Effektivnost' kontrolya chastoty serdechnykh sokrashcheniy u bol'nykh sakharnym diabetomi ishemicheskoy bolezn'yu serdtsa: vozmozhno li izmenit' situatsiyu?

Full Text

С очетание сахарного диабета (СД) и ишемической болезни сердца (ИБС) заслуживает особого внимания, поскольку оба заболевания существенно увеличивают риск развития сердечно-сосудистых осложнений как за счет самого СД, так и за счет ИБС. В мировых и Российских рекомендациях отработаны стратегические мероприятия по наиболее эффективной медикаментозной профилактике микрои макрососудистых поражений за счет достижения целевых уровней артериального давления, дислипидемии и углеводного обмена. Контроль данных показателей значительно снижает риски формирования крупнососудистых осложнений (острого инфаркта миокарда – ОИМ – и инсульта), хронической сердечной недостаточности, периферических сосудистых заболеваний, диабетической нефропатии, что в последующем способствует снижению сердечно-сосудистой смертности [1, 2]. Все чаще поднимается вопрос в исследованиях и рекомендациях о необходимости наиболее эффективного контроля частоты сердечных сокращений (ЧСС) [1, 2]. С тахикардией связывают частоту приступов стенокардии, безболевой ишемии (ББИ), жизнеугрожающих нарушений ритма. Наличие СД приводит к повышению риска увеличения числа приступов ББИ за счет диабетической автономной нейропатии, которая выявляется довольно часто среди пациентов с нарушением углеводного обмена [3, 4]. Это становится отдельным риском развития ОИМ и внезапной коронарной смерти. В реальной клинической практике в репрезентативной выборке РФ нами был выявлен очень низкий уровень контроля ЧСС как среди больных с ИБС, так и среди больных СД [5], что определило проведение данного исследования. Целью исследования было выявление уровня эффективного контроля ЧСС у больных СД и с ИБС в реальной клинической практике и возможности достижения целевого показателя ЧСС при использовании двух стратегий: монотерапии β-блокаторами (БАБ) или в комбинации с ивабрадином. Материалы и методы В одном из лечебно-профилактических учреждений Нижнего Новгорода была создана выборка больных СД типа 1 и 2 числом 718 человек. По данным амбулаторных карт анализировались показатели наличия сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений в популяции больных СД типа 1 и 2 (от 18 до 90 лет), выделена выборка пациентов с подтвержденной ИБС. ИБС диагностировалась на основании данных анамнеза, электрокардиографии (ЭКГ), клинического и биохимического исследований в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов [6]. Диагноз верифицировался также данными эхокардиографии, мониторирования ЭКГ и нагрузочных проб. В группе была проанализирована эффективность контроля ЧСС среди пациентов с СД и ИБС, имеющих синусовый ритм. Вся выборка больных СД и с ИБС была разделена на две подгруппы: больные с перенесенным ОИМ и без наличия в анамнезе ОИМ. За эффективный контроль ЧСС принимался показатель менее 60 уд/мин [6, 7] у больных СД с перенесенным ОИМ, для пациентов с ИБС без осложнений – 50–70 уд/мин [8]. Во второй части исследования из двух подгрупп с неэффективным контролем ЧСС случайным методом были рандомизированы и созданы две группы пациентов по 40 человек, в которых в течение 3 визитов титровались дозы БАБ или ивабрадина. Дизайн проведения исследования представлен был ранее [9]. В 1-й группе пациентов с СД и ИБС титровались БАБ до целевой ЧСС при осмотре на 2 или 3-м визите. Во 2-й группе к получаемой дозе БАБ добавлялся ивабрадин (Кораксан®) от 10 до 15 мг и титровался также до целевого уровня ЧСС в сутки на этих же визитах. На 14-й день терапии больному назначалось суточное холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ в целях определения средней ЧСС за сутки, максимального пульса при физической нагрузке, разных нарушений ритма, изучения числа и продолжительности болевых эпизодов ишемии миокарда и ББИ, интенсивности депрессии сегмента ST. Повторное исследование ХМ ЭКГ проводилось через 0,5 года терапии по аналогичному протоколу 1-го визита. Обработка данных осуществлялась в среде Windows XP с использованием приложений MS Office 2002 (MS Access, MX Excel). Также использовались статистические программные продукты: Statistica 6.0 и SPSS 13.0. Для определения достоверности различий непараметрических показателей использовался тест χ2 (хи-квадрат) по методу Мак-Немара. За статистически значимое принималось р<0,05. Результаты На первом этапе исследования было выявлено, что в выборке больных СД (718 человек) диагноз ИБС встречался достоверно чаще, чем все другие сердечно-сосудистые заболевания. У 64,2% пациентов с СД в амбулаторных картах был выставлен диагноз ИБС: у мужчин – в 22,7% случаев, у женщин – в 77,3%. Среди всех мужчин, имеющих СД, диагноз ИБС значился у 45,4%, среди всех женщин – у 68,0% (р<0,001). Обращает на себя внимание, что классические приступы стабильной стенокардии имелись у 30,2% пациентов с СД и ИБС. Среди мужчин, имеющих СД и ИБС, этот диагноз был установлен у 27,1% респондентов, среди женщин – у 31,4% (р=0,01). Пациенты с СД, имеющие ранее перенесенный ОИМ (постинфарктный кардиосклероз – ПИКС), составили 9,7% всей выборки больных. Гендерные различия показали, что мужчины имели в анамнезе ОИМ достоверно чаще (14,0%), чем женщины (7,9%; р=0,01). Пациенты, имеющие СД и ПИКС с классическими приступами стенокардии, составили всего 1,3%, что позволяет эту категорию пациентов из-за малочисленности включить в группу с ПИКС. У 58,8% пациентов с СД выставленный диагноз клинической ИБС не подтвердился, что позволяет предполагать гипердиагностику ИБС у больных СД, которые на самом деле имели артериальную гипертонию или атеросклеротический кардиосклероз. Эффективный контроль ЧСС в выборке пациентов с СД достигал 24,6% случаев. Среди мужчин эффективным контроль ЧСС оказался в 36,7%, среди женщин – в 19,3% случаев (р=0,001). Контроль ЧСС достигался за счет назначений больным БАБ, частота которых составила 34,4%. Среди мужчин частота назначений БАБ оказалась выше, чем среди женщин. К сожалению, назначаемые дозы БАБ не соответствовали дозам, принятым по международным рекомендациям. Больные СД и ИБС имели меньший уровень эффективного контроля ЧСС (12,3%): из них мужчин было 12,5%, женщин – 12,3% (р=0,97). Достижение целевого уровня ЧСС в подгруппе больных с ИБС и ПИКС достигало всего лишь 2,5%: среди мужчин уровень контроля составил 4,2%, среди женщин – 2,0% (р=0,3). Большая частота контроля ЧСС у больных СД и с ИБС связана только с тем, что в рекомендациях требования целевой ЧСС у больных СД и с ИБС более мягкие, чем у больных после перенесенного ОИМ. Ни частота назначений БАБ, ни дозы препаратов никак не отличались в группах пациентов с СД и разными формами ИБС. Обращает на себя внимание, что во всех случаях число мужчин с эффективным контролем ЧСС было несколько больше, чем женщин, что связано с большей частотой назначений БАБ. Во второй части исследования после титрации БАБ в 1-й группе пациентов с СД и ИБС и Кораксана во 2-й группе через 14 дней проведено ХМ, которое было повторено через 6 мес лечения. Данные представлены в таблице. В 1-й группе доза БАБ (метопролола тартрат) была оттитрована от постоянно принимаемой дозы 74,9±10,3 мг/сут до 120,1±13,4 мг/сут в течение 2 нед. Во 2-й группе доза метопролола тартрата была в течение всего периода неизменна и составила 78,6±12,4 мг/сут, а доза Кораксана была оттитрована до 13,6±1,1 мг/сут. Через 2 нед титрации дозы препаратов не менялись в течение последующих 6 мес. По окончании титрационного периода проведено ХМ. Оказалось, что, несмотря на увеличение дозы метопролола тартрата в течение 2 нед, сохранялась тахикардия в дневное время, особенно за счет резкого увеличения ЧСС при физической нагрузке. Тахикардия на фоне физической нагрузки часто проявлялась болевыми и безболевыми приступами ишемии. Через 6 мес терапии особенной динамики ЧСС как днем, так и в ночное время на фоне БАБ не произошло. Достоверно снизилось число желудочковых экстрасистол, и наметилась тенденция к снижению числа, длительности приступов стенокардии. В группе комбинированной терапии БАБ и Кораксана получено снижение ЧСС, особенно за счет ночного времени и значительного урежения ритма при физической нагрузке. Это повлекло за собой достоверное снижение числа и интенсивности приступов стенокардии и ББИ. Длительность болевого приступа и депрессии сегмента ST достоверно не изменилась в двух группах, что может быть показателем тяжести атеросклеротического сосудистого повреждения. Обращает на себя внимание отсутствие динамики ЧСС в ночное время в группе больных, принимающих БАБ. При анализе данных результатов оказалось, что пациенты в основном принимали вечернюю дозу метопролола тартрата с 18.00 до 19.00. Это формировало больший перерыв в приеме лекарственных средств до 15 ч. В ранние утренние часы ЧСС значительно увеличивалась. Основные показатели ХМ больных СД и с ИБС после 6 мес терапии БАБ или комбинации БАБ и препарата Кораксан® Показатель БАБ –14-й день БАБ –6 мес (p) Кораксан® – 14-й день Кораксан® – 6 мес (p) р 14-й день: БАБ/К р 6 мес: БАБ/К ЧСС днем 88,5±12,0 85,4±10,1 (0,26) 83,1±11,4 66,9±10,3 (0,01) 0,19 0,01 ЧСС ночью 71,6±13,1 72,4±9,5 (0,75) 68,4±9,4 58,6±6,7 (0,0007) 0,43 0,01 Пульс максимальный 147,6±14,7 142,1±18,0 (0,44) 141,3±20,0 115,9±19,2 (0,0005) 0,31 0,02 Желудочковая экстрасистола 40,9±27,5 6,2±7,5 (0,04) 82,2±40,8 4,6±7,4 (0,04) 0,17 0,27 Наджелудочковая экстрасистола 3,9±4,3 1,8±3,9 (0,33) 4,6±7,9 4,7±4,3 (0,99) 0,53 0,48 Число приступов 4,7±3,7 3,6±3,1 (0,51) 7,3±6,4 1,3±0,8 (0,002) 0,13 0,002 Длительность приступа, мин 3,2±3,0 1,9±1,4 (0,29) 3,5±2,1 1,6±1,3 (0,02) 0,61 0,30 Число ББИ 3,1±1,2 2,7±3,0 (0,64) 4,6±2,7 0,7±0,4 (0,0001) 0,06 0,01 Глубина депрессии ST 2,2±0,7 2,0±1,1 (0,41) 2,9±0,4 1,1±0,9 (0,0001) 0,01 0,01 Длительность депрессии ST 2,5±2,3 1,9±1,4 (0,42) 2,6±1,9 1,6±1,5 (0,1) 0,88 0,65 Примечание. К – Кораксан®. Число случаев наджелудочковой экстрасистолии достоверно не изменилось в течение 6-месячного периода лечения в двух группах. При увеличении дозы БАБ число наджелудочковых экстрасистол уменьшилось в два раза, но за счет большого доверительного интервала достоверность не была достигнута. Число желудочковых экстрасистол снизилось в течение 6 мес терапии достоверно в двух группах. Этот факт невозможно связать с изменением ЧСС. Таким образом, комбинация БАБ и Кораксана у больных СД и c ИБС эффективно контролирует ЧСС, особенно за счет предупреждения формирования выраженной тахикардии при физической нагрузке. Это становится основой антиангинального и антиишемического действия препарата Кораксан® у пациентов с СД и ИБС. Обсуждение Впервые о совместном влиянии высоких уровней глюкозы в крови и тахикардии на патологическую вариабельность ритма у больных СД и с ИБС заговорили после результатов Framingham Study. Сделано предположение, что усиление тахикардии на фоне гиперглюкоземии может увеличивать риск внезапной коронарной смерти [10] за счет снижения вариабельности ритма у больных СД. С другой стороны, применение инсулина стабилизировало коронарный кровоток и снижало ЧСС [11, 12]. В исследовании ARIC у респондентов с впервые выявленным преддиабетом была обнаружена нарушенная вариабельность ритма и диагностировалась автономная нейропатия [13]. Позднее в исследовании Rochester diabetic neuropathy study не было выявлено достоверной закономерности между вариабельностью ритма и риском внезапной смерти у больных СД, но при аутопсии пациентов, умерших внезапно, в 100% случаев был обнаружен выраженный коронарный атеросклероз [14]. Параллельно Group Health Cooperative установила при анализе смертей 5840 пациентов, что СД является агрессивным фактором внезапной коронарной смерти [15], что связано с нестабильностью уровня глюкозы в периферической крови и выраженностью автономной нейропатии [16]. Причинами риска внезапной и сердечно-сосудистой смерти при СД являются: ранний атеросклероз; микроваскулярные поражения, повышающие риск ишемических изменений в миокарде; диабетическая автономная нейропатия, нарушающая адекватное прохождение импульса в миокарде и увеличивающая риск изменений ритма, что подтверждается нарушением процессов реполяризации, удлинением интервала QT и изменений зубца T. У пациентов с СД и ИБС эти патофизиологические изменения более выражены, что требует более активного влияния на ритм в целях профилактики эпизодов ишемии в миокарде и приступов жизнеугрожающих нарушений. С другой стороны, результаты крупных эпидемиологических исследований позволили установить, что ЧСС в виде тахикардии является независимым фактором риска, увеличивающим частоту общей смертности, внезапной смертности и смертности от сердечнососудистых заболеваний [17]. Эта зависимость сохраняется как в общей популяции, так и в отдельных субпопуляциях: у пожилых больных, пациентов с гипертонической болезнью, ИМ, СД, после реваскуляризации [18]. У больных СД было показано, что ЧСС является самостоятельным предиктором смертности при наличии у них ИБС [19]. Урежение ЧСС у больных с ИБС позволяет получить не только антиишемический, но и антиаритмический эффекты терапии [20]. Неизвестно, влияет как-либо урежение ритма на атеросклероз или нет, хотя в исследовании BEAUTIFUL применение урежающих лекарственных средств (Кораксан® и БАБ) приводило к снижению потребности в реваскуляризации и предупреждению ОИМ [21, 22]. В исследовании было показано, что пациенты с СД имели на 7% лучшие результаты в общей группе по конечной точке по сравнению с группой больных без СД. Метаанализ по применению БАБ и хрононегативных антагонистов кальция у пациентов с ИБС и хронической сердечной недостаточностью показал, что, несмотря на урежение ритма в обоих случаях, только БАБ профилактировали сердечно-сосудистую смертность [23–25]. При этом влияние БАБ на прогноз больных со стабильным течением ИБС и асимптоматической ИБС противоречиво [26]. Последние результаты анализа исследования REACH на 21 860 больных со стабильной ИБС показали, что в течение 4 лет БАБ не изменили прогноз в отношении смертности и формирования ОИМ [26]. Напротив, максимальные дозы БАБ, используемые в исследованиях, подтвердили снижение риска смертности, но приверженность к большим дозам препаратов была более низкой [27]. Достижение целевой ЧСС среди больных с ИБС в реальной клинической практике имеет большую трудность. При наличии у пациентов СД врачи значительно занижают дозы БАБ. При анализе эффективности контроля ЧСС в репрезентативной выборке РФ по данным исследования ЭПОХА выявлено, что распространенность тахикардии (более 70 уд/мин) составила 81,4% среди больных с ИБС, что оказалось достоверно (р=0,048) реже по сравнению с группой больных с ИБС Сердечно-сосу дистые заболевания и сахарный диабет и СД, где распространенность ЧСС>70 уд/мин отмечалась среди 85,7% больных. Брадикардия у пациентов с СД и ИБС (50–60 уд/мин) отмечалась всего лишь в 5,1% случаев с такой же частотой, как и в выборке больных c ИМ (4,8%). Больные СД и с ИБС имели ЧСС 61–70 уд/мин в 9,2% случаев, что достоверно реже по сравнению с выборкой больных после ОИМ (17,3%) и пациентов с ИБС (19,0%) [5]. Интересно, что среди пациентов с СД и ИБС в отдельной поликлинике города распространенность тахикардии оказалась идентичной показателю в репрезентативной выборке: 85,2%. Отсутствие эффективного контроля ритма приводит к повышению риска приступов ишемии в миокарде и жизнеугрожающих нарушений ритма. По данным международной реальной клинической практики было показано, что на фоне БАБ не достигается целевой уровень ЧСС. Это происходит за счет низкого охвата назначений БАБ и низких доз препаратов, что не соответствует результатам, полученным в рандомизированных исследованиях [28–31]. В исследовании HOOPS больные, имеющие ИБС и СД на фоне хронической сердечной недостаточности, получали БАБ только в 62% случаев. Среди больных со стабильной стенокардией в исследовании CLARIFY БАБ применялись в 75% случаев [31]. При этом дозы используемых препаратов оказались чаще всего на 50% меньше стандартных доз, изученных в исследовании [27, 29, 32]. В исследовании HOOPS средняя доза метопролола тартрата составила 84,4 мг/сут [28]. При сравнении в Российском исследовании ЭПОХА доза метопролола тартрата в среднем была 56,3 мг/сут у больных с ИБС и СД [5]. Полученные результаты дают основание говорить, что применение других хрононегативных средств позволяет изменить ситуацию. В подисследовании BEAUTIFUL Angina [33, 34] получено снижение риска формирования ОИМ на 73% у больных с ИБС и систолической дисфункцией при ЧСС>70 уд/мин и на 31% – первичной конечной точки (сердечно-сосудистой смертности, госпитализаций по поводу ОИМ и прогрессирования хронической сердечной недостаточности). Это исследование подтвердило предположение, что ЧСС детерминирует риски ишемии. При проведении ХМ у больных СД и с ИБС на фоне комбинированной терапии позволило снизить число болевых и безболевых приступов ишемии миокарда, что ассоциировалось со значительным снижением ЧСС, особенно при физических нагрузках. Короткодействующие БАБ не смогли создать эффективный контроль ЧСС в течение суток за счет синдрома отмены и менее эффективного контроля ЧСС. Таким образом, применение комбинации Кораксана и БАБ оправдано, так как данная комбинация позволяет максимально контролировать ритм и снижать риски ишемии в миокарде.

About the authors

F. Yu Valikulova

I. V Fomin

E. V Gurvich

References

Supplementary files