Nekotorye aspekty kardiovaskulyarnoy bezopasnosti tiotropiya u bol'nykh khronicheskoy obstruktivnoy bolezn'yu legkikh i ishemicheskoy bolezn'yu serdtsa

Full Text

За последние десятилетия отмечается рост заболеваемости и смертности от хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в большинстве стран мира. Если в 1990 г. ХОБЛ занимала 6-е место среди причин смерти, в 2000 г. – 4-е, то к 2020 г. ожидается, что ХОБЛ будет находиться на 3-м месте среди основных причин смерти. В настоящее время достигнуты значительные успехи как в понимании патогенеза воспалительных изменений в дыхательных путях, так и в лечении ХОБЛ. Несмотря на это, доля ХОБЛ в общей структуре заболеваемости и смертности неуклонно увеличивается. ХОБЛ занимает 3-е место среди причин смертности в возрастной группе старше 50 лет. Эта категория пациентов характеризуется полиморбидностью, которая является особенностью современной клиники внутренних болезней, а ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия (АГ) и ХОБЛ остаются наиболее распространенными заболеваниями взрослого населения развитых стран. Наблюдения и исследования Взаимоотношения ХОБЛ и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) сегодня являются предметом пристального изучения. В последние годы начинает обсуждаться вопрос о том, что сочетание ХОБЛ и кардиоваскулярной патологии не является простой ассоциацией, так как существует ряд общих факторов патогенеза (например, курение, системное воспаление, оксидативный стресс), влияющих на развитие ССЗ у больных ХОБЛ. Данные о взаимосвязи ХОБЛ и ИБС противоречивы. В 1950-60-х годах сложилось мнение о том, что хронические заболевания легких, в том числе ХОБЛ, оказывают определенное сдерживающее влияние на развитие и прогрессирование ИБС. Тогда же была разработана концепция так называемой дистропии болезней – закономерно редкого их сочетания, поэтому длительное время ИБС и хронические обструктивные заболевания легких традиционно рассматривались в качестве одной из ярких иллюстраций подобного взаимоотношения. Особые взаимоотношения хронических заболеваний легких и атеросклероза, которые некоторые исследователи называли антиатеросклеротическим синдромом, включали в себя гипохолестеринемию, гипо-bи триглицеридемию, повышение активности антисвертывающей системы. Все это, по мнению авторов, замедляло развитие атеросклероза, в том числе коронарного. Однако последующие наблюдения, свидетельствующие о нередком сочетании хронических обструктивных заболеваний легких и ИБС, опровергли данное заключение. С одной стороны, имеются указания на то, что у больных ХОБЛ при развитии хронического легочного сердца атеросклероз сосудов большого круга, особенно венечных, встречается редко и слабо выражен. Так, М.Н.Бережницкий (1991 г.) при анализе историй болезни 60 умерших больных ХОБЛ выявил признаки атеросклероза коронарных артерий в 28 (46,7%) случаях, причем лишь в 13 (21,7%) случаях эти изменения были выражены. С другой стороны, установлено, что ИБС является одной из наиболее часто встречающихся заболеваний, сопутствующих ХОБЛ, наряду с АГ и диабетом. Полученные нами данные подтверждают, что ХОБЛ ассоциируется с рядом заболеваний, прежде всего, с патологией сердечно-сосудистой системы: АГ (62,2%), коронарной болезнью сердца (27,0%), атеросклерозом сонных артерий (43,6%), сердечной недостаточностью (23,6%). Более значимыми факторами риска развития коронарной болезни сердца у больных ХОБЛ являются возраст больных, тяжесть течения ХОБЛ и выраженность бронхообструкции (снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду – ОФВ1), системное воспаление (уровень С-реактивного белка) [1]. По данным некоторых авторов, ССЗ, в том числе ИБС, являются одной из основных причин первичных и повторных госпитализаций пациентов с ХОБЛ, а также одной из основных причин смерти больных с ХОБЛ [2–5]. Крупные популяционные исследования свидетельствуют, что у пациентов с ХОБЛ в 2–3 раза выше риск сердечно-сосудистой смертности, чем в общей популяции. Заболеваемость ХОБЛ и ИБС прогрессивно нарастает с возрастом, и в клинической практике после 40 лет наблюдается достаточно частое их сочетание. В ряде работ установлено, что наличие ХОБЛ является независимым фактором риска ИБС наряду с возрастом, курением, уровнем холестерина, систолическим артериальным давлением. Даже небольшое снижение ОФВ1 увеличивает риск ИБС, инсульта, внезапной смерти в 2–3 раза независимо от наличия других факторов риска. Результаты нескольких проспективных исследований (Honolulu Heart Program, CARDIA, Whitehall Study, Cardiovascular Health Study, Buffalo Health Study, Busselton Health Study и др.) свидетельствуют, что ОФВ1 является независимым предиктором заболеваемости и смертности от коронарных заболеваний, в том числе и независимо от наличия симптомов ХОБЛ [2–5]. Некоторые исследования демонстрируют, что если само заболевание дыхательной системы не является причиной смерти у больных ХОБЛ, то тогда летальность обусловлена преимущественно заболеваниями сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда – ИМ, другие формы ИБС) и раком легкого. В работе D.Sin и соавт. (2005 г.) показано, что в сравнении с ОФВ1 верхнего квартиля у здоровых лиц с ОФВ1 нижнего квартиля риск сердечно-сосудистой смертности выше на ∼75% у мужчин и женщин. Наличие симптомов хронического бронхита увеличивает риск сердечно-сосудистой смертности на ∼50%. Снижение ОФВ1 на каждые 10% повышает общую смертность на 14%, а смертность от ССЗ – 28%, риск нефатальных коронарных событий – 20%. Терапевтические мероприятия В настоящее время преимущественно отказ от курения и постоянная оксигенотерапия у пациентов с тяжелой гипоксемией позволяют повысить выживаемость пациентов с ХОБЛ. Фармакологические методы, демонстрирующее снижение смертности в рандомизированных контролируемых исследованиях у пациентов с ХОБЛ, ограничены. Лечение полиморбидного больного – непростая задача. Наличие у пациента с ИБС бронхообструктивного заболевания требует назначения бронхолитической терапии, которая в ряде случаев может негативно сказаться на течении кардиоваскулярной патологии. В то же время назначение некоторых традиционных при ССЗ препаратов (например, неселективных b-блокаторов, высоких доз петлевых диуретиков) больным ХОБЛ также может усугубить течение респираторного заболевания. Необходимо отметить, что с позиции доказательной медицины подбор препаратов для лечения коморбидного пациента представляет определенные трудности. В настоящее время весьма ограничена (или полностью отсутствует) высокодоказательная (уровень А, В) база по эффективности и безопасности респираторных препаратов у больных с кардиоваскулярной патологией (разные формы ИБС, АГ, сердечная недостаточность, нарушения ритма) и «кардиопрепаратов» у больных ХОБЛ. Это связано в определенной мере с тем, что при проведении рандомизированных кардиологических исследований ограничивается включение в них пациентов с ХОБЛ, а при проведении респираторных исследований в критериях исключения нередко указываются ИБС, тяжелая АГ, нарушения ритма и проводимости. Тиотропия бромид К числу наиболее эффективных лекарственных средств, использующихся для терапии стабильного периода ХОБЛ, относятся длительно действующие бронходилататоры. Одним из таких препаратов является тиотропия бромид (Спирива®) – высокоселективный антихолинергический препарат с топической селективностью к бронхам, обладающий значительной (24 ч) длительностью действия, используемый в клинической практике с июня 2002 г. Имеется целый ряд хорошо спланированных исследований, подтверждающих, что длительная поддерживающая терапия препаратом Спирива® у больных ХОБЛ приводит к улучшению функциональных легочных показателей, уменьшению легочной гиперинфляции, одышки, повышению переносимости физических нагрузок, улучшению качества жизни больных, достоверному снижению числа обострений и госпитализаций пациентов с ХОБЛ, снижению летальности, а также замедлению прогрессирования заболевания (в некоторых группах пациентов). Профиль безопасности антихолинергических препаратов включает возможность развития системных эффектов, таких как сухость во рту, запоры, задержка мочеиспускания, а также кардиальные изменения (сердцебиение, тахикардия, суправентрикулярная тахикардия) [6, 7]. Имелись опасения, что ингаляционные антихолинергические препараты могут вызвать ишемию, возможно, связанную с тахиаритмиями, и способны представлять угрозу для пациентов с ССЗ, однако в работе H.Worth и соавт. (2010 г.) при проведении суточного мониторирования электрокардиографии не выявлено значимого влияния тиотропия бромида по сравнению с плацебо на развитие аритмий. Несмотря на то что в последние годы стали появляться публикации, обсуждающие вопросы кардиоваскулярной безопасности терапии тиотропия бромидом [9–11], в большинстве имеющихся в настоящее время работ показано, что терапия препаратом не повышает, а по данным некоторых исследований, даже снижает риск сердечно-сосудистых событий (в том числе летальных), общую летальность [12]. Исследование безопасности Наиболее надежными данными о кардиоваскулярной безопасности тиотропия бромида являются результаты крупнейшего исследования UPLIFT (Understanding Potential Long-term impacts on Function with Tiotropium – Понимание потенциального долговременного воздействия на функцию тиотропия) [13]. Оно представляет собой двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, продолжавшееся четыре года. В нем участвовали 490 исследовательских центров из 37 стран мира, в общей сложности в него были включены 5993 больных ХОБЛ. Все пациенты с ХОБЛ в течение четырех лет получали тиотропий 18 мкг 1 раз в сутки либо плацебо. Больные обеих групп имели возможность использовать любые другие средства для терапии ХОБЛ, за исключением короткодействующих антихолинергических препаратов. Анализ выживаемости выявил достоверное 13% снижение риска смертности за период 1440 дней (относительный риск – ОР – 0,87; 95% доверительный интервал – ДИ – 0,76–0,99; p<0,034). Дальнейший анализ выявил снижение риска кардиоваскулярной смерти (ОР 0,73; 95% ДИ 0,56–0,95), фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий на фоне терапии тиотропием. Анализ серьезных нежелательных явлений в исследовании UPLIFT продемонстрировал значимое снижение риска развития острого ИМ (ОР 0,84; 95% ДИ 0,77–0,99), застойной сердечной недостаточности (ОР 0,59; 95% ДИ 0,37–0,96), отсутствие данных о повышении риска развития инсульта (ОР 0,95; 95% ДИ 0,7–1,29), включая фатальный инсульт (ОР 0,82; 95% ДИ 0,40–1,66). Таким образом, исследование UPLIFT продемонстрировало, что длительная терапия тиотропием не только не повышала риск летальности от сердечно-сосудистых событий, а даже уменьшала его (ОР 0,73; 95% ДИ 0,56–0,95). В исследовании POET (7376 пациентов с ХОБЛ) проводилось сравнение тиотропия (3707 пациентов) и сальметерола (3669 человек) по влиянию на развитие обострений ХОБЛ [14]. Данные исследования показали, что тиотропиум увеличивает время до наступления первого обострения (187 дней против 145 дней), на 17% снижает риск их развития (ОР, 0,83; 95% ДИ 0,77–0,90; p<0,001). При этом частота нежелательных явлений была сопоставима в обеих группах. Более поздние исследования подтвердили имеющиеся данные о кардиоваскулярной безопасности тиотропия. В проведенном метаанализе 19 исследований с использованием тиотропия (18 ХандиХалер и 1 Респимат®, 18 111 пациентов) G.Rodrigo и соавт. (2009 г.) показано отсутствие значимого влияния тиотропия на комбинированный риск кардиоваскулярных событий (ОР 0,96; 95% ДИ 0,82–1,12). Аналогичные данные получили S.Kesten и соавт. (2006 г.), в метаанализе которых было показано, что частота важнейших сердечно-сосудистых неблагоприятных событий между группами пациентов не различалась. ОР сердечно-сосудистой смертности в группе тиотропиума против группы плацебо составил 0,57 (95% ДИ 0,26–1,26), остановки сердца – 0,90 (95% ДИ 0,26–3,15), ИМ – 0,74 (95% ДИ 0,26–2,07), тахикардии (исключая желудочковые тахикардию и фибрилляцию) – 1,68 (95% ДИ 0,69–4,11), любой тахикардии – 1,16 (95% ДИ 0,33–4,03), серьезных нарушений ритма сердца – 0,92 (95% ДИ 0,27–3,14), левожелудочковой недостаточности – 0,46 (95% ДИ 0,21–1,00). Не отмечено различий по частоте серьезных клинических событий, связанных с ИБС. Выполненный S.Kesten и соавт. в 2009 г. метаанализ 26 исследований продемонстрировал снижение на фоне приема тиотропия фатальных конечных точек [-0,63 (-1,14; -0,12)], сердечно-сосудистых нежелательных явлений [-0,79 (-1,48; -0,09)]. Самым полным на сегодня является недавно выполненный метаанализ всех рандомизированных клинических исследований – РКИ (n=30), посвященных применению тиотропия у больных ХОБЛ (19 545 пациентов) [18]. Частота развития всех летальных случаев для терапии тиотропием составила 3,44, для плацебо – 4,10 на 100 пациенто-лет (ОР 0,88; 95% ДИ 0,77–0,999). У больных, принимавших тиотропий, достоверно реже развивались сердечно-сосудистые события (ОР 0,83; 95% ДИ 0,71–0,98) и фатальные сердечно-сосудистые события (ОР 0,77; 95% ДИ 0,60–0,98). ОР для острого ИМ, сердечной недостаточности и инсульта составил 0,78 (95% ДИ 0,59–1,02), 0,82 (95% ДИ 0,69–0,98) и 1,03 (95% ДИ 0,79–1,35) соответственно. Помимо РКИ в настоящее время доступны результаты наблюдательных исследований с противоречивыми результатами о влиянии тиотропия на риск смерти и/или сердечно-сосудистых событий. Исследования в Канаде, Дании [19–21] и Великобритании [22] не нашли доказательств увеличения риска смертности на фоне приема тиотропия, а датские исследования показали существенное снижение смертности при применении тиотропия. Аналогичные результаты по влиянию на смертность были получены в исследовании P.Short и соавт. при изучении данных о влиянии терапии тиотропием на выживаемость пациентов с ХОБЛ, полученных на основании ретроспективного анализа базы данных Национальной службы здоровья Шотландии [23]. Субгрупповой анализ, в котором учитывались причины летальности пациентов, показал, что терапия тиотропием приводила к снижению летальности от респираторных на 30% (ОР 0,70; 95% ДИ 0,57–0,84) и сердечно-сосудистых причин на 51% (ОР 0,49 [95% ДИ 0,33–0,73]). В 2009 г. было опубликовано обсервационное исследование, в котором изучались все случаи смертности в двух когортах пациентов c ХОБЛ – получавших и не получавших тиотропий [24]. Оказалось, что добавление тиотропия к терапии ингаляционными глюкокортикостероидами/длительно действующими b2-агонистами сопровождалось снижением летальности пациентов с ХОБЛ (ОР 0,60; 95% ДИ 0,45–0,79]). В то же время в исследовании M.Jara и соавт. (2012 г.) отмечено, что на фоне снижения общей летальности при приеме тиотропия происходит некоторое увеличение риска инсульта (ОР 1,49; 95% ДИ 0,91–2,45) и ИМ (ОР 1,26; 95% ДИ 0,72–2,21). Необходимо отметить, что в отличие от РКИ в наблюдательных работах участвуют пациенты без критериев исключения в виде отсутствия исходных ССЗ. В 2009 г. эксперты Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA – Food and Drug Administration) опубликовали заключение, основанное на комплексном анализе всех исследований, в которых изучали эффективность тиотропия у больных ХОБЛ. Согласно данному заключению в настоящее время нет оснований считать, что терапия тиотропием в виде ингалятора ХандиХалер приводит к повышенному риску инсульта, сердечных событий или летального исхода [26]. Респимат® Одной из последних технических новинок в области ингаляционной терапии стал Респимат® Софт Мист® – устройство, позволяющее получить ультратонкодисперсный «мягкий» аэрозоль (soft-mist). Ингалятор Респимат® Софт Мист®, разработанный компанией Boehringer Ingelheim, функционирует за счет механической энергии, генерируемой сжимаемой пружиной, не нуждается в источнике питания и не содержит пропеллента. Метаанализ исследований тиотропия у больных ХОБЛ, проведенных после UPLIFT, подтвердил, что препарат высокоэффективен в качестве средства поддерживающей терапии, способствует уменьшению обструкции дыхательных путей и гиперинфляции легких [27]. В 2011 г. опубликованы результаты метаанализа 5 исследований (тиотропий Респимат® против плацебо, 6522 пациента) [28]. Этот метаанализ основан на данных, представленных фармацевтической компанией американскому FDA. Согласно результатам метаанализа при применении тиотропия Респимат® в ежедневной дозе 5 мкг наблюдалось статистически недостоверное повышение риска смерти, в том числе кардиоваскулярной. Основываясь на дополнительном анализе, комитет FDA сделал вывод о наличии повышенного риска кардиоваскулярной смерти у пациентов с нарушениями ритма при применении тиотропия Респимат® (ОР 8,61; 95% ДИ 1,10–67,2) [26]. Аналогичные данные были представлены в 2013 г. Y.Dong и соавт. при изучении сравнительной безопасности ингаляционных препаратов для лечения ХОБЛ. В качестве одной из причин повышения кардиоваскулярного риска у пациентов, использующих тиотропий Респимат®, рассматривались клинически значимые более высокие пиковые концентрации тиотропия по сравнению с порошковой формой ХандиХалер, однако данная версия не была подтверждена фармакокинетическими исследованиями. Так, в рамках тщательно разработанных сравнительных исследований обеих лекарственных форм тиотропия наблюдались идентичные фармакокинетические показатели для тиотропия в виде Респимат® и ХандиХалер [30]. В ходе последнего, наиболее совершенного с точки зрения фармакокинетического анализа, исследования для Респимата были выявлены даже более низкие показатели AUC0–6 и Cmax [31]. В текущий момент компания Boehringer Ingelheim проводит крупномасштабное (более 17 тыс. пациентов) исследование тиотропия Респимат® в сравнении с ХандиХалером, которое позволит окончательно решить вопрос о безопасности тиотропия Респимат®. Также в рамках данного исследования внимание наблюдателей будет обращено к эффективности новой формы. Результаты исследования пока недоступны, но тот факт, что независимый комитет по оценке безопасности клинических исследований на последнем совещании в январе 2013 г. рекомендовал продолжать исследование «как есть», позволяет предполагать, что поставленные цели будут достигнуты [32]. Таким образом, гетерогенные данные о влиянии тиотропия на сердечно-сосудистые события (включая летальность) все еще остаются источником дебатов [33, 34]. Основной предмет спора исходит из несоответствия результатов некоторых метаанализов, включающих «мелкие» исследования, и данных крупного РКИ. Это, само по себе, нельзя считать новым явлением, так как имеются данные о возможном расхождении в результатах до 35% случаев, когда метаанализ сравнивается с большим исследованием [35]. С методологической точки зрения основное преимущество крупного исследования – возможность произвести более точные оценки. Если все другие качественные компоненты (например, рандомизация, двойное ослепление, подбор пациентов и др.) сопоставимы, результаты более мелких исследований не должны в значительной степени отличаться от результатов крупных РКИ, хотя, возможно, могут иметь более широкие ДИ. Различия в критериях включения/исключения (например, исключение больных с анамнезом ССЗ) являются потенциальными факторами различий в результатах исследований. Рассматриваются факторы риска возможности развития нежелательных сердечно-сосудистых явлений у пациента с ХОБЛ: предшествующее наличие тяжелых аритмий, интенсивность курения 55 пачка/лет и более, тяжелое течение ХОБЛ и высокие суточные дозы лекарственных препаратов [15, 29]. Заключение Таким образом, вопрос о полной «кардиоваскулярной» безопасности тиотропия в новой лекарственной форме является сложным и не может быть сведен к однозначной оценке «безопасен/опасен» до окончания описанного исследования. Обсуждая противоречивые данные разных исследований с применением тиотропия, можно задать вопрос: «Лечение, которое полезно в среднем, может ли быть вредным для некоторых пациентов?» [36]. Отвечая на этот вопрос, можно было бы заметить, что тиотропий ХандиХалер сегодня является важной основой терапии больных ХОБЛ. В то же время у некоторых пациентов (например, с тяжелыми нарушениями ритма) следует помнить о возможном риске применения препарата. Дополнительные данные о кардиоваскулярной безопасности тиотропия Респимат® будут получены в ближайшее время по окончании исследования TIOSPIR. Выводы Наличие сопутствующей патологии при ХОБЛ – закономерность, которую надо учитывать. Не исключено, что недооценка сопутствующей патологии – одна из причин, определяющих неудачи в контроле ХОБЛ. При выборе лечения пациентов с ХОБЛ и ИБС необходимо помнить о соотношении эффективность/безопасность, особенно у больных пожилого и старческого возраста. Тиотропий ХандиХалер сегодня является основой терапии больных ХОБЛ, в том числе с сопутствующей кардиоваскулярной патологией.

About the authors

N. A Karoli

A. P Rebrov

References

Supplementary files