Izbytochnaya massa tela i infektsiya: problemy vybora antibakterial'nogo preparata

Abstract

Эпидемиологические исследования свидетельствуют о неуклонном росте числа людей с избыточной массой тела. В 2007–2008 гг. у 68% жителей США индекс массы тела (ИМТ) превышал 25, что означало наличие избытка массы или ожирения у каждого второго из 3 американцев. По прогнозу Всемирной организации здравоохранения, к 2015 г. приблизительно 23 млрд взрослых будут иметь избыточную массу тела, величина которой у 700 млн среди них будет квалифицироваться как ожирение. Среди разных клинических аспектов ожирения, основными из которых являются метаболический синдром, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет (СД), некоторые виды злокачественных опухолей, апноэ во сне, наименее изученной проблемой, известной широкому кругу врачей, является ассоциация ожирения с инфекционной патологией. И, хотя в клинической практике была отмечена повышенная склонность к инфекциям у больных, страдающих ожирением, в настоящее время имеется явно недостаточно информации об эпидемиологии внебольничных и внутрибольничных инфекций при ожирении, механизмах повышенной склонности к инфекциям у лиц с избыточной массой тела, а также особенностях клинического течения инфекций и тактике антибактериальной терапии (АБТ) инфекций у пациентов с избыточной массой тела и ожирением.

Full Text

Эпидемиологические исследования свидетельствуют о неуклонном росте числа людей с избыточной массой тела. В 2007–2008 гг. у 68% жителей США индекс массы тела (ИМТ) превышал 25, что означало наличие избытка массы или ожирения у каждого второго из 3 американцев [1]. По прогнозу Всемирной организации здравоохранения, к 2015 г. приблизительно 23 млрд взрослых будут иметь избыточную массу тела, величина которой у 700 млн среди них будет квалифицироваться как ожирение. Среди разных клинических аспектов ожирения, основными из которых являются метаболический синдром, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет (СД), некоторые виды злокачественных опухолей, апноэ во сне [2], наименее изученной проблемой, известной широкому кругу врачей, является ассоциация ожирения с инфекционной патологией. И, хотя в клинической практике была отмечена повышенная склонность к инфекциям у больных, страдающих ожирением, в настоящее время имеется явно недостаточно информации об эпидемиологии внебольничных и внутрибольничных инфекций при ожирении, механизмах повышенной склонности к инфекциям у лиц с избыточной массой тела, а также особенностях клинического течения инфекций и тактике антибактериальной терапии (АБТ) инфекций у пациентов с избыточной массой тела и ожирением. Механизмы повышенной склонности к инфекциям у лиц с избыточной массой тела По современным представлениям, жировая ткань рассматривается не только как скопление массы адипоцитов. жировая ткань содержит разные популяции клеток, включающие макрофаги, лейкоциты, эндотелиальные клетки, фибробласты [3], что обеспечивает ей не только депонирующую функцию, но и разные другие свойства. Существует концепция о жировой ткани как эндокринном органе, продуцирующем около 100 разных по природе свойств и функций цитокинов (адипокинов), включающих лептин, адипонектин, резистин, колониестимулирующий фактор, фактор некроза опухоли a (ФНО-a), фактор, активирующий В-клетки, гепсидин и др. Эти адипокины участвуют в широком спектре физиологических и патологических процессов [4–9]. Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют об участии жировой ткани в процессах воспаления и иммунных реакциях благодаря секреции разных провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (адипокинов), в частности лептина и адипонектина. Наиболее изучено в настоящее время влияние на иммунную систему одного из адипокинов – лептина. Концентрация лептина пропорционально повышается с увеличением массы жировой ткани, а следовательно, и ИМТ [10–12]. Рецепторы лептина экспрессируются на Т- и В-лимфоцитах, что позволяет модулировать иммунные реакции, опосредуемые Т- и В-лимфоцитами [13]. Иммуномодулирующие свойства лептина лежат в основе нарушений в системе гуморального и клеточного иммунитета у лиц с избыточной массой тела и ожирением [14] (рис. 1). Установленно также, что при ожирении происходит нарушение микробиоценоза кишки с подавлением роста бифидо- и лактобактерий и усиленным размножением условно-патогенных бактерий. Респираторные инфекции у лиц с избыточной массой тела Бронхолегочная патология у лиц с избыточной массой тела и ожирением имеет целый ряд особенностей, приобретающих немаловажное клиническое значение. Следует подчеркнуть, что наличие ожирения является фактором риска развития и особенностей течения таких легочных синдромов и заболеваний, как синдром обструктивного апноэ во сне [15], синдром гиповентиляции, связанный с ожирением [16], бронхиальной астмы [17], хронической обструктивной болезни легких [18], тромбоэмболии легочной артерии [19]. Кроме того, избыточная масса тела и ожирение способствуют развитию СД, гастроэзофагальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), которые также являются факторами риска аспираций и повышенной склонности к респираторным инфекциям (рис. 2). Риск аспирационной пневмонии у больных с ожирением выше, чем у лиц с нормальной массой тела, особенно в послеоперационном периоде. Это может быть обусловлено увеличением объема желудочного содержимого, снижением показателей рН желудочного сока натощак, повышением внутрибрюшного давления и, как уже было отмечено, высокой частотой гастроэзофагеального рефлюкса у лиц с избыточной массой тела [24–26]. В большом популяционном исследовании, охватывающем 26 429 мужчин в возрасте 44–79 лет и 78 062 женщины в возрасте 27–44 лет, продемонстрирована связь между показателями ИМТ и риском развития пневмонии среди женщин, причем прибавка в массе тела на 18 кг и более при дальнейшем наблюдении приводила к двукратному увеличению риска заболевания внебольничной пневмонией по сравнению с лицами, поддерживающими свою стабильную массу тела [27, 28]. У больных с ожирением нередко регистрируется синдром апноэ во сне [15], часто ассоциирующийся с аспирацией [20, 21] и хроническим воспалением верхних и нижних дыхательных путей, где в качестве этиологических агентов заболевания могут выступать Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae [22, 23]. Кроме того, изменение микрофлоры ЖКТ с дефицитом бифидо- и лактобактерий приводит к избыточной колонизации грамотрицательными микроорганизмами в верхних отделах ЖКТ, которые могут играть определенную роль в развитии респираторных эпизодов. Таким образом, развитие респираторных инфекций на фоне ожирения обусловлено различными патогенетическими механизмами и выбор антибактериального препарата (АБП) должен учитывать особенности течения инфекционного процесса у таких пациентов. Нарушение общей и местной противоинфекционной защиты, связанной с продукцией биологически активных цитокинов (адипокинов), обладающих провоспалительной активностью, в сочетании с измененной микрофлорой может приводить к неудачам в антибиотикотерапии. АБТ у больных с ожирением Несмотря на имеющиеся в настоящее время принятые для клинической практики рекомендации по АБТ инфекций различной локализации, рекомендаций по АБТ у больных с ожирением, базирующихся на специальных исследованиях, недостаточно. Между тем, при АБТ у данной категории пациентов возникает ряд проблем, к которым относятся нарушение фармакокинетики АБП, снижение эффективности, выбор оптимальной дозы АБП, повышенный риск токсичности, развитие антибиотикорезистентности [31, 32]. Кроме того, необходимо принять во внимание, что пенициллины, наиболее частые стартовые антибиотики в амбулаторной практике, не охватывают весь спектр возможных возбудителей респираторных эпизодов у пациентов с избыточным весом. Избыточная масса тела может влиять на объем распределения, связывание АБП с белками, его метаболизм и клиренс. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о нарушении у больных с ожирением фармакокинетики некоторых АБП. У больных с ожирением, по сравнению с лицами с нормальной массой тела, регистрируется повышенный объем распределения для b-лактамов, аминогликозидов, линезолида, ванкомицина [33, 34]. С учетом этого больным с наличием инфекции на фоне избыточной массы тела рекомендуется увеличение дозы АБП данных групп с целью достижения необходимой терапевтической концентрации антибиотика в очаге инфекции [35–38]. Рекомендации использовать некоторые АБП в более высоких дозах у лиц с избыточной массой тела с целью достижения оптимальной концентрации могут основываться и на данных о наличии почечной гиперфильтрации у больных с ожирением [39], аналогичной при ранних стадиях диабетической нефропатии, что дает основание предполагать увеличение клиренса АБП у этих пациентов. Однако эти рекомендации не являются общепринятыми и при этом, к тому же, нельзя игнорировать возможность передозировки АБП с развитием нежелательных эффектов [40]. При дозировке АБП у больных с ожирением представляется важным различать также гидрофильные и липофильные антибиотики, поскольку тканевое распределение зависит при прочих равных условиях от гидрофильности и липофильности АБП. Гидрофильные АБП (b-лактамы, карбапенемы, аминогликозиды, гликопептиды) плохо растворяются в жировой ткани и могут иметь больший объем распределения у больных с ожирением. Поскольку объем плазмы прямо коррелирует с массой тела [41], сывороточная концентрация гидрофильных АБП у лиц с избыточным весом снижается. Что касается липофильных АБП (макролиды, фторхинолоны, тетрациклины, линкозамины), то их фармакокинетика в меньшей степени зависит от объема распределения АБП [42], что уже имеет определенные преимущества у лиц с избыточной массой тела. При выборе конкретного препарата необходимо также учитывать дополнительные параметры, такие как связывание с белками, жировой и мышечной тканью, кровотоком в жировой ткани и ее метаболизмом. В этой связи обращает на себя внимание использование АБП группы макролидов как одной наиболее широко применяемой группы АБП в условиях амбулаторной практики. Обоснованность использования макролидов у данной категории пациентов определяется не только тканевой направленностью и высокой липофильностью, но и антибактериальной активностью против ключевых микроорганизмов у данной категории пациентов. Хорошая переносимость, безопасность и удобный режим дозирования обеспечивают высокую комплаентность пациентов. При рассмотрении конкретных макролидных препаратов следует отметить, что определенными преимуществами обладает оригинальный азитромицин – Сумамед. Несмотря на то, что антибактериальное действие у всех макролидов одинаковое и является бактериостатическим, азитромицин за счет создания высоких концентраций в тканях проявляет в отношении целого ряда возбудителей бактерицидный эффект [43] и демонстрирует значительно более высокую активность по сравнению с другими макролидами [44] в отношении грамотрицательных микроорганизмов, вызывающих респираторные инфекции Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие b-лактамазы), Moraxella catarrhalis, M. pneumoniae, Legionella pneumophila. К преимуществам фармакокинетики азитромицина относится низкий уровень связывания с белками плазмы (7–51%), что позволяет препарату быстрее перемещаться из сосудистого русла в ткани. Высокая липофильность азитромицина также способствует его хорошему проникновению в ткани и накоплению в них. Все это ведет к тому, что концентрации азитромицина в тканях в десятки и сотни раз превышают сывороточные и поддерживаются на высоком уровне в течение 5–7 дней после его отмены. Азитромицин хорошо проникает внутрь клеток (включая эпителиоциты, макрофаги, фибробласты и др.) и создает длительно сохраняющиеся высокие внутриклеточные концентрации, в 1 тыс. раз превышающие концентрацию в крови. Наибольшее накопление отмечается в фосфолипидном слое мембран лизосом фагоцитирующих клеток крови (нейтрофилов, моноцитов) и тканей (альвеолярных макрофагов). Фагоциты, насыщенные азитромицином, транспортируют препарат в очаг инфекционного воспаления за счет миграции под влиянием секретируемых бактериями хемотаксических факторов, создавая в нем концентрацию антибиотика выше, чем в здоровых тканях, причем степень концентрации коррелирует с выраженностью воспалительного отека. Высвобождение из макрофагов, нейтрофилов и моноцитов происходит в процессе фагоцитоза под действием бактериальных стимулов. Такая направленная доставка антибиотика позволяет создавать максимальные концентрации в очагах инфекции и минимальные – в здоровых тканях. Важное клиническое значение могут иметь дополнительные неантибактериальные эффекты азитромицина – противовоспалительный, иммуномодулирующий, секретолитический [45] (рис. 3). Иммуномодулирующее и противовоспалительное действие азитромицина реализуется последовательно в 2 фазы. В I фазу происходит повышение продукции супероксида нейтрофилами и стимуляция их дегрануляции. Стимулируется секреция интерлейкинов (ИЛ) – ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4 и повышается активность Т-киллеров (в частности, установлено усиление киллинга хламидий). После ликвидации патогена начинается II фаза, в которой происходит ускорение апоптоза нейтрофилов, ингибируется продукция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-a), снижается образование высокоактивных соединений кислорода (NO) и медиаторов воспаления – простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов, что способствует прекращению воспалительной реакции. Противовоспалительное действие проявляется даже при субтерапевтических концентрациях азитромицина и сравнимо с эффектом нестероидных противовоспалительных препаратов [46, 47]. Противовоспалительный эффект азитромицина успешно используется у пациентов с муковисцидозом, не отвечающих на стандартную терапию [48]. Помимо этого, азитромицин усиливает мукоцилиарный клиренс, снижает секрецию слизи бокаловидными клетками, уменьшает выраженность бронхиальной обструкции, а также адгезию бактерий к слизистой оболочке дыхательных путей [49]. В клинических исследованиях эффективности азитромицина при респираторных инфекциях, в том числе вызванных H. influenzae, были получены данные о клинической эффективности и эрадикации возбудителя при инфекциях нижних дыхательных путей и острых бактериальных риносинуситах [50, 51]. Таким образом, инфекции разной локализации, прежде всего респираторного тракта, у лиц с избыточной массой тела и ожирением являются актуальной проблемой клинической медицины и здравоохранения в целом. Это обусловлено продолжающимся ростом в популяции числа лиц с избыточной массой тела, патогенетической ролью многих адипокинов в реализации системных и местных воспалительных процессов, модуляции иммунного ответа, клинико-патогенетическими особенностями легочной патологии у больных с ожирением, а также особенностями тактики АБТ. Назначение АБП, формирующих максимальные концентрации в очаге инфекции, активных против ключевых респираторных патогенов, а также обладающих широким спектром неантимикробных эффектов, приобретает важное значение в лечении пациентов с избыточной массой тела. И к таким препаратам, безусловно, необходимо отнести Сумамед (азитромицин).