Gipotireoz: podkhody k diagnostike i lecheniyu

Full Text

Г ипотиреоз – клинический синдром, обусловленный недостатком или стойким снижением действия тиреоидных гормонов на ткани-мишени. По уровню поражения гипоталамус – гипофиз – щитовидная железа (ЩЖ) – ткани-мишени различают: первичный гипотиреоз; вторичный гипотиреоз; третичный гипотиреоз; тканевой (транспортный, периферический). По степени тяжести гипотиреоз делят на: субклинический; манифестный (компенсированный, декомпенсированный); осложненный (кретинизм, сердечная недостаточность, полисерозит, вторичная аденома гипофиза, микседематозная кома). Первичный гипотиреоз – недостаток тиреоидных гормонов вследствие нарушения синтеза и секреции тиреоидных гормонов ЩЖ, является самой распространенной эндокринной патологией. Распространенность первичного гипотиреоза в популяции составляет 3,8–4,6% [1–4]. По данным исследования National Health and Nutrition Examination Survey III (NHANES III), распространенность субклинического гипотиреоза составляет 4,3%, а манифестного – 0,3%. По результатам Фремингемского исследования, 5,9% женщин и 2,8% мужчин старше 60 лет имеют манифестный гипотиреоз. Последнее исследование в Великобритании показывает, что заболеваемость гипотиреозом растет, в 2010 г. в этой стране было выписано более 23 млн рецептов на левотироксин (L-Т4), что сделало его третьим наиболее назначаемым препаратом после аспирина и симвастатина [2, 5]. Этиология гипотиреоза Наиболее частыми причинами первичного гипотиреоза являются аутоиммунный тиреоидит (АИТ), хирургическое вмешательство на ЩЖ и радиойодтерапия. АИТ – хроническое аутоиммунное органоспецифическое заболевание ЩЖ – встречается в 5–10 раз чаще у женщин, чем у мужчин, характеризуется лимфоидной инфильтрацией ЩЖ сенсибилизированными Тлимфоцитами и циркуляцией тиреоидных аутоантител. АИТ диагностируется у пациентов с гипотиреозом наличием антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) и ультразвуковыми признаками аутоиммунного поражения ЩЖ (диффузное снижение эхогенности ткани). Кроме того, причиной первичного гипотиреоза может быть прием некоторых лекарственных препаратов, таких как амиодарон, литий, тионамиды, интерферон, рифампицин и др. В некоторых регионах мира дефицит йода остается важной причиной развития гипотиреоза. Транзиторный гипотиреоз встречается при подостром тиреоидите, послеродовом, бессимптомном тиреоидите. Отдельно выделяют врожденный гипотиреоз вследствие агенезии и дисплазии ЩЖ или энзимопатий, который встречается у 1 из 4–5 тыс. новорожденных и является самой частой врожденной эндокринопатией. Патогенез гипотиреоза Длительный дефицит тиреоидных гормонов влияет на многие физиологические процессы в организме, что определяет множественную симптоматику гипотиреоза. Происходит снижение скорости окислительновосстановительных реакций, активности анаболических и катаболических процессов, накопление продуктов обмена, и, как следствие, развитие функциональных и органических нарушений сердечно-сосудистой, центральной и периферической нервной, пищеварительной и других систем. Накопление во внесосудистом пространстве гликозаминогликанов (продуктов распада белка), обладающих высокой гидрофильностью, приводит к развитию муцинозного отека. Нарушение водно-солевого обмена усугубляется избытком вазопрессина и недостатком предсердного натрийуретического фактора, накоплению внесосудистой жидкости и задержке натрия. Тиреоидные гормоны матери в I триместре беременности способствуют дифференцировке и миграции нейроцитов, формированию отделов головного мозга, которые впоследствии будут отвечать за интеллектуальное развитие человека. Кроме того, тиреоидные гормоны ответственны за формирование сурфактанта. При его недостатке наблюдаются респираторный дистресссиндром и тяжелая асфиксия плода. Дефицит тиреоидных гормонов в детском возрасте тормозит физическое и умственное развитие вплоть до гипотиреоидного нанизма и кретинизма. Клинические проявления Клиническая картина гипотиреоза хорошо известна. Наиболее часто пациенты жалуются на усталость, сухость кожных покровов, непереносимость холода, мышечную слабость, запоры, отечность, охриплость голоса, снижение памяти. Вследствие муцинозного отека слизистой оболочки дыхательных путей и снижения чувствительности дыхательного центра возможно развитие синдрома апноэ во сне. Поражение дыхательной мускулатуры приводит к гиповентиляции и гиперкапнии. Гипотиреоз может длительное время протекать под маской бесплодия и аменореи, анемии, депрессии, нефрита и полисерозита, ишемической болезни сердца. При биохимическом исследовании крови могут определяться повышенные уровни холестерина (особенно липопротеины низкой плотности – ЛПНП), триглицеридов, креатинфосфокиназы (КФК), аспартатаминотрансферазы (АСТ). Самым тяжелым и опасным осложнением гипотиреоза является гипотиреоидная кома. Причиной гипотиреоидной комы является отсутствие лечения гипотиреоза или неадекватность дозы заместительной терапии. Гипотиреоидная кома характеризуется прогрессирующей брадикардией и артериальной гипотонией, гипотермией, задержкой мочи, кишечной непроходимостью. Снижается мозговой кровоток, развивается гиперкапния и, как следствие, нарушение сознания, ступор и кома. Даже при своевременно начатом лечении для гипотиреоидной комы характерна высокая летальность (до 50%). Таким образом, симптомы гипотиреоза многочисленны и неспецифичны и часто встречаются в общей, эутиреоидной, популяции. При этом отсутствие клиники не исключает диагноз гипотиреоза, поэтому диагноз гипотиреоза обязательно должен быть подтвержден гормональным исследованием. Диагностика Манифестный гипотиреоз диагностируется при снижении уровня тиреоидных гормонов на фоне уровня тиреотропного гормона (ТТГ) выше референсных значений. Манифестный гипотиреоз диагностируется чаще всего при ТТГ более 10 мЕд/л. При повышенном ТТГ и нормальных уровнях тиреоидных гормонов диагностируется субклинический гипотиреоз. American Thyroid Association (ATA) и American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) для йододефицитных регионов рекомендуют референсные значения ТТГ 0,42–4,12 мЕд/л [6]. Однако большинство здоровых людей имеют ТТГ менее 2,5 мЕд/л, в связи с чем ведутся дискуссии по поводу верхней границы ТТГ и возможности того, что верхняя граница ТТГ завышена из-за доли людей с субклинической дисфункцией ЩЖ. Для беременных приняты триместр-специфические референсные значения ТТГ, где верхняя граница ТТГ составляет 2,5 мЕд/л в I триметре и 3,0 мЕд/л во II и III триместрах [7]. Кроме того, поскольку распределение ТТГ зависит от возраста и этнической принадлежности, предлагается определить возрастные и расовый референсные значения ТТГ [8]. Лечение Манифестный гипотиреоз ассоциирован с высоким риском сердечно-сосудистой смертности и, несомненно, требует проведения заместительной терапии, которая в подавляющем большинстве случаев назначается пожизненно. В 1891 г. G.Murray впервые описал режим заместительной гормональной терапии, введя подкожно экстракт ЩЖ овец пациентам с гипотиреозом. Вскоре было показано, что более эффективно пероральное применение экстракта. В 1914 г. Е.Kendall получил очищенный тироксин (Т4), а в 1926 г. С.Harrington идентифицировал его структуру, и уже в 1930-х годах в клинической практике использовался синтетический Т4. J.Gross и R.Petts-River в 1952 г. получили более активный гормон – трийодтиронин (лиотиронин) – T3 [9]. Открытие в 1970 г. Braverman & Sterling периферического превращения Т4 в T3 послужило основой к переходу в дальнейшем на монотерапию синтетическим L-Т4. На данный момент нет убедительных данных преимущества использования комбинации L-Т4 c Т3. Основным показанием для применения комбинированной терапии – T3 в сочетании с Т4 – является нарушение периферической конверсии Т4 в T3. Таким образом, на сегодняшний день L-Т4 является препаратом выбора при лечении гипотиреоза. Рекомендуется принимать его натощак, за полчаса до еды, чтобы предупредить нарушение всасывания препарата. При этом всасывается около 80% препарата. Максимальная концентрация Т4 в крови наблюдается через 3–4 ч после приема, а действие начинается через 2–3 дня. Несколько исследований было посвящено изучению применения L-Т4 перед сном. Рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование на 105 пациентах показало, что по сравнению с утренним прием L-Т4 перед сном приводит достоверно к большему снижению ТТГ и увеличению уровня св.Т4 и св.Т3, при этом на качество жизни и уровень липидов плазмы изменение режима терапии не повлияло [10]. Другое рандомизированное исследование среди 77 пациентов с впервые выявленным АИТ не выявило достоверных различий в изменении уровня ТТГ при разных режимах приема L-Т4 (перед завтраком и через 2 ч после ужина) [11]. Несмотря на противоречия, эти данные говорят о возможности использования режима приема L-Т4 перед сном как альтернативной стратегии для пациентов, у которых возникают проблемы с применением утром, натощак. Длительный период полужизни в течение 6–7 дней позволяет принимать его один раз в сутки. Доза L-Т4 зависит от массы тела, возраста и наличия сопутствующих сердечно-сосудистых осложнений. Контролируемое исследование показало, что у молодых лиц без тяжелой сопутствующей патологии начало терапии с полной дозы, рассчитанной на массу тела (1,6–1,8 мкг/кг/сут), безопасно, эффективно и требует | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 12 меньше затрат, чем подход титрации, начиная с малых доз препарата [12]. Следует проявлять большую осторожность при лечении больных гипотиреозом с кардиальной патологией и пациентов старше 55 лет, которые могут иметь нераспознанные сердечно-сосудистые заболевания. Тиреоидные гормоны увеличивают частоту сердечных сокращений и сократимость миокарда, что повышает потребность миокарда в кислороде и может ухудшить его кровоснабжение. У этой группы наиболее вероятно развитие побочных эффектов, поэтому ориентировочная суточная доза для них берется из расчета 0,9 мкг/кг/сут. Терапию следует начинать с малых доз – 12,5–25 мкг/сут, с дальнейшей постепенной титрацией дозы. Назначение L-Т4 может потребовать коррекции лекарственной терапии сердечно-сосудистого заболевания. В период беременности потребность в тиреоидных гормонах возрастает на 30–50%, что необходимо учитывать при назначении L-Т4 или коррекции его дозы. Некоторые лекарственные препараты, пищевые добавки и пища могут мешать всасыванию и действию L-Т4. Наиболее часто применяемыми препаратами, нарушающими всасывание, являются железо, кальций, холестирамин и алюминий. L-Т4 следует принимать с интервалом 4 ч до и после приема других лекарственных препаратов. Такие препараты, как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, могут увеличивать клиренс L-Т4 за счет индукции ферментов, что может потребовать увеличения его дозы. У 35% женщин, начинающих заместительную гормональную терапию эстрогенами, также требуется увеличение дозы, в связи с увеличением уровня тироксинсвязывающего глобулина. У пациентов с гипотиреозом после назначения препаратов, влияющих на биодоступность и метаболизм L-Т4, следует проконтролировать ТТГ через 4–6 нед после их назначения. Следует отметить, что гипотиреоз сам по себе может изменять метаболизм лекарственных препаратов, требуя коррекции их дозы [5]. С возрастом потребность в L-Т4 постепенно снижается, что связано с замедлением клиренса Т4 и снижением мышечной массы. Передозировка, кроме потенциальной опасности усугубления течения ишемической болезни сердца (ИБС), может приводить и к другим осложнениям. Подавленный уровень ТТГ ассоциируется с уменьшения минеральной плотности костной ткани и повышенным риском переломов, развитием фибрилляций предсердий [13, 14]. При выявлении субклинического гипотиреоза необходимо повторное обследование через 3–6 мес для исключения транзиторного характера или лабораторной ошибки. На сегодняшний день нет единого мнения относительно необходимости лечения субклинического гипотиреоза. Для пациентов с ТТГ выше референсных значений, но менее 10 мЕд/л решение о назначении L-Т4 должно приниматься индивидуально. Лечение может быть рекомендовано при наличии симптомов гипотиреоза, положительных АТ-ТПО. Некоторые проспективные исследования показали, что лечение субклинического гипотиреоза, в том числе в группах с минимально повышенным ТТГ, приводит к улучшению суррогатных маркеров ИБС, таких как уровень атерогенных липидов и толщины интимы–медиа [15, 16]. Поэтому, есть мнение о возможности заместительной терапии субклинического гипотиреоза у пациентов с ИБС, хронической сердечной недостаточностью или ассоциированными с ними факторами риска [6]. У пациентов с субклиническим гипотиреозом потребность в L-Т4 значительно ниже и составляет обычно около 25–75 мкг в зависимости от исходной ТТГ. Если принято решение о лечении, также не следует давать полную дозу, а начинать титрацию с 25–50 мкг/сут [6]. Если субклинический гипотиреоз выявлен во время беременности, терапия L-Т4 в полной заместительной дозе назначается немедленно. Мониторинг терапии L-Т4 проводят по уровню ТТГ. Даже при старте заместительной терапии с полной дозы может потребоваться до 4 мес для нормализации уровня ТТГ. Контроль ТТГ рекомендуется проводить каждые 4–8 нед после начала заместительной терапии L-Т4 или изменения его дозы. А после подбора адекватной дозы – через 6 мес и далее каждые 12 мес [6]. Хотя некоторые ретроспективные исследования показывают безопасность более редкого контроля – каждые 18 мес [17]. Целевыми уровнями ТТГ являются его нормальные референсные значения. Причинами отсутствия нормализации уровня ТТГ на заместительной терапии L-Т4 являются неадекватная доза последнего, плохая приверженность пациента к лечению (обычно при этом выявляется повышенный уровень ТТГ при нормальном уровне св. Т4), взаимодействие с сопутствующими препаратами, прием L-Т4 вместе с пищей, синдром мальабсорбции, сопутствующий аутоиммунный гастрит или целиакия и др.). При заместительной терапии L-Т4 возникает много проблем с подбором дозировки препарата и компенсацией гипотиреоза. Нередко пациентам трудно выполнять рекомендации по приему препарата из-за необходимости многократного дробления таблеток при подборе адекватной дозы. Во многих странах Европы и в США фармацевтический рынок предлагает до 12 дозировок препаратов L-Т4. В России самое большое количество дозировок предоставляет препарат Эутирокс – 9 дозировок: 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137 и 150 мкг. Это позволяет упростить процедуру подбора необходимой дозы L-Т4, создает дополнительное удобство для пациентов, повышает их приверженность к лечению и безопасность лечения.

About the authors

N. A Petunina

L. V Trukhina

N. S Martirosyan

References

Supplementary files