Sovremennye podkhody k diagnostike i lecheniyu defitsita zheleza u bol'nykhs khronicheskoy serdechnoy nedostatochnost'yu

Full Text

Н есмотря на то что в клинической практике анемия при хронической сердечной недостаточности (ХСН, СН) встречается достаточно часто и оказывает несомненное негативное влияние на прогноз, только в последние годы этой проблеме стали уделять достаточное внимание. Накоплено много данных о негативном влиянии на течение и прогноз при СН как анемии, так и дефицита железа, как клинически явного (железодефицитная анемия – ЖДА), так и латентного. Результаты исследований с использованием препаратов, стимулирующих эритропоэз (эритропоэтинов – ЭПО), неоднозначны, а проведенные исследования препаратов железа включают мало пациентов, отличаются по дизайну и конечным точкам. В настоящее время нет утвержденных стандартов диагностики и лечения анемии и дефицита железа у пациентов с ХСН. Эпидемиология анемии при ХСН и ее влияние на прогноз Распространенность анемии среди больных с СН, по данным регистров и клинических исследований, составляет от 4 до 61%. Такой разброс значений связан, в основном, с разнородностью контингента больных (тяжестью СН, возрастом, долей пациентов с почечной недостаточностью), но также и с методом оценки анемии. В подавляющем большинстве случаев используют критерии Всемирной организации здравоохранения (приняты около 40 лет назад), согласно которым нижняя граница нормы гемоглобина (Hb) составляет 13 г/дл для мужчин и 12 г/дл для небеременных женщин, хотя некоторые из исследователей учитывают более низкие «нормальные» значения Hb для лиц старше 70 лет [1–3]. Анемия наиболее часто развивается у больных с тяжелой ХСН: при рефрактерной СН ее частота может достигать 80%, тогда как при высокой толерантности к нагрузкам она развивается менее чем у 10% больных [2, 4–8] (рис. 1). Факторами риска являются также пожилой возраст, женский пол, сахарный диабет, снижение функции почек, при этом вклад почечной недостаточности в патогенез анемии достаточно велик [9–11]. Почечная дисфункция встречается примерно у 1/2 пациентов, частота анемии закономерно возрастает со снижением Рис. 1. Зависимость частоты анемии от тяжести ХСН [5]. % Рис. 2. Относительный риск смерти пациентов с ХСН в ретроспективной и проспективной когорте в Олмстедском исследовании в зависимости от уровня Hb в регрессионной модели Кокса: А – с поправкой на возраст, пол, наличие ишемической болезни сердца, сахарного диабета, опухоли в анамнезе, табакокурение, индекс массы тела, клиренс креатинина; Б – с поправкой на мозговой натрийуретический пептид, ФИ, ФК по NYHA) [15]. тором госпитализации и смерти от ХСН при любой ее тяжести [4]. Опубликованный в 2009 г. метаанализ 20 клинических исследований (97 699 человек) подтвердил достоверную ассоциацию анемии с высоким риском смертельного исхода при СН, при этом такие пациенты имели худшую толерантность к нагрузкам (III–IV ФК по NYHA) и более низкую ФИ левого желудочка (ЛЖ) [7]. Во впечатляющем по объему (153 180 пациентов) анализе 34 исследований смертность больных с СН и анемией составила 46,8% против 29,5% пациентов без анемии (p<0,001), независимо от типа СН (систолической или диастолической) [3]. В связи с этим задачи, касающиеся лечения анемии при ХСН, все чаще ставятся в последнее время в мировой медицинской практике. Осторожность в этом вопросе связана с тем, что исследования, в которых предпринимались попытки ее коррекции, достаточно небольшие по объему, короткие по времени, разные по дизайну. В настоящее время не существует принятых стандартов, когда начинать и прекращать лечение и какая цифра Hb является целевой. Последнее положение представляется особенно важным, так как отсутствие внятного ответа на этот вопрос приводит к пассивности практикующих *p<0,05. Ретроспективная когорта А Б Проспективная когорта Гемоглобин, мг/дл врачей. Известно неблагоприятное влияние высоких значений Hb на прогноз при ХСН. В исследовании в округе Олмстед (штат Миннесота, США) были изучены ретроспективная (1979–2002 гг., 1063 пациента) и проспективная (2003–2006 гг., 677 пациентов) когорты больных с ХСН (с сохраненной и низкой ФИ) [15]. Связь между смертностью и уровнем Hb имела вид U-образной кривой с ростом смертельных исходов как при Hb<14 г/дл, так и выше 16 г/дл. В проспективной когорте, после поправки на другие клинические факторы, риск смерти составил: 95% доверительный интервал – ДИ – 3,07 (1,26–6,82) у больных с Hb≥16г/дл и 2,39 (1,37–4,27) при Hb<10 г/дл (рис. 2). Аналогичные выводы были сделаны и в другом популяционном крупном исследовании ANCHOR, включавшем 59 772 пациента с ХСН, где было показано, что высокие (17 г/дл и более) уровни Hb ассоциированы с повышенным риском смертельного исхода, подобным показателю пациентов с уровнем Hb от 11 до 11,9 г/дл, в клубочковой фильтрации. Нефропатия развивается на фоне патологической гемодинамики и может быть проявлением сочетанного заболевания почек, а также связана с использованием медикаментов (диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина – БРА, прямых ингибиторов ренина и антагонистов альдостерона) [12]. Смертность закономерно выше при почечной дисфункции, причем не только при умеренном снижении функции почек (менее 60 мл/мин), но и при небольшом снижении фильтрации (менее 90 мл/мин). Наиболее низкий уровень выживаемости при ХСН выявлен именно у больных с анемией и нарушенной функцией почек [13, 14]. Анемия представляет несомненный клинический интерес не только в силу своей распространенности. Ее роль в качестве независимого фактора риска при ХСН была изучена в большом числе исследований. Также было показано, что лечение анемии благоприятно сказывается на самочувствии пациентов и их жизненном прогнозе [2, 3, 13, 14]. В исследовании PRAISE при снижении гематокрита на 1% (в пределах от 25 до 37%) риск смертельного исхода у пациентов с тяжелой ХСН (III–IV функционального класса – ФК, фракция изгнания – ФИ<30%) достоверно увеличился на 11% [6]. В исследовании RENAISSANCE (пациенты с ФИ<30% и ХСН II–IV ФК, 12% больных с анемией) каждое повышение на 1 г/дл Hb в сравнении с исходным уровнем уменьшало риск смерти на 15,8% (p=0,0009), а риск смерти или госпитализации от СН – на 14,2% (p<0,0001); в многофакторном анализе анемия была значимым независимым предиксравнении с больными с уровнем Hb от 13,0 до 13,9 г/дл [13]. Интересно, что в исследованиях PRAISE [6] и ELITE II [16] более высокая летальность у пациентов с высокими значениями Hb не была выявлена у больных, получавших b-адреноблокаторы. При анализе причин смертельных исходов у больных, вошедших в верхний квинтиль по значению гематокрита, его причиной более часто была внезапная смерть по сравнению с нижним квинтилем, для которого с равной долей вероятности летальность была обусловлена синдромом низкого сердечного выброса и внезапной сердечной смертью [6]. Механизмы развития анемии при СН и роль дефицита железа СН сама по себе приводит к значимому угнетению кроветворения как за счет подавления синтеза и снижения активности ЭПО, так и вследствие потерь и недостаточно эффективного использования железа. Меньший вклад вносит гемодилюция и сопутствующие состояния – сахарный диабет, почечная недостаточность, применение лекарственных препаратов, мальнутриция (рис. 3). Ключевыми причинами развития анемии при ХСН можно считать повышение синтеза провоспалительных цитокинов – фактора некроза опухоли a, интерлейкина (ИЛ)-6 – и снижение синтеза эндогенного ЭПО вследствие почечной дисфункции. В одном из исследований [17] с участием 148 пациентов с анемией и ХСН низкий уровень ЭПО был выявлен в 92% у пациентов с анемией хронических болезней (85 человек). Таким образом, большинство случаев анемии при ХСН Рис. 3. Патогенез анемии при ХСН [1, 7, 15, 16, 21].‌‌ Почечная недостаточность = снижение ЭПО ИЛ-6, ФНО-α: ↓продукциии активности ЭПО, пролиферации эритроидных клетокпредшественников, секреция гепсидина Использование ИАПФ и БРА = уменьшение активности ЭПО Потери гемоглобина из ЖКТ: аспирин, антикоагулянты, опухоли, полипы, эзофагит АНЕМИЯ Сахарный диабет: повреждение ЭПОпродуцирующих клеток Гемодилюция Синдром недостаточного питания является так называемой анемией хронических болезней (АХБ). Для данного типа анемии (нормохромной и нормоцитарной, затем гипохромной и микроцитарной) характерно низкое содержание транспортных форм железа при его накоплении в депо (функциональный дефицит) [табл. 1] плюс наличие хронического воспалительного, инфекционного или опухолевого заболеваний. Считается, что Hb при данном типе анемии не падает ниже 8 г/дл [18]. Почечная недостаточность и анемия повышают активность механизмов прогрессирования ХСН: ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатической нервной системы, факторов окислительного стресса, воспаления. Неблагоприятное взаимное влияние ХСН, анемии и почечной дисфункции позволило говорить о синдроме кардиоренальной анемии (CRAS) [19]. Риск смерти у больных с анемией, ХСН и хронической болезнью почек (ХБП) существенно выше в сравнении с пациентами, у которых функция почек нормальная [2, 4]. В последние годы исследователи предлагают переименовать синдром кардиоренальной анемии в кардиоренальный железодефицитный синдром или даже синдром кардиоренальной анемии и дефицита железа (CRIDS и CRAIDS соответственно) [20]. Основой такому мнению послужило обсервационное исследование 546 пациентов с низкой ФИ ЛЖ, где в многофакторном анализе именно недостаток железа, но не анемия, был сильным независимым предиктором смерти/трансплантации сердца (относительный риск – ОР – 1,58; 95% ДИ 1,14–2,17; p<0,005) [20]. Негативный вклад дефицита железа в течение ХСН объясняется его участием во множестве обменных процессов. Железо входит в состав миоглобина, участвует в митохондриальных цепях транспорта электронов. Железосодержащие ферменты играют ключевые роли в процессах превращения аденозинтрифосфата в аденозиндифосфат, тканевом метаболизме, поглощении свободных радикалов [22]. Дефицит энергии при снижении уровня железа ухудшает переносимость физических нагрузок даже в отсутствие анемии [23]. В экспериментальных исследованиях железодефицит приводил к развитию диастолической дисфункции, гипертрофии, дилатации и фиброзу миокарда с низкой ФИ ЛЖ [21]. Железо участвует в иммунных реакциях, оно необходимо для миелинизации нервных волокон, синтеза ДНК [24, 25]. Железо обладает противовоспалительной активностью, что было продемонстрировано у пациентов на гемодиализе при сравнении двух режимов заместительной терапии – рекомбинантного ЭПО (рЭПО) и сочетанного применения рЭПО и внутривенного железа, где при использовании последнего концентрации фактора некроза опухоли a и пероксида были ниже, а ИЛ-4 (противовоспалительного цитокина) – выше [26]. Тромбоцитоз при дефиците железа повышает риск тромбообразования и смерти от сердечно-сосуди| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 10 Рис. 4. Механизмы развития функционального дефицита железа при системном воспалении. ИЛ-6, ФНО-a стых причин [27, 28]. Напротив, коррекция железодефицита на фоне терапии рЭПО значимо снижает число тромбоцитов и может уменьшить риск тромбозов [29]. Ключевым регулятором обмена железа является пептидный гормон гепсидин. Под влиянием ИЛ-6 синтез Депонирование железа макрофагами в виде ферритина Усиление связывания трансферрина TfR на макрофагах Увеличение поступления железа в макрофаг через влияние на двухвалентный металлотранспортер DMT-1 Гепсидин Ингибирование ферропортина (энтероциты, макрофага, гепатоциты) Снижение поступления железа в кровоток Функциональный дефицит железа гепсидина в печени повышается, что приводит к снижению доступного железа в циркуляции. Параллельно к функциональному дефициту железа приводят другие неблагоприятные эффекты системного воспаления (рис. 4) [30]. Частота ЖДА среди пациентов с ХСН составляет от 5 до 21% (рис. 5). Из этого ряда выбивается небольшая работа (37 больных с ХСН IV ФК), в которой для верификации причин анемии использовали биопсию костного мозга (рис. 6). Конечно же, рекомендация выполнять всем пациентам биопсию костного мозга для оценки содержания в нем железа представляется несколько странной. Тем не менее в данном исследовании был поставлен вопрос об истинной распространенности железодефицитного состояния при ХСН. Поскольку ферритин является Примечание. TfR – растворимый рецептор трансферрина. Рис. 5. Этиология анемий: А – когортное популяционное исследование 12 065 пациентов с ХСН (всего 17% больных с анемией) [2]; Б – популяционное исследование 148 больных с ХСН (из них у 30% почечная дисфункция) [17]. А острофазовым белком, его содержание повышается при воспалении и не может считаться достаточно точным диагностическим тестом для определения насыщения организма железом. Не существует также достоверных тестов для прогнозирования эффективности использования внутривенно препаратов железа у пациентов с ХБП, получающих ЭПО. Наиболее чувствительным методом определения дефицита железа является комбинация серологических тестов (см. табл. 1), а также исследование растворимого рецептора транс13% 8% 58% 21% ЖДА АХБ Другие причины Другие дефицитные анемии феррина и доли гипохромных эритроцитов [32]. В последние годы было показано, что число больных c дефицитом железа в популяции пациентов с ХСН достаточно велико, причем у части из них нет анемии. Так, в упомянутом проспективном обсервационном исследовании 546 пациентов со стабильной систолической ХСН (ФИ 26±7%, ФК [NYHA I/II/III/IV: 57/221/226/42]) дефицит железа составил 37±4% (95% ДИ); при этом 32±4% у пациентов без анемии и 57±10% с анемией (p<0,001) [21]. В другом исследовании (148 пациентов) АХБ была диагностирована у 85 больных, при этом у них был нормальный уровень ферритина. Функциональный дефицит железа выявлен у 54 пациентов (63,5% среди больных с АХБ, 36,5% из обследованных пациентов с ХСН) [17]. 5% 24% 3% 5% 5% 58% Б ЖДА АХБ Хроническая почечная недостаточность Дефицит фолиевой кислоты Другие Гемодилюция Нерешенные вопросы лечения дефицита железа при ХСН В рекомендациях Европейского общества кардиологов 2012 г. по диагностике и лечению СН присутствует мнение о возможной пользе применения внутривенного железа и рЭПО [33]. Тем не менее специальных стандартов для лечения анемии или дефицита железа при ХСН не существует. Принято пока руководствоваться стандартами для пациентов с ХБП, например NKF K/DOQI, в соответствии с которыми уровень Hb должен быть не ниже 11 г/дл, не более 13 г/дл на фоне лечения препаратами рЭПО. Стандарты Европейской ассоциации диализа и трансплантации (ERA-EDTA) декларируют целевой уровень Hb более 11–12 г/дл, не более 13 г/дл. Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов «ФункТаблица 1. Признаки истинного и функционального дефицита железа Показатель Норма Функциональный дефицит Абсолютный дефицит Железо, мкмоль/л 6–27 Норма/снижено Снижено Трансферрин, мкмоль/л 25–45 Норма/снижено Повышен Насыщение трансферрина, % 20–45 Снижен Снижен Ферритин, мкг/л 100–300 Норма/повышен Снижен циональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска» (2008 г.) рекомендуют лечение рЭПО при уровне Hb≤110 г/дл, не рекомендуют добиваться Hb>120 г/л у больных с ХСН III–IV ФК, сахарным диабетом типа 2, особенно при макроангиопатии, хотя допускают более высокие значения у больных с хроническими заболеваниями легких. Нет стандартов для инициации и прекращения терапии препаратами внутриРис. 6. Дефицит железа как ведущая причина анемии при тяжелой ХСН [31]. 2,7% 5,4% ЖДА венного железа у больных с ХСН. Для пациентов с ХБП целевым уровнем ферритина считается 500 нг/мл [34–36]. При использовании внутривенного железа, по мнению отдельных экспертов, также нужно ориентироваться на содержание ферритина в плазме, а также степень насыщения трансферрина и уровень Hb: D.Silvеrberg и соавт. считают показаниями к началу лечения уровень Hb<13 г/дл, насыщение трансферрина менее 20%, ферритин менее 300 мкг/л, а целевыми значениями – достижение уровня Hb 14 г/дл, или насыщения трансферрина железом на 25%, или сывороточного ферритина 800 мкг/л [37]. 18,9% 73% АХБ Гемодилюция Лекарства Необходимо отметить тот факт, что пациенты с анемией независимо от их состояния должны быть подвергнуты рутинному диагностическому поиску для выяснения причины анемии или диагностики железодефицитного состояния. Единственным «радикальным» методом лечения у пациентов с анемией является гемотрансфузия, использование которой ограничено случаями тяжелой анемии и в любом случае должно проводиться с осторожностью. Терапевтические опции сводятся к коррекции железодефицита и/или дефицита ЭПО [38]. Необходимо отметить преимущества внутривенного назначения препаратов железа, к которым относятся: большая биодоступность, безопасность и эффективность; продолжительный лечебный эффект; возможность быстрой коррекции железодефицитного состояния, преодоления функционального дефицита при использовании рЭПО; эффективность при нарушении всасывания железа из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [39]. Недостаточная эффективность принимаемых внутрь препаратов железа была клинически подтверждена: лечение анемии при ХСН на протяжении одного года не привело ни к повышению Hb, ни к улучшению функционального статуса [40]. Единственное сравнительное исследование внутривенных и пероральных препаратов железа не завершено (и, кроме того, в качестве препарата в этом протоколе используется сульфат железа, более токсичный при пероральном приеме, чем сахарат и карбоксимальтозат железа) [табл. 2]. Применение препаратов рЭПО Коррекция анемии рЭПО при ХСН улучшала ФК, по NYHA, увеличила ФИ ЛЖ, значимо снижала дозы мочегонных препаратов, частоту госпитализаций, улучшала качество жизни, повышала пиковое потребление кислорода, снижала уровни В-типа натрийуретического пептида (НУП) и улучшала функцию почек, что было показано в отдельных клинических исследованиях и подтверждено результатами метаанализа 11 исследований с участием 794 пациентов [41]. Результаты другого метаанализа (7 исследований, 650 больных) продемонстрировали безопасность использования рЭПО при ХСН [42]. Тем не менее в исследовании STAMINA-HeFТ использование дарбопоэтина-a не привело ни к повышению переносимости физической нагрузки, ни к уменьшению ФК ХСН, ни к улучшению качества жизни [43]. В недавних исследованиях у пациентов с ХБП, злокачественными опухолями использование рЭПО увеличило риск развития артериальной гипертензии, инсульта, тромбоэмболий. Вероятно, это связано с более выраженным функциональным дефицитом железа (и Рис. 7. Динамика оценки общего состояния здоровья. % 35 30 25 Феринжект® 20 Плацебо 15 10 5 0 Значительно Умеренно Несколько Без Несколько Умеренно Значительно Умерли улучшилось улучшилось улучшилось изменения ухудшилось ухудшилось ухудшилось Рис. 8. Распределение пациентов по ФК ХСН к концу исследования. % 70 Феринжект® 60 Плацебо 50 40 30 20 10 1% 1% 3% 2% 3% 6% 41% 29% 50% 65% 0 I ФК II ФК III ФК IV ФК Умерли последующим тромбоцитозом) на фоне изолированной терапии анемии рЭПО (особенно высокими дозами) у больных с ХБП и опухолями [27, 28, 44]. Алгоритм использования рЭПО у пациентов с анемией на фоне ХСН не разработан. В настоящее время в 60 странах завершается крупное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование RED-HF с участием 3400 пациентов с ХСН и анемией, в котором оценивается влияние на заболеваемость и смертность дарбопоэтина-a. Публикация результатов исследования позволит более объективно оценить пользу препаратов рЭПО [45]. Использование препаратов железа при ХСН: результаты клинических исследований Попытки лечения анемии при ХСН были начаты в 2000 г. с комбинированной терапии препаратами рЭПО и внутривенного сахарата железа. Данные проведенных исследований (открытых и плацебо-контролируемых) приведены в табл. 2. Таблица 2. Исследования по применению препаратов железа у пациентов с ХСН [5, 8, 46–52] Автор, год, число пациентов, дизайн Препараты, длительность Результаты D.Silverberg, 2000, n=26, III–IV ФК (NYHA),ФИ<35%, Hb<12 г/дл. Открытое исследование рЭПО 2000 МЕ, сахарат железа внутривенно 200 мг/нед до достижения уровня Hb 12 г/дл, среднее время лечения – 7 мес Значимое повышение ФК, ФИ, уровня Hb D.Silverberg, 2001, n=32 (2 группы, n=16), III–IV ФК по NYHA, ФИ≤40%, Hb 10–11,5 г/дл.Открытое рандомизированное исследование рЭПО и внутривенно сахарат железа (целевой Hb≥12,5 г/дл) в сравнении с плацебо, 8 мес Улучшение ФК, снижение дней госпитализации, уменьшение дозы фуросемида, отсутствие прогрессирования почечной дисфункции D.Silverberg, 2001, n=126, III–IV ФК (NYHA),из них 90,1% со снижением функции почек, Hb≤11,5 г/дл. Открытое исследование Комбинированная терапия рЭПО подкожно 4000–5000 ЕД с коррекцией дозы(Hb>12,5 г/дл), средняя доза 5100±3100 ЕД и внутривенно железом (Венофер®, Vifor International) 200 мг каждые 1–2 нед с коррекцией дозы (месячная доза на протяжении исследования снижалась с 264±130 мг до 107±99 мг и 60±69 мг каждые 6 мес). Длительность лечения от 5 до 27 мес Значимое улучшение функционального состояния почек, ФК по NYHA, ФИ ЛЖ, уменьшение тяжести ХСН (слабость/одышка с использованием визуальной аналоговой шкалы), частоты госпитализаций A.Bolger, 2006, n=16, II–III ФК (NYHA), ФИ26±13%, анемия. Открытое исследование Внутривенно железо (Венофер®) 200 мг/нед, средняя доза 950±137 мг.Период наблюдения ≈3 мес Достоверное повышение Hb. Улучшение качества жизни, по данным Миннесотского опросника, увеличение дистанции 6-минутной ходьбы (оба параметра коррелировалис уровнем Hb) J.Toblli, 2007, n=40, Hb<12,5 г/дл, насыщение трансферрина <20%, ферритин <100 нг/мл, клиренс креатинина <90мл/мин, ФИ≤35%. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 5 нед 200 мг Венофера внутривенно в неделю или плацебо. Период наблюдения – 6 мес Достоверное улучшение гематологических параметров и клиренса креатинина. Достоверное улучшение маркера дисфункции ЛЖ, параметров системного воспаления. Отрицательная корреляция С-реактивного белка и NT-проНУП с Hb при скрининге в обеих группах, через 6 мес – только в группе плацебо. Достоверное увеличение ФВ, улучшение качества жизни, 6-минутный тест. Уменьшение частоты госпитализаций (ОР=2,33, p<0,01) FERRIC-HF, 2008, n=35, рV02 14±2,7мл/кг/мин, ферритин <100 нг/мл или ферритин 100–300 нг/мл при степени насыщения трансферрина <20%. Рандомизированное контролируемое обсервационное слепое исследование 16 нед терапии Венофером 200 мг/нед до достижения ферритина >500 нг/мл, далее 200 мг/мес против плацебо Достоверное увеличение ферритина, рV02, ФК по NYHA и общей оценки состояния здоровья. У пациентов с анемией: значимыйрост V02 и V02/кг (p=0,01), без анемии – ↑ ФК по NYHA R.Usmanov, 2008, n=32, III–IV ФК (NYHA),Hb<11г/дл. Открытое исследование Венофер® 26 нед Достоверное ↑ Hb, уменьшение КДО и КДР ЛЖ, ММЛЖ, увеличение ФВ у пациентовс III ФК ХСН. У 47,4% (p<0,01) с III ФКв конце исследования II ФК IRON-HF, инициировано в 2006 г. II–IV ФК ХСН, ФИ<40%, без значимой почечной дисфункции, Hb 9–12 г/дл, насыщение трансферрина железом <20%,ферритин <500 мкг/л. Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 3 группы: сахарат железа 200 мг внутривенно в неделю, 5 нед + плацебо перорально 8 нед, железа сульфат 600 мг в день перорально + внутривенно плацебо. Плацебо (оба препарата) Первичная точка – пиковое потребление кислорода в эргоспирометрическом тесте через 3 мес лечения. Вторичные точки: ФК, NT-проНУП, качество жизни, ФВ, побочные эффекты, госпитализации, смертность. Исследование не завершено FAIR-HF, n=459 (304 – терапия Ферринъектом, 155 – плацебо), 24 нед. NYHA класс II (17%) и III (83%), ФВ≤40% (NYHA II) или ≤45% (NYHAIII), Hb 9,5–13,5 г/дл, ферритин <100 нг/мл или<300 нг/мл, если насыщение трансферрина<20%. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование Кумулятивную дозу железа определяли по формуле Ганцони [53] и вводили 200 мг/нед, затем в месяц. Лечение прерывали:Hb>16,0 г/дл, или ферритин >800 нг/мл, или ферритин>500 нг/мл при насыщениитрансферрина >50%. Лечение возобновляли: Hb<16,0 г/дл, или ферритин <400 нг/мл, насыщение трансферрина <45% Достоверное улучшение функционального статуса, симптоматики, качества жизни при хорошей переносимости Примечание. ФВ – фракция выброса, КДО – конечно-диастолический объем, КДР – конечный диастолический размер, ММ – масса миокарда, pVO2 – пиковое потребление кислорода. Таблица 3. Серьезные нежелательные явления в исследовании FAIR-HF Серьезные нежелательные явления Число больных (случаев на 100 пациентов с высоким риском в год) p Феринжект® (n=305) Плацебо (n=154) Смерть 5 (3,4) 4 (5,5) 0,47 Сердечно-сосудистая смерть 4 (2,7) 4 (5,5) 0,31 Смерть от ухудшения ХСН 0 3 (4,1) – Первая госпитализация 25 (17,7) 17 (24,8) 0,3 Любая госпитализация/смерть 30 (21,2) 19 (27,7) 0,38 Результаты исследования FERRIC-HF, в котором впервые было показано, что толерантность к физическим нагрузкам возрастает независимо от динамики уровня Hb на фоне терапии Венофером, позволили высказать предположение о пользе назначения внутривенного железа пациентам с железодефицитом даже в отсутствие анемии [46]. Наиболее впечатляют результаты самого крупного из исследований с использованием внутривенного железа – FAIR-HF, в которое были включены 459 пациентов с умеренной симптомной ХСН с доказанным дефицитом железа, анемией или без нее (см. табл. 2) [8]. Эффективность терапии была оценена в конце лечения с помощью самооценки общего состояния здоровья (PGA), определения функционального класса ХСН, толерантности к физической нагрузке (тест 6-минутной ходьбы), оценки качества жизни по опросникам. Самооценка общего состояния здоровья улучшилась в значительной или умеренной степени у 50% пациентов в группе Феринжекта и всего у 27% пациентов в группе плацебо (ОР улучшения 2,51; 95% ДИ 1,75; 3,61; p<0,001) [рис. 7]. Аналогичным образом функциональный класс по NYHA значимо улучшился в группе Феринжекта, и к 24-й неделе пациентов с I и II ФК ХСН было на 17% больше, чем в группе плацебо (ОР улучшения на один класс составил 2,4; 95% ДИ 1,55; 3,71; p<0,001) [рис. 8]. Одним из важных результатов исследования было то, что эффективность лечения не зависела от исходного наличия анемии у пациентов. У большей части больных на фоне терапии Феринжектом улучшилось также функциональное состояние почек, а число больных с прогрессированием ХБП было существенно меньше, чем в группе плацебо. Нежелательные явления (табл. 3) в группе активной терапии достоверно не отличались от группы плацебо, а сердечно-сосудистые побочные эффекты в группе плацебо зарегистрированы достоверно чаще(p<0,01). Таким образом, в данном исследовании была показана эффективность и безопасность терапии препаратом Феринжект® у пациентов с умеренно тяжелой симптоматической ХСН и доказанным дефицитом железа. Заключение В последнее время у пациентов с ХСН специалисты стали уделять большее внимание дефициту железа, который даже в отсутствие анемии оказывает негативное влияние на прогноз. Исследования препаратов железа небольшие по числу пациентов и различны по дизайну, но при этом позволили сделать выводы об улучшении качества жизни и функционального статуса пациентов при хорошей переносимости лечения. Для выяснения правомочности такого утверждения о необходимости использования внутривенного железа при ХСН, в том числе и в отсутствие анемии, необходимы длительные контролируемые исследования с четкими конечными точками. В настоящее время целесообразно рутинное измерение маркеров железодефицита у всех пациентов с ХБП и/или ХСН. Существует мнение экспертов, нашедшее отражение в рекомендациях Европейского общества кардиологов, о том, что назначение препаратов железа внутривенно при условии доказанного дефицита железа может улучшать клиническое течение ХСН, и данные препараты могут быть назначены до применения препаратов ЭПО [33]. Требует дальнейшего изучения вопрос о том, может ли коррекция железодефицита оказать долгосрочный эффект на системное воспаление при ХСН, процессы ремоделирования миокарда, улучшать выживаемость. Нельзя не учитывать тот факт, что улучшение качества жизни и переносимости физических нагрузок на фоне лечения препаратами железа важно для пациентов. Дополнительные контролируемые исследования помогут лучше отбирать пациентов с вероятной пользой от терапии железом и рЭПО, выяснить оптимальный путь введения препаратов железа, сроки начала и продолжительность терапии и установить целевые уровни показателей Hb и обмена железа.

About the authors

O. A Ettinger

O. V Uskova

G. E Gendlin

G. I Storozhakov

References

Supplementary files