Solitarnye opukholi legkikh: vozmozhnosti etiologicheskoy diagnostiki

Abstract

Исключительную роль в выявлении и дифференциальной диагностике легочных новообразований сохраняют лучевые методы, которые тем не менее не являются этиологическими. В этой связи нет никакого сомнения, что диагностика солитарного (одиночного) образования легких (СОЛ), верифицированного лучевыми методами, остается сложной клинической проблемой, при которой нет еще общепринятого консенсуса.

Full Text

Определение солитарного образования легких Исключительную роль в выявлении и дифференциальной диагностике легочных новообразований сохраняют лучевые методы, которые тем не менее не являются этиологическими. В этой связи нет никакого сомнения, что диагностика солитарного (одиночного) образования легких (СОЛ), верифицированного лучевыми методами, остается сложной клинической проблемой, при которой нет еще общепринятого консенсуса. В то же время определение существует и формулируется как «одиночное образование любых размеров, по меньшей мере 2/3 поверхности которого окружено легочной паренхимой». Другими словами, под СОЛ понимается одиночное округлое образование диаметром до 3–4 см с ясным отграничением от окружающей легочной паренхимы, не сопровождающееся увеличенными лимфатическими узлами (лимфаденопатия средостения), ателектазом и плевральным выпотом. Диагностика СОЛ создает много клинических неопределенностей, так как в их развитии лежат всевозможные патологические процессы. На рентгенограмме органов грудной клетки (ОГК) СОЛ представляет собой изолированную тень (узел), локализующуюся в легочной паренхиме (рис. 1). Обычно СОЛ протекает бессимптомно и обнаруживается на обзорной рентгенограмме или флюорограмме ОГК, выполненных в ходе предоперационной подготовки, профилактических обследований или по иным причинам. Предположительно на 500 рентгенограмм ОГК выявляется 1 случай солитарного образования. Реже СОЛ определяются при рентгенографии в ходе обследования больного по поводу появления легочной симптоматики (например, кровохарканья, кашля) или общих симптомов (слабость, потеря веса) [1]. Причины Основные причины возникновения СОЛ – это, прежде всего, опухоли, затем – инфекция и системные заболевания соединительной ткани. По данным гистологического исследования, 75–85% СОЛ являются доброкачественными опухолями, более 1/2 из них (40% их общего количества) идентифицируются как гранулемы (узелки), которые представляют собой воспаление, возникающее в результате пролиферации и трансформации способных к фагоцитозу клеток. Утверждать об этом на основе клинико-рентгенологических данных невозможно. Однако причины, формирующие подобные гранулемы, характеризуются, во-первых, инфекциями – гистоплазмоз, кокциидомикоз, бластомикоз и туберкулез. Что касается Coccidioides immitis, то обусловленные им узлы обычны лишь в нескольких географических областях США. В других регионах основным возбудителем служат Histoplasma capsulatum или Micobacterium tuberculosis. Не вызывает сомнения, что подобная информация имеет анамнестическое значение. Разумеется, знание того, что больной, к примеру, является президентом спелеологического клуба (гистоплазмоз), его брат разводит голубей (криптококкоз), один их товарищ вырос в долине реки Огайо (гистоплазмоз), а другой работает на собачьем кладбище (бластомикоз) или просто предпринял туристическую поездку по долине реки Сан-Хоакин (кокцидиомикоз), представляет собой интересную эпидемиологическую информацию, однако ни в коем случае не избавляет от диагностических мероприятий, направленных на поиск этиологии СОЛ. К неинфекционным процессам развития СОЛ относятся саркоидоз, ревматоидный артрит, васкулиты, такие как гранулематоз Вегенера. Гамартома – еще одна причина СОЛ, ее удельный вес составляет не более 10%. И все-таки из системных заболеваний соединительной ткани к образованию СОЛ чаще всего приводят ревматоидный артрит и гранулематоз Вегенера. Другие причины СОЛ насчитывают более 100 нозологий, например, облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией, паразитарные инвазии, артериовенозные аномалии, бронхогенные кисты, инфаркт легкого, эозинофильная гранулема, узловой легочный амилоидоз, внутрилегочные лимфатические узлы при антракосиликозе. Нечасто встречаются бактериальные пневмонии с образованием инфильтрата округлой формы. Пневмония, вызванная Rhodococcus equi, может быть представлена одиночными узловыми образованиями с формированием полостей у иммуносупрессивных больных. Около 40% СОЛ – злокачественные, причем чаще всего это бронхогенный рак (90%). К первично злокачественным бронхогенным образованиям относятся немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, первичная лимфома легкого; метастатическое поражение из внелегочного первичного очага представлено саркомой Капоши, аденокарциномой из любого первичного очага и ангиосаркомой. Практически все СОЛ у больных моложе 35 лет являются доброкачественными. Риск возникновения злокачественного СОЛ увеличивается с возрастом. Так, в группе 65-летних более 2/3 СОЛ являются злокачественными. Методы морфологической верификации Безусловно, для этиологической диагностики СОЛ имеют значение размеры солитарного узла, который чаще всего бывает до 4 см в диаметре. Тем не менее определение СОЛ требует ревизии, поскольку мелкие (до 0,8–1 см в диаметре) и несолидные образования со структурой типа матового стекла требуют особого диагностического мышления и подхода при обследовании. В случаях образования более 0,8 см в диаметре имеется высокая вероятность процесса, подлежащего хирургическому лечению. Поэтому прежде всего больному предлагают трансбронхиальную (ТББ) или трансторакальную биопсию (ТТБ). Материал, полученный при ТББ, показывает высокую диагностическую чувствительность, но биопсийный забор из нескольких участков изучаемого образования улучшает результативность диагноза. Нововведенные системы по визуальному контролю (эндобронхиальный ультразвук) повышают диагностическую значимость бронхоскопического метода, особенно при образованиях до 2 см в диаметре (≥92%). Чувствительность трансбронхиального метода при СОЛ невысока по сравнению с ТТБ (88–92%), но при бронхоскопическом подходе отмечается меньшая частота осложнений, а преимущество касается информации относительно стадии болезни (вовлечение дыхательных путей, лимфатических узлов, паренхимы легких). ТББ при СОЛ требует обсуждения как первый диагностический шаг, а ТТБ должна быть выполнена при неудачной ТББ (рис. 2). Терминология, формы, размеры и контуры СОЛ В медицинской литературе и практике существует множество разных понятий и терминов, характеризующих одиночные или множественные, огруглые, шаровидные или близкие по форме образования (узлы, уплотнения, тени и т.д.). Как правило, образования обозначаются как одиночные (солитарные) внутрилегочные опухоли, одиночные округлые уплотнения, шаровидные образования, изолированные легочные узлы, узел в легком, «молчаливые» круглые легочные образования и др. В то же время синдромы, объединенные общей этиологией и общим взаимообусловленным патогенезом, как правило, отражают дальнейшую стадию развития либо осложнение какого-то заболевания или группы заболеваний, характеризующихся определенным общепатологическим процессом. Поэтому выделение ведущего синдрома и понимание патогенетической обусловленности сочетающихся с ним синдромов значительно ускоряют постановку диагноза. Этому способствует и понимание формы. Так, очаг расценивается как округлое образование, размеры которого не превышают 1,0 см в диаметре. Мелкие очаги имеют размеры 2–4 мм, средние – 4–8 мм, крупные – 8–10 мм. Округлое образование, имеющее размеры 1,0 см и более, названо «фокусом». Вне всякого сомнения, понятие СОЛ тесно переплетается с понятием «шаровидное образование легкого» (ШОЛ), которое рассматривается как рентгенологический синдром, характеризующийся округлой, неправильно округлой или овальной формой тени, сохраняющейся при многопроекционном рентгенологическом исследовании. Шаровидные или округлые тени подразумевают наличие в легких одиночных или множественных патологических образований или близких к ним форм. Так или иначе, но эти синдромы объединяют идентичные характеристики: форма, число, размеры, интенсивность, положение, контур, состояние окружающей ткани, структура (гомогенность, кальцинаты, распад), а также множество заболеваний, вызвавших их образование, т.е. полиэтиологичность – злокачественные и доброкачественные образования, специфические и неспецифические воспалительные процессы, грибковые поражения, кисты и др. Трудность диагностики в том и заключается, что большому этиологическому разнообразию противостоит маловыраженная, более того, нехарактерная клиническая симптоматика и сравнительно однотипная лучевая картина. В прошлом лишь в 60% случаев правильный диагноз устанавливался только после торакотомии [2, 3]. В то же время число очагов или фокусов может быть солитарным (одиночное), единичным (от 2 до 3) и множественным (более 3). Формы очага или фокуса описаны следующие: округлые, треугольные, звездчатые, неправильные, полигональные, овальные и кольцевидные. Различается и степень интенсивности очага и фокуса: высокоинтенсивная, среднеинтенсивная, низкоинтенсивная и различная, а структура указанных образований подразделяется на однородную и неоднородную (обызвествление, участки просветления и распада). Характеристика контуров включает 2 признака: • поверхность: ровная и неровная (волнистая, мелко- или крупнобугристая, полициклическая); • степень четкости: четкие, не совсем четкие и нечеткие (лучистые, тяжистые). Нечеткие контуры представлены короткими тяжами – «спикулами», уходящими в окружающую легочную ткань. Состояние легочной ткани вокруг очага или фокуса может быть представлено усилением и деформацией легочного рисунка с разнокалиберными очагами отсева. Также в окружающей легочной ткани возможны инфильтративные изменения. В прилежащих органах и тканях могут образоваться инфильтрация, сдавление и деструкция. Прилежащие отделы плевры могут быть подтянуты в сторону узлового образования, утолщаться, могут быть неизмененными. Задачи Перед автором стоит задача – описать те признаки, руководствуясь которыми врач сможет отличить СОЛ друг от друга и прочих патологических процессов в грудной полости, рентгенологически проявляющихся единичными или множественными образованиями. Речь идет как о диагностике каждого из внутрилегочных (паренхиматозных) образований, так и об их дифференциальной диагностике с некоторыми, в том числе внелегочными, поражениями. В свою очередь, главная цель первичного обследования состоит в выявлении злокачественного новообразования и активной инфекции. Сделать это, основываясь только на клинических и лучевых симптомах, практически невозможно. Тем не менее лучевая диагностика является не только скрининговой, но и ведущей в распознавании СОЛ и множественных образований легких. В этой связи разные диагностические методики должны применяться в определенной последовательности и с различной полнотой в зависимости от особенностей конкретного случая и вплоть до ТББ, ТТБ, компьютерной томографии (КТ) ОГК и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с выявлением нарушения метаболизма в обнаруженных недифференцированных образованиях легочной паренхимы. Помимо КТ и ПЭТ для оценки СОЛ применяются ПЭТ-КТ (одновременное ПЭТ и КТ-сканирование с наложением полученных изображений), магнитно-резонансная томография или однофотонная эмиссионная КТ. Так или иначе, но благодаря массовому применению КТ ОГК, введению спиральной КТ с мультидетекторными срезами и основанных на КТ скрининговых программ выявление мелких узлов до 1 см в диаметре (субсантиметровые) значительно увеличилось. В результате скрининга легочных карцином было показано, что некальцинированные мелкие узлы найдены у 20–25% асимптомных курильщиков и экс-курильщиков. Клиническая значимость этих мелких поражений оказалась разной. Так, выявление на рентгенограмме ОГК узла более 1 см в диаметре ассоциировалось с высокой вероятностью злокачественного процесса (64–82% при СОЛ>2 см) [4]. По понятным причинам принято предполагать, что процесс злокачественный, пока не доказано обратное. И вероятность злокачественного процесса увеличивается вместе с размером СОЛ, что представлено в литературе следующим образом: 0,2% при узле менее 3 мм, 0,9% при размере 4–7 мм, 18% при 8–20 мм и ≈80% при узле более 10 мм [5, 6]. Различия в эпидемиологии, клиническом значении и прогнозе для субсантиметровых узлов в сравнении с узлами более 10 мм обусловливают выбор тактики, разделенной на два направления. В этой связи требуются исследования для пересмотра понятия СОЛ, в основе которого заложено клинико-морфологическое и хирургическое различие между мелкими и крупными образованиями (узлами) легких. Лучевые и морфологические структуры СОЛ Благодаря распространению КТ введены некоторые новые морфологические концепции СОЛ. Установлено, что узлы со структурой типа матового стекла (рис. 3) и смешанные с плотным (кальцинированным) компонентом (рис. 4) имеют разное клиническое значение в сравнении с плотными СОЛ. Узлы со структурой типа матового стекла, даже связанные с фокальным фиброзом, геморрагией, воспалением и атипичной аденоматозной гиперплазией, с большей вероятностью говорят о злокачественном процессе (70‒100%), чем плотные узлы [7–9]. Однако с такого рода СОЛ встречаются больные и при очаговом туберкулезе легкого, а также инвазивном аспергиллезе [10, 11] (рис. 5). Так или иначе, гистологическое типирование «матового стекла» чаще подтверждает бронхиолоальвеолярный рак [4], которому в последнее время уделяют все больше внимания, поскольку отмечено увеличение его распространенности и чувствительности к ингибиторам тирозинкиназы, связанной с рецептором эпидермального фактора роста [12]. Скорость роста таких узлов может зависеть от плотности, а время удвоения объема в среднем составляет 813±375 дней, т.е. более 3 лет [8]. Этот критерий как фактор может измениться, если СОЛ остается стабильным в продолжение 2 лет, что является классификационным критерием доброкачественности, однако требует тщательного наблюдения при СОЛ типа матового стекла. Из этого напрашивается вывод: высокая вероятность злокачественного процесса при одиночных узлах типа матового стекла обязывает проводить не выжидательную, а более активную диагностическую и терапевтическую тактику. Диагностическая тактика В целом тактика ведения пациентов с солитарным легочным узлом основана на первичной оценке риска (45–70 лет, мужской пол, длительное курение, кашель, кровохарканье, боли в груди, одышка). Если риск злокачественности признан невысоким, планируется динамическое КТ-наблюдение. Частота проведения последующих исследований зависит от установленного риска злокачественности и размеров очага. Если риск злокачественности оценен как высокий, целесообразно хирургическое вмешательство (при отсутствии противопоказаний). Что касается тактики при субсантиметровых опухолях, то она базируется главным образом на КТ-динамике, так как маловероятна их злокачественность, а диагностическая значимость биопсийных методов незначительна. При образованиях более 8 мм у больных старше 35 лет Fleischner-ассоциация предлагает диагностический алгоритм, разработанный экспертами Американской ассоциации врачей по торакальной медицине (American College of Chest Physicians – ACCP) [11, 13]. К больным высокого риска относятся пациенты с СОЛ и наличием злокачественных факторов. Группу низкого риска составляют пациенты с минимальным или отсутствующим в анамнезе табакокурением или иными факторами риска – пожилой возраст, профессия и др. (тем не менее злостный курильщик Уинстон Черчилль «должен был» заболеть раком легкого, но не заболел, а умер от инсульта в 91 год от роду). При образованиях менее 4 мм: • пациенты с низким риском не нуждаются в углубленном обследовании; • больным с высоким риском или подозрением на злокачественность рекомендуется одно исследование КТ ОГК в 12 мес с последующим контролем лучевых изменений. Образования более 4 и менее 6 мм: • при низком риске необходимо КТ-обследование 1 раз в 12 мес; • больным высокого риска КТ-обследование рекомендуется провести между18 и 24-м месяцем, если нет динамики, и повторить между 6 и 12-м месяцем. При узлах более 6 и менее 8 мм: • с небольшим риском поражения рекомендуется контроль КТ между 6 и 12-м месяцем и между 18 и 24-м месяцем, если нет изменений; • у больных высокого риска КТ-контроль рекомендован между 3 и 6-м месяцем, а после этого – между 9 и 12-м и на 24-й месяц, если СОЛ стабильна [13]. Эти рекомендации не следует распространять на больных с диагностированной карциномой в анамнезе, при которой высока вероятность злокачественности СОЛ, что требует пристальной оценки [6]. При подозрении на злокачественность очага в ходе динамического КТ-наблюдения производится хирургическое удаление образования (посредством торакотомической или видеоторакоскопической операции) с последующей морфологической верификацией. В ряде случаев возможна морфологическая верификация образования посредством ТББ или ТТБ под контролем КТ. Игольная биопсия позволяет получить лишь клеточный материал для цитологической оценки, не позволяя оценить гистологическое строение ткани. Биопсия может осложниться кровохарканьем (легочным кровотечением) или пневмотораксом, при котором в некоторых случаях (но не во всех) может потребоваться дренирование плевральной полости. При наличии солитарного узла более 8 мм тактика заключается в следующем анализе действий. СОЛ более 8 мм имеют высокую вероятность злокачественности процесса и составляют ≈80% при образованиях более 20 мм в диаметре. Большинство больных с СОЛ отличают бессимптомное течение, а «находка» раскрывается при проведении рентгенографии ОГК, проведенной по другому поводу. Описаны только два критерия, позволяющие дифференцировать злокачественное образование от доброкачественного. Прежде всего, это отсутствие развития (увеличения) образования во времени, т.е. его стабильность. До недавнего времени существовало мнение, что СОЛ, стабильные в течение двух лет, являются надежным индикатором доброкачественности процесса и дальнейших рекомендаций по наблюдению не требуется [14, 15]. Однако до сих пор этому нет убедительных доказательств [13]. Первый шаг в диагностике СОЛ – рассмотрение архивных рентгенограмм и КТ ОГК. Следующий критерий – структура узла, говорящая о доброкачественности процесса, – наличие обызвествления (диффузного, центрального, пластинчатого или типа кукурузы), а также жировой ткани, что характерно для гамартомы. В то же время эксцентрическое и аморфное обызвествление свидетельствует о злокачественности солитарного узла [6, 13]. Другие патогномоничные критерии, очерчивающие узел или кавитацию, не имеют дифференциальной значимости. СОЛ или шаровидные образования с зазубренными краями с высокой вероятностью указывают на злокачественность (≈90%), несмотря на то, что зазубренность может быть и при доброкачественных процессах, таких как жировая пневмония, организующаяся пневмония, туберкулома и фиброз. Гладкие края, конечно, характерны для доброкачественных образований, хотя около 20% злокачественных процессов могут иметь гладкие очертания [6, 15]. Деструкция при злокачественных СОЛ связана с некрозом, а при доброкачественных процессах полости ассоциируются с гранулемами, абсцессами или инфарктами легких. Толщина стенки – это другой дифференциально-диагностический признак СОЛ. Так, при доброкачественных полостных образованиях стенки обычно сравнительно тонкие (менее 4 мм), в то время как при полостных образованиях с толщиной стенки более 16 мм вероятность злокачественности составляет 84,2% [15]. Должное внимание следует уделять вопросу, существует ли значительное прикрытие (overlap) у этих критериев визуализации, в связи с чем нет общепринятого параметра, лежащего в основе определения СОЛ [17]. Этиологическая значимость ПЭТ В последние годы ПЭТ успешно применяется для диагностики СОЛ. Это радионуклидный томографический метод, основанный на учете метаболизма аналога радионуклидной глюкозы (fluoro-2-deoxyd-glucose), которая ускоряет метаболизм глюкозы при злокачественных процессах, что улавливается и аккумулируется радиофармпрепаратом в злокачественных клетках. В свою очередь, позитроны возникают при позитронном b-распаде радионуклида, входящего в состав радиофармпрепарата, который вводится в организм перед исследованием. При среднем риске злокачественности по возможности проводится плановое ПЭТ-исследование. Приблизительно у 95% пациентов со злокачественным новообразованием в легком ПЭТ-картина обнаруживает патологические изменения в легочной ткани, у 78% пациентов с доброкачественным новообразованием ПЭТ патологию не обнаруживает. Таким образом, ПЭТ надежно выявляет злокачественные новообразования в легких, однако в ряде случаев (например, при воспалении, инфекционном процессе) также выявляется патологический очаг. При диаметре образования менее 1 см проведение ПЭТ нецелесообразно в связи с повышенной возможностью ложноотрицательного результата. Злокачественные новообразования обычно имеют высокий метаболизм, что проявляется при ПЭТ высоким потреблением фтордезоксиглюкозы (рис. 6, 7). Особый диагностический вес ПЭТ придают метаанализы. Так, дифференциально-диагностическое значение ПЭТ доброкачественных и злокачественных образований в легких оценивалось крупным метаанализом [4, 12]. Средняя чувствительность злокачественности процесса составила 87% (80–100%). Специфичность оказалась несколько меньше и составила в среднем 83% (40–100%) [4]. ПЭТ с более низкой чувствительностью касалась СОЛ<1 см, при том, что одно исследование сообщало о 93% чувствительности при злокачественном процессе с 94% отрицательной динамикой у 36 больных с СОЛ<1 см [13, 19]. В том же исследовании специфичность ПЭТ при мелких узлах составила 77%, а с положительной значимостью – 72%. Ложноположительные результаты при ПЭТ обычно были связаны со случаями бронхиолоальвеолярного рака, карциноида и мукозной аденокарциномы [18]. Ложноположительные результаты также были связаны с инфекциями или гранулематозными заболеваниями, такими как туберкулез, микозы, ревматоидные узлы в паренхиме легких и саркоидозе [14]. Преимущество ПЭТ заключается в возможности распознавания отдаленных метастазов при злокачественной СОЛ [20]. В последней редакции руководства АССР по диагностике и лечению рака легких ПЭТ является методом оптимального выбора (степень 18) у больных с необъяснимым СОЛ>1 см при низкой или умеренной клинической вероятности злокачественного процесса, и не вызывает никакого сомнения, что больные с высокой вероятностью бронхокарциномы требуют немедленного направления на хирургическое лечение. Исследование ПЭТ может принести пользу и больным с высокой вероятностью бронхокарциномы как средство для установления предоперационной стадии процесса [6]. Больные с СОЛ и позитивной ПЭТ, все-таки направленные на хирургическое лечение, должны быть проинформированы, что операция, возможно, будет излишня, но обоснована тем фактом, что остается ≈20% вероятности злокачественного процесса [7]. Руководство АССР по диагностике и лечению бронхокарцином рекомендует немедленную хирургическую резекцию при отсутствии противопоказаний у больных, которые имеют СОЛ с умеренной или высокой клинической вероятностью злокачественного процесса, или когда узел является гиперметаболическим по данным ПЭТ [13]. В клинической практике больные с крупными размерами СОЛ не могут быть оперированы из-за пожилого возраста, тяжелой сопутствующей патологии или дыхательной недостаточности. В одном исследовании, где участвовали 1432 больных с СОЛ, только 382 (27%) было показано хирургическое лечение, а у 19% имелись противопоказания (возраст, сердечно-сосудистая и легочная патология), в 32% предоперационный риск был высоким, а 4,3% больных отказались от хирургического вмешательства, считая его бесперспективным при данном заболевании [20]. Эти результаты показывают, что в большинстве случаев СОЛ необходим биопсийный материал и его цитогистологическое исследование для выяснения характера процесса. Заключение Итак, ведущими методами для уточнения этиологии (морфологии) СОЛ остаются ТББ, ТТБ и ПЭТ, эффективные в 80% случаев. Применение ТББ повышает верификационный контроль, а проведение более одной биопсии уточняет диагностическую результативность. В то же время исследование бронхиального и бронхоальвеолярного лаважа как самостоятельный метод не является предпочтительным из-за неудовлетворительных цитологических ответов. Рентгеноскопия/-графия по-прежнему наиболее распространенный метод первичного обнаружения СОЛ. Более того, современные лучевые технологии способны регистрировать узлы менее 2 см, что повышает значимость эндоскопических обследований. Проспективные сравнительные исследования полностью подтверждают эти наблюдения. Визуальные системы контроля являются необходимым оборудованием в каждом медицинском центре, оснащенном бронхоскопической стойкой для этиологической диагностики СОЛ. ТББ дает достаточно информации, редко приводит к осложнениям и нечасто требует последующего обсуждения ТТБ. Это особенно относится к больным, имеющим тяжелые нарушения дыхательной функции, при которых высок риск пневмоторакса, а также в случаях предоперационной подготовки. Оба биопсийных метода возможны при наличии группы врачей с участием цитолога (патологоанатома) для немедленной цитологической оценки биоптата, что оптимизирует дальнейшую лечебно-диагностическую тактику.