Rol' ozhireniya v razvitii arterial'noy gipertenzii i nealkogol'noy zhirovoy bolezni pecheni

Abstract

Одной из серьезных проблем здравоохранения во всем мире является неуклонный рост ожирения и заболеваний, ассоциированных с ним.Возможные осложнения ожирения со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), хроническая сердечная недостаточность, аритмии, легочная гипертензия, ишемический инсульт, венозный застой, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии.В России от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) умирают 36% мужчин и 41% женщин в возрасте от 25 до 64 лет. ССЗ занимают первое место среди причин смертности населения. Смертность от ИБС и мозгового инсульта в трудоспособном возрасте составляет около 80% всех смертей, связанных с ССЗ.

Full Text

О дной из серьезных проблем здравоохранения во всем мире является неуклонный рост ожирения и заболеваний, ассоциированных с ним. Возможные осложнения ожирения со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), хроническая сердечная недостаточность, аритмии, легочная гипертензия, ишемический инсульт, венозный застой, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии. В России от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) умирают 36% мужчин и 41% женщин в возрасте от 25 до 64 лет. ССЗ занимают первое место среди причин смертности населения. Смертность от ИБС и мозгового инсульта в трудоспособном возрасте составляет около 80% всех смертей, связанных с ССЗ [1, 2]. Согласно результатам масштабного клинического исследования Framingham Heart Study наличие избыточной массы тела сокращает продолжительность жизни 40-летнего некурящего человека примерно на 3 года, а при ожирении – на 6–7 лет. Данные национального обследования показывают, что продолжительность жизни европеоидных американцев максимальна при индексе массы тела (ИМТ) 23–25 кг/м2, а негроидного типа – 23–30 кг/м2. По данным Национального центра по предотвращению хронических болезней и сохранению здоровья США (National center for Chronic disease Prevention and health Promotion), примерно 280 тыс. американцев ежегодно умирают из-за заболеваний, вызванных ожирением [3]. Наиболее характерным сердечно-сосудистым проявлением ожирения служит гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) сердца. Вероятность развития ГЛЖ у лиц с нормальной массой тела составляет 5,5%, а у лиц с ожирением – 29,9% [4]. Было обнаружено, что у больных с ожирением даже при отсутствии сахарного диабета, АГ и других заболеваний сердца и легких сердечный выброс и его ударный объем значительно увеличены и достоверно коррелируют с массой тела больных [5]. Исследования показали, что нарастание сердечного выброса при ожирении физиологически связано с удовлетворением метаболических потребностей возросшей тканевой массы тела. При сохранении прежней частоты сердцебиений повышение сердечного выброса происходит за счет увеличения ударного объема сердца, а это происходит в результате постепенного роста объема циркулирующей крови (ОЦК). Считается, что увеличение ОЦК при ожирении носит адаптивный характер и возникает в ответ на расширение сосудистого русла при увеличении массы тела. В ответ на рост ОЦК и сердечного выброса периферическое системное сосудистое сопротивление снижается. В норме величина ОЦК формируется в организме пропорционально объему сосудистой сети периферических тканей [6]. При развитии ожирения сердце вынуждено не только снабжать кровью органы жизнеобеспечения, но и поддерживать метаболизм в «складированных запасах» жировой ткани. Жировая масса снабжается кровью хуже, чем внутренние органы и мышцы. Однако васкуляризация жировой ткани достаточно интенсивна, и при накоплении массы жировой ткани в организме объем ее кровотока может существенно увеличивать общий ОЦК. Подсчитано, что сердечный выброс в состоянии покоя у больных с тяжелой степенью ожирения достигает 10 л/мин. Причем на обеспечение кровотока в жировой ткани используется от 1/3 до 1/2 этого объема [7]. Потребление кислорода организмом значительно увеличивается и достоверно коррелирует с массой тела и степенью ожирения больных [5, 6]. У лиц с выраженным и продолжительным (обычно более 15 лет) ожирением упомянутые гемодинамические сдвиги вызывают морфологические и функциональные изменения ЛЖ [8]. При ожирении ОЦК растет значительно больше, чем объем кровообращения в нежировой массе тела, пропорционально которому увеличиваются размеры сердца. Присоединение АГ происходит примерно у 60% больных с ожирением. У тучных лиц АГ встречается в 2,9 раза чаще, чем у людей с нормальной массой тела. У 80% мужчин и 61% женщин, включенных во Фремингемское исследование, причиной развития АГ стало увеличение массы тела. Фремингемское исследование еще раз подтвердило тот факт, что каждые лишние 4,5 кг массы тела приводили к повышению систолического артериального давления (САД) на 4,4 мм рт. ст. у мужчин и 4,2 мм рт. ст. у женщин. В том же исследовании отмечено, что снижение массы тела уменьшало степень риска развития ССЗ [9]. Эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) пришли к заключению, что в западных странах в среднем у 1/3 пациентов АГ обусловлена избыточной массой тела, у мужчин до 45 лет этот показатель достигает 60% [3]. АГ у больных с ожирением имеет ряд особенностей: более выраженные нарушения суточного ритма АД; высокие показатели нагрузки давлением в ночные часы («найт-пикеры» и «нон-дипперы»); повышенная вариабельность АД по сравнению с пациентами, не имеющими ожирения; АГ часто носит натрий-объемзависимый характер; часто выявляется поражение органов-мишеней: микроальбуминурия, ретинопатия, нефропатия, ГЛЖ и нарушение диастолической дисфункции, увеличенная жесткость сосудов вследствие их ремоделирования [10]. Механизмы формирования АГ Механизмы формирования АГ при ожирении связывают с развитием гормонально-метаболических отклонений, вызванных накоплением жировой ткани. Ключевую роль среди них играет развитие инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии. Гиперинсулинемия, усиливая задержку натрия почками, способствует росту ОЦК. Под влиянием гиперинсулинемии повышается активность центральной симпатической нервной системы, активируется ренинангиотензин-альдостероновая система [11]. Происходит подавление биологической активности и доступности натрийуретического пептида. Непосредственно адипоциты жировой ткани освобождают большое количество биологически активных субстанций, участвующих в регуляции сосудистого тонуса. К ним относятся ангиотензиноген, ангиотензин II, интерлейкины, простагландины, эстрогены, инсулиноподобный фактор роста, фактор некроза опухолей α, ингибитор активатора плазминогена-1. Лептин, синтезируемый в жировой ткани, стимулирует гиперсимпатикотонию, способствует повышению уровня адренокортикотропного гормона, кортизола и альдостерона [12]. Даже небольшое повышение АД у больных с ожирением вызывает выраженное нарастание массы ЛЖ сердца. Повышенное АД увеличивает постнагрузку ЛЖ сердца. Наличие постнагрузки ведет к преимущественному нарастанию толщины стенок ЛЖ сердца и формированию концентрической ГЛЖ. Свой вклад в увеличение постнагрузки при ожирении вносят также повышение ригидности артериальных стенок, увеличивающее сопротивление аорты, и характерное для больных с ожирением нарастание вязкости крови из-за повышения гематокрита и уровня фибриногена плазмы [12]. Таким образом, для больных с ожирением и АГ характерно повышение как пред-, так и постнагрузки. При этом преднагрузка связана в основном с увеличением ОЦК, а постнагрузка – с факторами, повышающими сопротивление артериального кровотока. У больных АГ с ожирением объем полости ЛЖ меньше, а толщина стенки ЛЖ больше, чем у лиц с нормальным АД. В результате влияния обоих факторов формируется смешанная форма гипертрофии миокарда [13]. Толщина стенок ЛЖ при ожирении нарастает не только в качестве ответа на повышение АД, но и как побочная тканевая реакция миокарда на гормональнометаболические сдвиги, свойственные ожирению. Так, масса миокарда может быть увеличена в связи с гипертрофией кардиомиоцитов, вызванной непосредственным воздействием гиперинсулинемии или повышенным уровнем ангиотензина II [14]. С другой стороны, рост массы сердца у больных с ожирением может быть связан с увеличением содержания в нем фиброзной ткани. Повышенный уровень ангиотензина II вызывает пролиферацию фибробластов и нарастание продукции коллагена, что ведет к выра| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 12 женному фиброзу миокарда. Нарастание процессов кардиального фиброза происходит и под воздействием повышенных уровней кортизола и альдостерона. В результате усиливается жесткость ЛЖ, уменьшается его способность к расслаблению [15], возникает картина диастолической дисфункции [16]. Развитие миокардиального фиброза закономерно приводит к обеднению микрососудистого циркулярного русла коронарных артерий и снижению коронарного резерва миокарда. Последствия этого хорошо известны: постепенное снижение сократительной способности сердца, его ремоделирование и впоследствии – развитие недостаточности кровообращения [17]. В экспериментальных и клинических исследованиях при ожирении было обнаружено, что депонирование триглицеридов внутри кардиомиоцитов ведет к керамидно-опосредованному апоптозу миофибрилл и, как следствие, к увеличению депонирования фиброзной ткани в сердечной стенке. Увеличение концентрации триглицеридов в миофибриллах происходит под воздействием высоких концентраций свободных жирных кислот, поступающих в миокард из циркулирующей крови. В свою очередь, в кровь они поступают из висцеральной и подкожной жировой ткани [18]. При ожирении в увеличивающихся адипоцитах подкожной жировой ткани нарастает не только интенсивность процессов липогенеза, но и интенсивность стимулированного липолиза. Поступление большого количества свободных жирных кислот в кардиомиоциты в условиях сниженного коронарного резерва и уменьшение окислительного потенциала миоцита ведет к накоплению триглицеридов. Как следствие – апоптоз миокардиоцитов и замещение их фиброзной тканью [18, 19]. Актуальность проблемы ожирения в настоящий момент связана с тем, что оно играет значимую роль не только в развитии и прогрессировании ССЗ [20], но и в возникновении неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [21]. Термин НАЖБП объединяет две морфологических формы, или стадии – стеатоз (от англ. fatty liver – жирная печень) и стеатогепатит [15]. К факторам риска прогрессирования НАЖБП относят возраст старше 45 лет, ожирение (ИМТ>30), сахарный диабет типа 2, АГ, гипертриглицеридемию и отношение аспартатаминотрансферазы к аланинаминотрансферазе более 1. Лица с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) имеют более серьезный прогноз в сравнении с пациентами, имеющими простой стеатоз печени, что обусловлено большим риском формирования цирроза. У значительного числа пациентов с неалкогольным стеатозом и НАСГ какие-либо жалобы со стороны печени отсутствуют. Заболевание, как правило, выявляется при диспансеризации или обследовании по поводу ожирения, дислипидемии, сахарного диабета типа 2, ИБС, АГ и желчнокаменной болезни. Нередко при НАЖБП наблюдаются жалобы астенического характера, дискомфорт, тяжесть и тупые боли в правом подреберье. При физикальном обследовании единственным проявлением может быть гепатомегалия, выявляемая у 50–75% больных. В ряде работ показано, что НАЖБП повышает риск возникновения ССЗ независимо от других предикторов и проявлений метаболического синдрома (МС) [22]. Это подтверждается несколькими фактами, к которым относится связь НАЖБП с концентрацией адипонектина в плазме. Известно, что адипонектин обладает антиатерогенным действием, и, по данным многих проспективных исследований, снижение его уровня является ранним предиктором ССЗ и МС. У пациентов с НАЖБП была отмечена более низкая концентрация адипонектина в плазме, чем у здоровых лиц [22]. Другим субклиническим признаком атеросклероза, обнаруженным у больных с НАЖБП, служит выявление эндотелиальной дисфункции, что подтверждается снижением эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии. При этом уменьшение данного показателя коррелирует со степенью морфологических изменений в печени независимо от пола, возраста, инсулинорезистентности и других компонентов МС [23, 24]. Таким образом, показана связь АГ с НАЖБП, а сам факт развития указанной патологии изменяет прогноз для этих пациентов как в виде прогрессирования печеночной недостаточности, так и в виде значительного увеличения частоты осложнений ССЗ. Полученные данные подтверждают связь АГ и НАЖБП у пациентов с МС. АГ и НАЖБП, развившиеся на фоне ожирения, оказывают влияние на прогноз и развитие ССЗ, а также прогрессирование поражений печени. Данные о распространенности АГ и НАЖБП при ожирении в российской популяции малочисленны и противоречивы, в связи с чем на базе клиники пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова проведено исследование. Цель исследования: изучение распространенности гипертонической болезни (ГБ) и НАЖБП у пациентов с ожирением. В ретроспективное исследование вошли результаты обследований 1504 пациентов (684 мужчины и 820 женщин в возрасте от 25 до 65 лет), средний возраст которых составил 51,2±6,12 года. Объем талии – ОТ (жен.) = 107,9±10,3 см, ОТ (муж.) = 113,4±9,8 см. В зависимости от ИМТ (ВОЗ, 1997) пациенты разделены на группы: 1-я группа – контрольная: ИМТ 18,5–24,9 кг/м2 (n=236); 2-я – пациенты с избыточной массой тела: ИМТ 25,0–29,9 кг/м2 (n=657); 3-я – больные с ожирением 1-й степени: ИМТ 30,0–34,9 кг/м2 (n=395); 4-я – с ожирением 2-й степени: ИМТ 35,0–39,9 кг/м2 (n=169); 5-я – с ожирением 3-й степени: ИМТ>40,0 кг/м2 (n=47). Самое распространенное ССЗ у пациентов с ожирением – ГБ. У больных с ожирением ГБ встречается в среднем у 84,2% (70,6, 83,4, 97,9% соответственно 1, 2, 3-й степени ожирения), при избыточной массе – у 52,4%, в контрольной группе – у 38,7%. Установлена прямая корреляционная связь между ИМТ и распространенностью ГБ, коэффициент корреляции – 0,21 (р<0,001). Распространенность ГБ при ожирении в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальным ИМТ. Почти все пациенты с морбидным ожирением (98%) страдают ГБ. При изучении средних показателей АД по группам выявлено, что среднее САД растет с увеличением ИМТ: 131,6, 139,7, 145, 156,8 мм рт. ст. соответственно во 2, 3, 4 и 5-й группах наблюдения. В контрольной группе среднее САД – 126,7 мм рт. ст. (р<0,001). Средние показатели диастолического АД (ДАД) у пациентов с ожирением: 86, 87,8, 94,0 мм рт. ст. соответственно 1, 2, 3-й степени ожирения; в группе пациентов с избыточной массой тела – 82,6 мм рт. ст. В контрольной группе – 80,5 мм рт. ст. (р<0,0001). Выявлена прямая корреляционная зависимость между ИМТ и величинами САД и ДАД. Коэффициент корреляции – 0,35 и 0,31 соответственно (р<0,0001). В среднем у 69,4% пациентов с ожирением индекс гипертонической нагрузки САД повышен в ночные часы (53,0, 69,4, 85,7% соответственно 1, 2, 3-й степени ожирения), в группе пациентов с избыточной массой тела у 50,8%, в контрольной группе у 38,9% (р<0,01). Повышение индекса гипертонической нагрузки САД в ночные часы увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ожирением в 1,8 раза, а при морбидном ожирении – в 2,2 раза. Выявлена прямая корреляционная зависимость между ИМТ и индексом гипертонической нагрузки САД в ночные часы (r=0,23; р<0,0001). Повышение индекса гипертонической нагрузки ДАД в ночные часы выявлено у 38% пациентов с ожирением (28,2, 28,6, 57,1% соответственно 1, 2, 3-й степени ожирения) и у 33,6% пациентов с избыточной массой тела. В контрольной группе у 22,2% повышен индекс гипертонической нагрузки ДАД в ночные часы. Выявлена прямая корреляционная зависимость между ИМТ и повышенным индексом гипертонической нагрузки ДАД в ночные часы, коэффициент корреляции – 0,10 (р>0,05). При эхокардиографии у 64,7% пациентов с ожирением выявлена гипертрофия миокарда ЛЖ (51,8, 61,3, 80,9% соответственно 1, 2, 3-й степени ожирения), в группе больных с избыточной массой тела у 38,6%. В контрольной группе у 20,4%. Полученные результаты свидетельствуют, что распространенность гипертрофии миокарда ЛЖ при ожирении в 3,2 раза выше, чем среди пациентов с нормальным ИМТ. Выявлена корреляционная связь ИМТ и распространенности ГЛЖ, коэффициент корреляции – 0,29 (р<0,0001). Следует подчеркнуть, что главной причиной развития диастолической дисфункции ЛЖ и диастолической хронической сердечной недостаточности в последнее время становится АГ [17]. В среднем 82,1% пациентов с ожирением страдают диастолической дисфункцией ЛЖ (81,4, 80,2, 84,8% соответственно 1, 2, 3-й степени ожирения), при избыточной массе тела – 58,9%. В контрольной группе – 39,7%. Анализ полученных результатов показывает, что при ожирении распространенность диастолической дисфункции миокарда ЛЖ в 2 раза выше, чем среди пациентов с нормальным ИМТ. Выявлена прямая корреляционная связь между ИМТ и диастолической дисфункцией ЛЖ, коэффициент корреляции – 0,29 (р<0,0001). У этой же группы пациентов изучали распространенность НАЖБП. Стеатоз печени диагностирован у 83,4% пациентов с ожирением (81, 86,3, 83% соответственно 1, 2, 3-й степени ожирения). НАСГ установлен у 13,1% (10,1, 14,3, 14,9% соответственно 1, 2, 3-й степени ожирения). В группе пациентов с избыточной массой тела – у 6,7%, в контрольной группе – у 1,7% (р<0,05). Выявлена прямая корреляционная зависимость между стеатозом печени, НАСГ и ИМТ, коэффициент корреляции – 0,35 и 0,14 соответственно (р<0,001). При ожирении распространенность стеатоза печени в 2,6 раза, а НАСГ в 7,7 раза выше, чем у пациентов с нормальным ИМТ. Стратегия лечения НАЖБП Стратегия лечения НАЖБП в настоящее время активно разрабатывается. В большинстве случаев она складывается из немедикаментозных мероприятий и лекарственной терапии. У пациентов с ожирением и НАЖБП эффективной мерой является постепенное уменьшение массы тела с помощью соблюдения низкокалорийной диеты (25 ккал на 1 кг идеальной массы тела в сутки) и физических упражнений. Необходимо добиваться постепенного снижения массы тела на 500 г в неделю. Следует отметить, что быстрое снижение массы тела недопустимо, так как провоцирует прогрессирование стеатогепатита. Умеренные по интенсивности физические упражнения продолжительностью 30–45 мин рекомендуется проводить не менее 4–7 раз в неделю. Похудение способствует уменьшению инсулинорезистентности и снижению содержания количества жира в печени. Из медикаментозных средств обсуждается применение статинов, эссенциальных фосфолипидов, инсулиновых сенситайзеров, препаратов урсодезоксихолевой кислоты. АГ у больных с НАЖБП является одним из факторов риска прогрессирования фиброза, поэтому предпочтение при выборе гипотензивного препарата для коррекции уровня АД должно отдаваться лекарственным средствам из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ (лизиноприл). Лизиноприл (Диротон®) является гидрофильным веществом, тогда как подавляющее большинство других ИАПФ относится к липофильным соединениям. Лизиноприл не метаболизируется в печени, а выводится почками в неизмененном виде. Как и другие ИАПФ, лизиноприл повышает чувствительность тканей к инсулину, что делает его препаратом выбора для лечения АГ у больных сахарным диабетом типа 2, НАЖБП или МС. Поэтому при печеночной недостаточности не требуется уменьшать дозу препарата. Наряду с антигипертензивным действием лизиноприл вызывает обратное развитие ГЛЖ у больных АГ. Заключение Установлена прямая корреляционная связь между ИМТ и распространенностью ГБ, коэффициент корреляции – 0,21 (р<0,001). Распространенность ГБ при ожирении в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальным ИМТ. Почти все пациенты с морбидным ожирением (98%) страдают ГБ. Выявлена прямая корреляционная зависимость между ИМТ и величинами САД и ДАД. Коэффициент корреляции – 0,35 и 0,31 соответственно (р<0,0001). Выявлена прямая корреляционная зависимость между ИМТ и индексом гипертонической нагрузки САД в ночные часы и повышенным индексом гипертонической нагрузки ДАД в ночные часы, коэффициент корреляции – 0,23 (р<0,0001) и 0,10 (р>0,05) соответственно. Повышение индекса гипертонической нагрузки САД в ночные часы увеличивает риск развития сердечнососудистых осложнений у пациентов с ожирением в 1,8 раза, а при морбидном ожирении – в 2,2 раза. Выявлена корреляционная связь между ИМТ и распространенностью ГЛЖ, коэффициент корреляции – 0,29 (р<0,0001). Распространенность гипертрофии миокарда ЛЖ при ожирении в 3,2 раза выше, чем среди пациентов с нормальным ИМТ. Выявлена прямая корреляционная связь между ИМТ и диастолической дисфункцией ЛЖ, коэффициент корреляции – 0,29 (р<0,0001). При ожирении распространенность диастолической дисфункции миокарда ЛЖ в 2 раза выше, чем среди пациентов с нормальным ИМТ. Выявлена прямая корреляционная зависимость между стеатозом печени, НАСГ и ИМТ, коэффициент корреляции – 0,35 и 0,14 соответственно (р<0,001). При ожирении распространенность стеатоза печени в 2,6 раза, а НАСГ в 7,7 раза выше, чем у пациентов с нормальным ИМТ.