величины ОРТ ниже отрезной точки у одних и тех же больных невысокая, хотя воспроизводимость усредненных данных в группе в целом высокая. Индивидуальные колебания величины ОРТ выше отрезной точки: спустя 1, 3, 6 и 12 нед не превышали 12% и в среднем составили 6%, что находится в пределах предложенного терапевтического окна. Поэтому мы предлагаем использовать терапевтическое окно для повторной оценки эффективности дезагреганта. Последнее, по нашему мнению, может быть представлено величиной ДИ, который был получен при статистическом анализе результатов исследования и составил в среднем менее 10%. Исходя из этого, терапевтическое окно при оценке ОРТ на фоне лечения больного дезагрегантами следует расширить до 55%. В настоящее время определение прогноза у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями основывается на учете многих факторов, к которым, вероятно, следует также присоединить высокую ОРТ. Хотя уже сейчас к группе очень высокого риска можно отнести больных с рефрактерной стенокардией, у которых необходимо использовать индивидуально подобранный эффективный дезагрегант либо, при невозможности оценки агрегационной реактивности тромбоцитов, им показано назначение двойной дезагрегантной терапии, обеспечивающей наиболее частое снижение ОРТ до целевого уровня.

About the authors

N. A Mazur

A. A Lomonosova

E. A Zolozova

E. V Sayutina

V. V Chigineva

References

Supplementary files