Atsetilsalitsilovaya kislota v pervichnoy profilaktike SSS u bol'nykh diabetom (referat po materialam sovmestnogo zayavleniya Amerikanskoy diabeticheskoy assotsiatsii, Amerikanskoy assotsiatsii serdtsa i Amerikanskoy kollegii kardiologov)

Full Text

*Реферат подготовлен Н.А.Ваулиным, Городская клиническая больница №29 им. Н.Э.Баумана (Москва), по публикации «Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes». A position statement of the American Diabetes Association, a scientific statement of the American Heart Association, and an expert consensus document of the American College of Cardiology Foundation Michael Pignone, Mark J. Alberts, John A. Colwell, Mary Cushman, Silvio E. Inzucchi, Вebabrata Mukherjee, Robert S. Rosenson, Craig D. Williams, Peter W. Wilson and M. Sue Kirkman. Diabetes Care 2010; 33 (6): 1395–402. З начительная доля больных сахарным диабетом (СД) страдает от ишемической болезни сердца (ИБС). Пациенты с СД старше 65 лет в 68% погибают от ИБС и в 16% – от инсульта. Предполагается наличие нескольких механизмов, повышающих риск сердечнососудистых событий (ССС). К ним относят склонность к тромбообразованию внутри коронарных артерий, повышенную активность тромбоцитов и дисфункцию эндотелия. Высокий риск ССС, включая фатальные, обусловливает повышенный интерес исследователей к поиску путей снижения риска. Эффективность ацетилсалициловой кислоты (АСК) по снижению сердечнососудистой заболеваемости и смертности во вторичной профилактике не вызывает сомнений. Однако польза от применения АСК в первичной профилактике, т.е. у больных без явных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), менее очевидна. Противоречивый характер результатов исследований в первичной профилактике как у больных СД, так и без СД, дал повод для Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration – FDA) не одобрять применение АСК в первичной профилактике. В 2007 г. были выпущены совместные рекомендации Американской диабетической ассоциации (АДА) и Американской ассоциации сердца (ААС), в которых применение АСК в дозе 75–162 мг/сут в качестве первичной профилактики предписывалось лицам с СД в сочетании с высоким риском ССЗ, включая лиц старше 40 лет, или тем, кто имеет дополнительные факторы риска (семейный анамнез ранней ИБС, гипертонию, дислипидемию, альбуминурию) или курит. Положения этих рекомендаций базировались на нескольких предыдущих исследованиях, в которые было включено сравнительно мало больных СД. Уже после выхода указанных рекомендаций были опубликованы данные двух рандомизированных контролируемых исследований АСК в первичной профилактике непосредственно у больных СД. В связи с высоким риском развития ИБС у больных СД, с одной стороны, и с противоречивыми данными об эффективности АСК в первичной профилактике у этой группы больных, в США силами ведущих медицинских ассоциаций (ААС, АДА, АКК) была создана группа экспертов. Главной задачей группы была оценка и синтез всех накопленных по этой проблеме данных и выработка обновления существующих рекомендаций. Группе предстояло ответить на следующие вопросы: Какие существуют доказательства в отношении эффективности АСК в качестве средства первичной профилактики ССС у больных СД? Каким образом можно сопоставить противоречивые данные исследований? Какие риски существуют на фоне приема АСК и одинакова ли вероятность развития нежелательных явлений на фоне АСК у больных СД и без СД? Что известно о рекомендованной дозе или о диапазоне доз АСК? У каких пациентов и при каких условиях соотношения пользы и риска от приема АСК в первичной профилактике ИБС будет целесообразно назначение препарата? Какие нерешенные вопросы должны быть поставлены перед будущими исследованиями? Доказательства в отношении эффективности АСК в качестве средства первичной профилактики ССС у больных СД В нескольких рандомизированных исследованиях изучался эффект АСК при первичной профилактике ССС у больных СД (см. таблицу). Ниже приведены основные результаты в свете способности АСК предотвращать ССС, включая острый инфаркт миокарда (ИМ) или эпизоды нестабильной стенокардии, инсульт, сосудистую смерть (внезапную коронарную или фатальный инсульт). Шесть исследований – BMD, PHS, TPT, HOT, PPP и WHS – основывались на общей популяции. Доля пациентов с СД составляла от 1–2% в TPT, BMD, PHS до 22% в PPP. В трех других исследованиях – JPAD, POPADAD, ETDRS – включались исключительно пациенты с СД. В трех исследованиях – BMD, PHS и TPT – включались только мужчины, а в WHS, напротив, только женщины. В остальных исследованиях доля женщин составляла от 44 до 56%. Доза АСК – от 100 до 650 мг/сут. Длительность наблюдения была от 3,7 до 10 лет. Во всех работах не включались пациенты с язвенной болезнью в анамнезе. Таким образом, данные метаанализов, основывающихся на указанных исследованиях, нельзя переносить на пациентов, у которых в анамнезе были язвенная болезнь и желудочно-кишечные (ЖК)-кровотечения. Только в двух исследованиях – JPAD и PPP – учитывали прием статинов (26 и 13% соответственно). Характеристика пациентов, доза и длительность наблюдения, основные конечные точки и отношение рисков (ОР) по всем исследованиям представлены в таблице. Суммируя доступные на настоящий момент доказательства по применению АСК в качестве средства первичной профилактики, включая три исследования у больных СД и шесть исследований общей популяции, приходится признать, что ни одно из них не дает однозначного ответа. Таким образом, проведение метаанализов может помочь в объединении данных разных работ. Сопоставление противоречивых данных клинических исследований С целью сопоставления и синтеза результатов клинических исследований упомянутая выше группа ученых провела оценку существующих работ и сделала свой собственный метаанализ. Ниже приведены описания ключевых работ. Сообщество Антитромботических исследователей (ATT) опубликовало в 2009 г. метаанализ шести крупных исследований в общей популяции с АСК. Суммарное число участников составило 95 тыс., включая 4 тыс. больных СД. Основной результат: АСК снижала риск сосудистых событий на 12% (ОР 0,88; 95% доверительный интервал – ДИ 0,82–0,94). Наиболее выраженно снижалось число нефатальных ИМ (ОР 0,77; 95% ДИ 0,67–0,89). Эффект АСК на число смертей от ИБС и на число всех инсультов было небольшим (ОР 0,95; 95% ДИ 0,78–1,15 и ОР 0,95; 95% ДИ 0,85–1,06 соответственно). Важно отметить, что, несмотря на отсутствие статистически значимого изменения общего числа инсультов, соотношение их типов изменилось: число ишемических инсультов уменьшилось на 14%, а число геморрагических увеличилось на 32%. Также были получены доказательства различия в эффективности в зависимости от пола. АСК снижала коронарные события у мужчин (ОР 0,77; 95% ДИ 0,67–0,89) и не действовала у женщин (ОР 0,95; 95% ДИ 0,77–1,17). И напротив, число инсультов у мужчин не изменялось (ОР 1,01; 95% ДИ 0,74–1,39), а у женщин снижалось (ОР 0,77; 95% ДИ 0,59–0,99). Представленные различия в эффективности АСК в зависимости от пола были на границе статистической значимости и существенно расходятся с результатами исследования WHS, поэтому не могут считаться абсолютно надежными. Надо отметить, что и в исследованиях по вторичной профилактике эффективность АСК не зависела от пола. В шести исследованиях по первичной профилактике, проанализированных группой ATT, эффект АСК на основные сосудистые события был одинаков для пациентов с СД и без СД (ОР 0,88; 95% ДИ 0,67–1,15 и ОР 0,87; 95% ДИ 0,79–0,96 соответственно). Более широкий ДИ в подгруппе больных СД объясняется меньшим числом наблюдений. Объединенная группа исследователей провела новый метаанализ с добавлением еще трех исследований, в которых участвовали только больные СД – JPAD, POPADAD и ETDRS. В исследованиях, проанализированных группой ATT, были также выделены подгруппы пациентов с СД. В результате применение АСК недостоверно снижало риск инсульта (ОР 0,90; 95% ДИ 0,71–1,13). Так же как и в метаанализе АТТ, было получено небольшое снижение числа коронарных событий, однако достоверные значения получить не удалось из-за недостаточного количества данных. В еще одном метаанализе De Berardis и соавт. объединили данные шести исследований больных СД из числа входивших в предыдущую работу. И вновь было получено небольшое и недостоверное снижение риска ИМ (ОР 0,86; 95% ДИ 0,61–1,21) и инсульта (ОР 0,83; 95% ДИ 0,60–1,14). Выявлено и различие по эффекту в зависимости от пола: снижение риска ИМ у мужчин оказалось достоверным (ОР 0,57; 95% ДИ 0,34–0,94), а у женщин эффекта практически не было (ОР 1,08; 95% ДИ 0,71–1,65). Zhang и соавт. включили в свой метаанализ семь работ и получили схожий результат: для ИМ – ОР 0,85; 95% ДИ 0,65–1,11; для инсультов – ОР 0,83; 95% ДИ 0,63–1,10. Помимо прочих методов, эти исследователи провели анализ на наличие ошибки в результате систематической ошибки при публикации исследований и не выявили различий между опубликованными и неопубликованными работами. Calvin и соавт. проанализировали в работе семь исследований у больных СД и получили недостоверное снижение ИМ на фоне приема АСК – ОР 0,86; Сравнительная характеристика исследований по первичной профилактике с применением АСК, в которых принимали участие больные СД (n=11,787) Исследование/ год/публикация Доза АСК, дизайн исследования Длительность наблюдения, лет Число пациентов с СД Доля женщин,% Возраст, лет (минимальный/ средний) Коронарные конечныеточки Частота развития коронарных событий, контроль vs АСК Экстраполяция частоты коронарных событий(контроль vs АСК) на 10-летний период [i] ОР (95% ДИ) Частота развития инсультов (контроль vs АСК) ОР (95% ДИ) PHS DM/1989 325 мг через день, дизайн 2x2; 50 мг β-каротина 5,0 533 0 >40/NA фатальные + нефатальные ИМ 10,5% vs 6,2%(27/258 vs 17/275) 21% vs 12,4% 0,59(0,33–1,06) 16 vs 10: 1,50(0,69–3,25) ETDRS/1992 650 мг/сут 5,0 3,711 44 >18/NA фатальные + нефатальные ИМ 15,3% vs 13,0% (283/1,855 vs 241/1,856) 30,6% vs 26,0% 0,85(0,73–1,00) 92 vs 78: 1,18(0,88–1,58) PPP DM/2003[iii] 100 мг/сут, дизайн2x2; 30 мг витамина Е 3,7 1,031 52 >50/64 фатальные + нефатальные ИМ 2,0% vs 1,0%(10/512 vs 5/519) 5,4% vs 2,7% 0,49(0,17–1,43) 10 vs 11: 0,90(0,38–2,09) WHS DM/2005 100 мг через день, дизайн 2x2;с 600 МЕ витамина Е через день 10,1 1,027 100 >45/55 фатальные + нефатальные ИМ 5,9% vs 7,9%(29/494 vs 42/533) 5,9% vs 7,9% 1,34(0,85–2,12) 15 vs 31: 0,45(0,25–0,82) JPAD/2008 81–100 мг/сут (открытое назначение, ослепление оценки конечных точек) 4,4 2,539 46 >30/65 фатальные + нефатальные ИМ 1,1% vs 1,0% (14/1,277 vs 12/1,262) 2,5% vs 2,3% 0,87(0,40–1,87) 28 vs 32: 0,89(0,54–1,46) POPADAD/2008 100 мг/сут, дизайн 2x2 с использованием антиоксидантов 6,7 1,276 56 >40/60 коронарная смерть + нефатальные ИМ 12,9% vs 13,9%(82/638 vs 89/638) 19,3% vs 20,7% 1,09(0,82–1,44) 37 vs 50: 0,74(0,49–1,12) TPT DM/1998, поданным ATT 75 мг/сут 6,7 68 0 >45/58 Основные коронарные события 15,4% vs 13,8%(6/39 vs 4/29) 23,0% vs 20,6% 0,90(0,28–2,89) 1 vs 2: 0,67(0,06–7,06) BMD/1988,по данным ATT 500 мг/сут 5,6 101 0 >50/NA Основные коронарные события 18,8% vs 18,8%(6/32 vs 13/69) 33,48% vs 33,6% 1,00(0,42–2,40) 3 vs 1: 1,39(0,15–12,86) HOT DM/1998, поданным ATT 75 мг/сут, корандомизация к одному из трех целевых уровней АД 3,8 1,501 47 >50/62 Основные коронарные события 3,6% vs 2,8%(27/749 vs 21/752) 9,5% vs 7,3% 0,77(0,44–1,36) 22 vs 24: 0,91(0,52–1,61) Примечание. Основные коронарные события: коронарная смерть + нефатальный ИМ + внезапная смерть; NA – недоступно; i – экстраполяция частоты коронарных событий на 10-летний период вычислялась по формуле: (10 ÷ длительность исследования) x частота событий. 95% ДИ 0,67–1,11. При оценке эффекта на ишемический инсульт автор использовал данные только двух исследований – WHS и JPAD – и не получил достоверного влияния на риск его развития (ОР 0,62; 95% ДИ 0,31–1,24). Суммируя результаты всех метаанализов, можно утверждать, что АСК с большой вероятностью приводит к умеренному уменьшению риска развития ИМ и инсульта у пациентов с СД, однако доказательства, имеющиеся к настоящему времени, недостаточно убедительны и не дают возможность представить результат в численном выражении, поскольку в исследуемых группах было очень мало событий. Кроме того, результаты метаанализов базировались на данных в подгруппах, выделенных из больших исследований, что с большей вероятностью может приводить к систематическим ошибкам. Наконец, результаты исследований в отношении различий эффекта по половому признаку указывают на необходимость проведения дополнительных клинических исследований. Риски, существующие на фоне приема АСК, и вероятность развития нежелательных явлений на фоне АСК у больных СД и без СД Наиболее опасный и клинически значимый нежелательный эффект от применения АСК – кровотечения: внутричерепные (геморрагические инсульты) и ЖК. Основываясь на данных клинических исследований по первичной и вторичной профилактике, абсолютный риск развития геморрагического инсульта составляет 1 на 10 тыс. пациентов в год при применении низких доз АСК в смешанных популяциях пациентов как с СД, так и без СД. Анализ исследований только по первичной профилактике привел к аналогичным результатам. Метаанализ шести исследований по первичной профилактике показал, что риск развития ЖК-кровотечений на фоне приема АСК повышается на 54% (ОР 1,54; 95% ДИ 1,30–1,82). Абсолютный риск развития этого осложнения у взрослых пациентов среднего возраста, включенных в исследования по первичной профилактике, составлял 3 на 10 тыс. в год. Исследователи ATT в своем метаанализе показали, что риск внечерепных кровотечений на фоне приема АСК повышается по мере увеличения факторов риска ИБС. В частности, больные СД имеют повышенный риск кровотечений на 55% (ОР 1,54; 95% ДИ 1,30–1,82) по сравнению с сопоставимой группой пациентов без СД. Важно отметить, что поскольку в метаанализе АТТ в первичной профилактике участвовали пациенты без анамнеза заболеваний желудочно-кишечного тракта, указанная оценка риска не распространяется на больных с язвенной болезнью в анамнезе. В одном крупном когортном исследовании было отмечено, что существенно более высокий риск развития ЖК-кровотечений (от 1 до 10 на 1 тыс.) имеет место у одиноких пожилых людей. В настоящее время существуют данные о том, что прием ингибиторов протонной помпы может снизить риск повторных ЖК-кровотечений, связанных с АСК. Однако до сих пор нет однозначного мнения, насколько оправданно рутинное применение этих препаратов и возможно ли включить их назначение в рекомендации для первичной профилактики кровотечений на фоне приема АСК. Дозы АСК в первичной профилактике Опубликованные результаты клинических исследований не дают однозначного ответа о дозе АСК в качестве средства первичной профилактики ССЗ. Средние дозы АСК, используемые в этих работах, варьировали от 50 до 650 мг в день (см. таблицу). Косвенные доказательства из метаанализа АТТ показывают, что низкие дозы (75–162 мг/сут) так же эффективны, как и более высокие (75–162 мг/сут). Дозы менее 75 мг/сут оказались менее эффективными. Неспособность высоких доз оказать более выраженный эффект может объясняться необратимым механизмом ингибирования тромбоцитов. Таким образом, даже небольшая доза АСК через несколько дней приема приводит к максимальному эффекту этого препарата. Кроме этого, эффект АСК развивается уже на этапе портального кровотока и является «пресистемным». Тем самым нивелируются различия печеночного метаболизма, которые ответственны за фармакодинамическую вариабельность многих других лекарств, в частности клопидогрела. Несмотря на наличие нарушенной функции тромбоцитов при СД, неизвестно, имеет ли этот факт значение для подбора адекватной дозы АСК при первичной профилактике. Согласно разным ex vivo и in vitro методикам определения агрегации тромбоцитов их резистентность к АСК в крови диабетиков выше. Однако существует несколько путей активации тромбоцитов, которые независимы от тромбоксана A2 и, соответственно, не чувствительны к АСК (аденозиндифосфат, тромбин, адреналин, фактор Виллебранда). Таким образом, использование только лабораторных методов в качестве основания для повышения дозы АСК у больных СД не представляется возможным. Каким пациентам и при каких условиях соотношения пользы и риска от приема АСК в первичной профилактике ИБС будет целесообразно его назначение Основываясь на доступных в настоящее время клинических исследованиях, можно утверждать, что АСК оказывает умеренный эффект по снижению числа ССС (снижение на 10%). Абсолютный эффект препарата зависит от исходного риска: чем выше риск, тем больше эффект. Наиболее частый из клинически значимых нежелательных эффектов – ЖК-кровотечение. Превышение риска его развития составляет 1–5 случаев на 1 тыс. в клинической практике. Таким образом, у лиц с сердечно-сосудистым риском, равным 1% в год, число событий, которые предотвращает прием АСК, немного больше или равно числу кровотечений, которые он индуцирует. Конечно, нельзя не признать, что в качестве долгосрочных последствий для пациента эти исходы – инфаркт, инсульт и ЖК-кровотечение – существенно различаются. Таким образом, требуются дополнительные исследования для более уверенной оценки роли АСК в первичной профилактике у лиц с СД, включая возможные различия в зависимости от пола. В настоящее время объединенной группой исследователей выработаны следующие положения: •Прием низких доз АСК (75–162 г/сут) оправдан у взрослых больных СД без признаков ССЗ, которые имеют высокий риск ССС, на уровне 10% и более в ближайшие 10 лет. При этом не должно быть состояний, сопровождающихся высоким риском кровотечений: ЖК-кровотечения и язвенная болезнь в анамнезе, сопутствующее применение нестероидных противовоспалительных средств или варфарина. К такой категории относятся, как правило, мужчины старше 50 лет и женщины старше 60 с одним и более факторами риска: курение, артериальная гипертензия, дислипидемия, семейный анамнез раннего развития ИБС и альбуминурия. •АСК не должен рекомендоваться для первичной профилактики пациентам с СД и с низким (менее 5% за 10 лет) риском ССС. Как правило, это мужчины моложе 50 лет и женщины моложе 60 лет без дополнительных факторов риска. У этой категории лиц ожидаемый эффект от приема АСК может перекрываться риском кровотечений. •Низкая доза АСК может быть рассмотрена в качестве первичной профилактики у пациентов с промежуточным риском (более молодые пациенты с одним и более факторов риска или более пожилые без факторов риска, с общим 10-летним риском развития ССС в пределах 5–10%). Сопутствующая терапия Если у пациента с высоким риском, предполагающим назначение АСК, имеется несколько модифицируемых факторов риска, которые можно нивелировать другими вмешательствами (отказ от курения, назначение статинов и гипотензивная терапия), то это необходимо учитывать при решении вопроса о назначении или о продолжении приема АСК. Какие вопросы стоят перед будущими исследованиями В настоящее время продолжаются два исследования, которые должны дать дополнительную информацию о роли низких доз АСК при первичной профилактике ССЗ у больных СД. Итальянское открытое исследование ACCEPT-D по первичной профилактике сравнивает прием АСК в дозе 100 мг/сут с контрольной группой среди больных СД старше 50 лет, которые уже применяют симвастатин. Планируется включение 5170 пациентов для оценки эффектов АСК среди разных предварительно выделенных подгрупп, включая сравнение более молодых и пожилых, мужчин и женщин, а также в зависимости от исходного уровня липидов и использования статинов. Второе исследование – ASCEND – проводится в Великобритании и изучает эффекты 100 мг АСК у мужчин и женщин старше 40 лет с СД 1 или 2 без сосудистых событий в анамнезе. Это двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с факториальным дизайном 2×2, в котором также изучаются эффекты полиненасыщенных жирных кислот. Планируется включение 10 тыс. пациентов, что по расчетам должно дать достаточную статистическую силу для выявления 20% снижения числа основных ССС, включая ИМ и инсульты. Несмотря на важную информацию, которая ожидается по результатам этих работ, включающих в общей сложности более 15 тыс. человек, вполне возможно, что определенного ответа в отношении эффективности АСК при первичной профилактике у больных СД получить так и не удастся. Это сомнение в первую очередь относится к подгруппам пациентов, в частности к пациентам, принимающим статины, женщинам и больным СД 1. Кроме того, исследование ASCEND сможет выявить снижение риска на 20%, а достоверное определение 10% снижения риска потребует уже от 26 тыс. до 36 тыс. участников. Для достижения достаточного числа событий при указанном числе пациентов среднего риска (1–2% событий в год) продолжительность исследования может составить от 5 до 10 лет. Разработка достаточно точной воспроизводимой методики лабораторного тестирования активности тромбоцитов и определения эффекта антитромбоцитарной терапии может быть полезной при лечении пациентов с подозрением на резистентность к АСК, как это имеет место при СД. Кроме того, такое тестирование могло бы точнее определить дозозависимость эффекта у больных СД и без СД, а также помочь в обосновании дизайна будущих крупных исследований с твердыми конечными точками. Несмотря на наличие обнадеживающих данных в отношении имеющихся тестов активности тромбоцитов при оценке прогноза в клинических исследованиях, отсутствуют какие-либо данные о возможности применения существующих методов для индивидуального принятия решения по терапии у конкретного больного, особенно в первичной профилактике.

About the authors

N. A Vaulin

References

Supplementary files